UNIVERSITE FERHAT ABBAS SETIF

FACULTE DE MEDECINE

DEPARTEMENT DE PHARMACIE

LABORATOIRE DE CHIMIE ANALYTIQUE

Dr RAHMANI IMENE

2022 /2023
Laboratoire de Chimie Analytique Dr RAHMANI I.

Plan

1. Introduction

2. Définition

3. Les théories acido-basiques en milieu anhydre

4. Choix des solvants

5. Réaction acide-base dans les solvants inertes

6. Réaction acide-base dans les solvants acides

7. Réaction acide-base dans les solvants basiques

8. Force des acides et bases et échelle de pH dans différents solvants

9. Réactions de neutralisation

10. Les indicateurs acido-basiques utilisés en milieu anhydre

11. Applications pharmaceutiques

12. Conclusion

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1. Introduction

L’eau a toujours été considérée par les chimistes comme un solvant primordial.
Toutefois, l’analyste se heurte avec ce solvant à certaines difficultés, car de nombreuses
opérations chimiques ne peuvent pas être effectuées dans l’eau. C’est pourquoi les
analystes ont poussé leurs investigations dans le domaine de solvants différents de l’eau,
communément appelés « solvants non aqueux » dont l’importance ne cesse de croitre.
Les chimistes organiciens furent les premiers à réagir ainsi : l’une des plus importantes
méthodes de synthèse consiste à utiliser des composés organomagnésiens (réactifs de
Grignard), solubles dans certains solvants organiques (éther diéthylique,
tétrahydrofuranne, héxaméthylphosphotriamide) ; ces composés seraient décomposés
dans l’eau (hydrolyse).
Certains acides et bases sont trop faibles pour être dosés par protométrie en milieu
aqueux, alors, ils sont titrés en ayant recours à la protométrie en milieu non aqueux.
Cette dernière mise en jeux des réactions acide-base dans des solvants autres que l’eau,
et ceci pour bénéficier des propriétés inexistantes ou faibles dans l’eau.
En effet les solvants acides, de la même manière qu’ils diminuent le caractère acide des
acides forts, augmenteront le caractère basique des bases faibles qui paraitront donc plus
fortes que dans l’eau pure, et ceci revient au fait que les acides comme de l’acide
acétique cède plus volontairement un proton que ne le fait pas l’eau. Cette propriété des
solvants acides est la base du dosage des bases très faibles, autrement impossible à titrer
en milieu aqueux.
Tous les grands types de réactions en solution aqueuse peuvent se dérouler dans d'autres
solvants ou mélanges de solvants.

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2. Définition

La protométrie en milieu anhydre met en jeu des réactions de neutralisation acide –base
dans des solvants autres que l’eau. Le dosage en milieu non aqueux sera utilisé dans les
cas suivants :
 Lorsque le composé à doser est insoluble dans l’eau (ex: acides gras).
 Lorsque la force de l’acide ou de la base est trop faible dans l’eau.
 Lorsque le caractère acido-basique des molécules à doser n’est pas suffisamment
différencié en milieu aqueux ; c’est le cas des mélanges ou bien le cas des
polyacides et des polybases.

Remarque :
Il faut toujours avant d’entreprendre un dosage en milieu non aqueux, évaluer la
possibilité de le réaliser en milieu aqueux.
Exemple :
L’acide phénylacétique très peu soluble dans l’eau, peut être
dosé en milieu non aqueux dans l’éthanol par KOH alcoolique.
Mais on peut aussi le doser en milieu aqueux par dissolution Acide phénylacétique
dans NaOH 0,1N (le sel de sodium correspondant est alors
formé), et l’excès de base NaOH est dosé en retour par HCL 0,1N.

Acide phénylacétique
NaOH
HCL

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3. Les théories acido-basiques en milieu anhydre

Les deux théories concernées : la théorie de Bronsted-Lowry et celle de Lewis (plus

détaillées dans le cours : les acides et bases, théories et aspect qualitatif.)

3.1. Théorie de Bronsted et Lowry :

Un acide est une entité chimique capable de céder un ou plusieurs protons H+ lors d’une
réaction chimique.
L’acide est un donneur de protons = composé protogénique :
HA ↔ H+ + A- ou B H+ ↔ H+ + B
Une base est une espèce capable de capter un ou plusieurs protons H+ lors d’une réaction
chimique.
La base est un accepteur de protons = composé protophile :
H+ + A- ↔ HA ou B + H+ ↔ BH+

3.2. Théorie de Lewis :

Un acide de Lewis est un accepteur de doublets d’électrons.
Une base de Lewis est un donneur de doublets d’électrons.
Au cours d’une réaction de neutralisation, l’acide et la base partagent un doublet sous
forme de liaison covalente.

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4. Choix des solvants

4.1- Classification des solvants (Rappel)

- Selon la structure chimique : Solvant hydroxylés, Solvant azoté, Halogénés,

Hydrocarbures Aromatique/aliphatiques.
- Selon les propriétés physiques : Point d’ébullition, Volatilité, Viscosité, Polarité,
Constante diélectrique ou permittivité relative.
- Selon le comportement acido-basique : Protophilique, Protogénique, Amphiprotique.
- Selon l’interaction spécifique avec le soluté : Solvant protique polaire, Solvant
aprotique polaire, Solvant aprotique apolaire.
4.2- Caractéristiques des solvants (Rappel)
 Notion de solvant moléculaire et de solvant ionisé :
A priori tout liquide est susceptible d’être utilisé comme solvant entre sa
température de solidification et d’ébullition.
 Les solvants moléculaires :
- Liquides pratiquement non conducteurs.
- Molécules +/- fortement associées entre elles.
- La majorité des solvants sont organiques (alcool, Ac. Carboxylique, amine).
- Parmi les S. inorganiques : H2SO4, HF, S2O4.
 Les solvants ionisés :
- Ils sont constitués de cations et d’anions.
- Exercent les uns sur les autres des interactions électrostatiques qui maintiennent
la cohésion du liquide.
- Conductivité électrique élevée.
- Ce sont des sels fondu (solvants adapté à la chimie à haute température).

