Souches à tester : 1-2-3-4-5

CM1

CM2
CM3
CM4
CM5

Antibiotique
mcg/ml
 À trouver

connues
19

(CMI)
Résultat est qualitatif
en classes thérapeutiques S/I/R
Colistine : Mécanisme d'action
Son mécanisme d'action, non totalement élucidé, est lié à un effet polycationique désorganisant les
groupes phosphates des lipopolysaccharides de la membrane des bacilles à Gram négatif

en milieu solide.
page 10
r
é
a
l
i
s
a
t
i
o
n
- Dr ERNEST JAWETZ (1916-2001), California, USA. Bactériologiste dans le secteur médical et il a trop d ‘ouvrage sur la microbiologie médicale.
- Quels sont les inconvénients des antibiotiques ? Les plus fréquemment rencontrés sont des troubles digestifs, comme des
nausées, des vomissements et de la diarrhée. Les antibiotiques exposent aussi chez les femmes au risque de développer une
mycose vaginale à cause du déséquilibre de la flore microbienne qu'ils peuvent provoquer.
- La loi de Jawetz, qui dit que :
- Il ne faut jamais associer deux antibiotiques de la même famille,
- il ne faut jamais associer deux antibiotiques de même toxicité,
- de préférence associer deux antibiotiques bactéricides et non bactériostatiques.

Les arguments pour une association :

1- Synergie d ’action
2- Augmenter la vitesse de bactéricidie
3- Éviter la sélection de mutants résistants
4- Élargir le spectre d ’activité
Règles d’association des molécules d’antibiotiques :

Aspects pharmacodynamiques :
- Les règles établies par Jawetz et Gunnison en 1952 sont toujours une bonne logique de
traitement à respecter, même si des études particulières à chaque antibiotique, plus récentes,
pourront venir relativiser ces données.
- Ces règles reposent sur le principe suivant : si un antibiotique bactériostatique empêche
les germes de se multiplier par son mode d’action, il diminue la part des germes en phase de
multiplication donc l’efficacité d’un antibiotique bactéricide, actif sur les germes en
multiplication.

- Ainsi :
- L’association de deux antibiotiques bactéricides peut produire un effet synergique.
- L’association de deux antibiotiques bactériostatiques donne généralement un effet
additif.
- L’association d’un antibiotique bactéricide avec un antibiotique bactériostatique
peut donner un effet antagoniste.
 BK : Bacille de KochLa tuberculose est une
maladie infectieuse potentiellement mortelle due à
une bactérie dénommée Mycobacterium
tuberculosis ou bacille de Koch (BK), du nom du
médecin qui l'a découverte en 1882, Robert
Koch.

Les associations d'antibiotiques antituberculeux permettent de simplifier l'administration du traitement et donc d'améliorer le suivi du
traitement. Elles existent sous la forme de comprimés contenant une triple association (isoniazide + rifampicine + pyrazinamide) ou une
double association (isoniazide + rifampicine).
- Le terme septicémie, créé en 1837 par le médecin français Pierre Piorry, à partir des mots grecs
Σήψις (putréfaction) et αίμα (sang), désigne la présence de bactéries (voire de champignons ou de virus)
dans le sang.
- La septicémie survient quand, face à une infection, la réaction de l’organisme entraîne des lésions de ses
propres tissus et organes. Si elle n’est pas reconnue et prise en charge rapidement, elle peut entraîner le choc
septique, une défaillance multiviscérale et la mort.
- Donc La septicémie, ou sepsis pour les anglo-saxons, se définit comme l’association de deux phénomènes
interdépendants :
- Une infection grave par un agent pathogène, qu’il s’agisse d’une bactérie (cas le plus fréquent), d’un
virus ou encore d’un champignon ;
- Une réaction inflammatoire généralisée à l’ensemble de l’organisme.
 - 4 types de
comportement :
Halo d’inhibition Halo d’inhibition
Aantibiotique

Caractérise un état particulier ou l’actio

combinée ne se révèle pas plus intéressante
qu’une seule action unique

Antibiotique
La synergie….quels mécanismes au niveau de la bactérie? EXEMPLES :

1− Augmentation de la pénétration dans la bactérie des aminosides grâce aux bêtalactamines par
augmentation de la perméabilité de la paroi bactérienne:
- Exemple association pénicilline-streptomycine (intramicine )
La Streptomycine est un antibiotique antibactérien cytostatique et cytotoxique. Il appartient à la classe des aminosides (aminoglycosides). C'est un bactéricide, agissant au niveau de la cellule
bactérienne, par inhibition de la synthèse protéique.

2− Augmentation de la pénétration dans la bactérie de la fluméquine (Streptomycine) grâce à la

colistine (La colistine est un antibiotique polypeptidique de la famille des polymyxines, du groupe des polymyxines E) par déstabilisation de la
membrane bactérienne. (Les polymyxines sont des agents surfactants cationiques qui agissent comme antibiotiques. Leur structure générale est celle d'un peptide
cyclique avec une longue queue hydrophobe. Ils détruisent la structure de la membrane de la cellule bactérienne en interagissant avec ses phospholipides).

3− Double blocage d ’une même voie métabolique de la bactérie, à 2 niveaux successifs :

- Exemple association triméthoprime + sulfamide, métronidazole + macrolide
(Le triméthoprime agit donc par inhibition de la synthèse des acides nucléiques et des protéines des souches sensibles. Le métronidazole est un antibiotique et antiparasitaire appartenant
aux nitroimidazoles. Il inhibe la synthèse des acides nucléiques et est utilisé pour le traitement des infections liées à des bactéries anaérobies ainsi qu'à des protozoaires)

- Exemple de la colistine : En théorie : augmentation de la pénétration dans la bactérie d

’un antibiotique grâce à la colistine par déstabilisation de la membrane bactérienne (Gram-).
 ÉTUDE DE L’ACTIVITÉ BACTÉRICIDE DES ASSOCIATIONS BINAIRES
D’ANTIBIOTIQUES :

 ACTION CONJOINTE DE DEUX ANTIBIOTIQUES SUR UNE POPULATION

BACTÉRIENNE :

 Modèle théorique :
 La difficulté de l’étude des associations réside dans la mise au point de techniques qui,
pour chaque couple (d’antibiotiques) testé, permettent de définir quantitativement
les effets conjoints bactériostatique et bactéricides du plus grand nombre possible
de concentration de chaque antibiotique.
- MESURE DE L’EFFET BACTÉRIOSTATIQUE DES ASSOCIATIONS :

- PROCÉDÉ EN ÉCHIQUIER :

- Soit 2 antibiotiques A et B de CMI connues appelées respectivement CMI(A) et CMI(B).

- De part et d’autre de la valeur de chacune des CMI est réalisée une gamme sériée de concentrations des

2 antibiotiques,

- Chaque concentration de A est couplée à chaque concentration de B et l’effet des diverses associations est

apprécié sur un même inoculum standardisé de la bactérie à étudier.

- Après 18 à 24 h d’incubation, on détermine pour chaque concentration Ax de l’antibiotique A, (la plus

petite) concentration By de l’antibiotique B qui, associée à Ax, réalise une bactériostase.

- Il se trouve ainsi individualisé un ensemble de points P (Ax, By).

- Chacune des gammes d’antibiotiques représente ainsi les axes orthonormés de la courbe

joignant l’ensemble de ces points P.

- Une seconde représentation graphique de chaque point P défini ci-après peut être obtenue

en portant en abscisse le FIC (Fractional Inhibitory Concentration) de A au point P qui

est donné par la relation : FIC Ap = Ax / CMI(A),

- Et en ordonnée le FIC de B au point P obtenu par la relation : FIC Bp = By / CMI(B)

- Ou Ax et By correspondent respectivement aux concentrations des antibiotiques A et B

au point considéré : par définition, l’index FIC à un point P correspond à la somme de

FIC Ap + Fic Bp.

- Une association d’antibiotiques est dite
- Synergique lorsque, après avoir calculé l’ensemble des index FIC, la valeur la plus favorable est inférieure (<) à
0,5.
- Antagoniste, si cette même donnée est supérieure (>) à 2.
- Addition, entre 0,5 et 1.
- Indifférence, entre 1 et 2.

- Isobologramme traduit l’expression graphique de la fonction index FIC pour chaque point P. (voir figure)
- En cas de Synergie et d’addition, l’isobologramme prend une forme plus au moins concave, se rapprochant
de l’origine.
- En cas d’Indifférence et d’Antagonisme, l’isobologramme tend à s’éloigner de la droite de démarcation
addition-indifférence joignant FIC(A) = 1 à FIC(B) = 1, selon une courbe de plus en plus convexe.

Remarque : MESURE DE L’EFFET BACTÉRICIDE DES ASSOCIATIONS :

- Par analogie à la bactériostase, on définit un FBC (Fractional Bactericid Concentration) ainsi qu’un
index FBC.
La théorie : définition de la synergie (Jawetz et Gunnison 1952)
− Synergie : l’effet de l’association est significativement supérieur à l’effet de l’antibiotique le plus actif
utilisé seul.
− Indifférence : l’activité de l’un des antibiotiques n’est pas affectée par la présence de l’autre.
− Addition : l’effet de l’association est égal à la somme des effets de chaque antibiotique étudié isolément à la
même concentration que dans l’association.
− Antagonisme : l’association diminue l’activité de l’un ou l’autre des antibiotiques. Son activité est
inférieure à l’effet de l’antibiotique le plus actif.

En fonction du mode d’action de l’antibiotique, les règles de JAWETZ sont énoncées comme suit :
- bactéricide + bactéricide = effet très souvent synergique, quelquefois indifférent, jamais antagoniste.
- bactériostatique + bactériostatique = effet additif ou indifférent (pas de synergie ou antagonisme).
- bactéricide + bactériostatique = 2 sous-groupes
- 1 sous groupe : Bactéricide sur germes en multiplication et au repos: aminosides, polymyxine-
colistine, fluoroquinolones, nitroimidazoles = effets généralement bénéfiques
- 2 sous groupe : Bactéricide sur germes en multiplication uniquement: bêta-lactamines (ampicilline,
amoxicilline = effets généralement antagonistes (in vitro) (rôle antagoniste du bactériostatique
unidirectionnel),
2- Étude en milieu liquide
2-1- Dilution en carré

Pas de croissance (100%)

(Figure 11)
 Témoin

ATB seul

ATB seul

Synergie : l’effet de l’association est Combinaison des 2 ATB

significativement supérieur à l’effet de
l’antibiotique le plus actif utilisé seul.