 Rôle du solvant
Le solvant intervient à deux niveaux :
 Mise en solution de la substance à doser par pouvoir solvant → Solvatation.
 Agir sur les facteurs extrinsèques d’acidité ou de basicité du composé :
- Par leur caractère prototropique
- Par leur effet dissociant

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4.3- Critères de choix des solvants anhydres

Le solvant doit répondre aux critères suivants :
 Exaltation des propriétés acido-basiques de la molécule à doser.
 Dissolution du produit de la réaction.
 Absence de réactions secondaires entre le solvant ou le réactif titrant et les
molécules à doser.
 Doivent être peu toxiques et peu chers.

 Le solvant HS subit une autodissociation d’où l’équilibre qui va s’écrire :

2HS ↔ H2S+ + S-

Cet équilibre d’autoprotolyse généralement faible et caractérisé par un produit ionique :

Ks = [H2S +].[S-]
Ex : 2ETOH ↔ ETOH2+ + ETO-
Ks = [ETOH2+].[ETO-] Ks : cte d’autoprotolyse
 De Nombreux solvants sont des substances amphiprotiques, susceptibles de céder,
ou de capter les protons, donc réagir plus ou moins à la fois sur :
- les acides : HA + HS ↔ H2S+ + A- (HS = solvant)
Ex : HA + ETOH ↔ ETOH2+ + A-
HA + NH3 ↔ NH4+ + A-

- les bases : B + HS ↔ HB+ + S-

Ex : B + ETOH ↔ ETO- + HB+
B + NH3 ↔ NH2- + HB+

 Dans le solvant HS:

H2S+ = l’acide fort Comme dans l’eau : H3O+, OH-
S- = la base forte
 Dans l’NH3 :
NH4+ = l’acide fort
-
NH2 = la base forte
 Dans l’éthanol :
ETOH2+ = l’acide fort
-
ETO = la base forte

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 Ainsi, moins le solvant est basique et plus on peut aller vers les milieux les plus
acides. On peut donc titrer des bases très faibles non titrables dans l’eau.
Exemple :
L’aniline ne réagit pas avec HClO4 dans l’eau (base très faible).
Mais en présence de CH3COOH anhydre l’aniline sera neutralisée (devenue forte)
par l’ HClO4.
Ainsi, moins le solvant est acide et plus on peut aller vers les milieux les plus
basiques. On peut donc titrer des acides très faibles non titrables dans l’eau.
Exemple :
Le phénol peut être dosé par des bases : ethylate, methylate etc ….

4.4- Préparation des solvants anhydres

 Procédé physique :
Distillation, Filtration sur cotons ou papiers spéciaux, cartouches de matériaux
desséchants (tamis moléculaires).
 Procédé chimique :
Séchage avec sulfate de magnésium anhydre (MgSO4 : le plus efficace) ; du sulfate
de sodium anhydre (Na2SO4 : agit lentement) ; ou du chlorure de calcium anhydre
(CaCl2).

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5. Réaction acide-base dans les solvants inertes

Un solvant inerte est : aprotique, apolaire, pas ionisant et pas dissociant, donc ne réagit
pas sur les corps dissous, il y aura formation des paires d’ions seulement.
B + HA ↔ BH+A- : paire d’ions non dissociée (sel).

On a neutralisation d’une base par un acide :

B+ HA ↔ BH+A-

On peut avoir l’action d’un acide ou d’une base sur un sel :

BH+A1- + HA2 ↔ BH+A2- + HA1 (1)

La constante de formation de BH+A1- :

[B] [HA1] [B] [HA2]

K1 = Et celle de BH+A2- : K2 =
[BH+A1−] [BH+A2−]

K2 [BH+A1−] [HA2]
La constante d’équilibre de l’équation (1) : =
K1 [BH+A2−] [HA1]

Exemple : On a la réaction :

HClO4 + RNH2 ↔ RNH3+ClO4-

[RNH2] [HClO4] [RNH2]

K= et donc pK= pHClO4 – log
[RNH3+ClO4 −] [RNH3+ClO4− ]

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6. Réaction acide-base dans les solvants acides

B + HS ↔ BH+S-

[B]
Avec une constante de solvolyse : Ks =
[BH+S−]

[B1] [HA]
B1 + HA ↔ B1H+A- avec K=
[B1H+A−]

Cependant les bases fortes subissent une solvolyse, la réaction devient :

[B2H+S] [HA]
B2H+S- + HA ↔ B2H+A- + HS avec K =
[[B2H+A−] [HS]]

[B2H+S]
On aura : pK-pKs = pHA – log
[B2H+A−]

“pK-pKs” rend compte de la différence d'action de la base sur le solvant et l'acide, càd

la différence de force entre l'acide et le solvant.

7. Réaction acide-base dans les solvants basiques

Même raisonnement pour les solvants basiques :

[HA]
HA + HS ↔ H2S+A- avec Ks =
[H2+SA−]

[B][HA1]
B + HA1 ↔ BH+A1- avec K=
[BH+A1−]

[H2S+A2−][B]
Réaction globale : H2S+A2- + B ↔ HS + BH+A2- avec K=
[HS][BH+A2−]

[H2S+A2−]
on aura : pK-pKs = pB – log
[BH+A2−]

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8. Force des acides et bases et échelle de pH dans différents

solvants

8.1 Force des acides et des bases :

La force des acides et des bases présente un caractère « relatif » puisqu‘elle dépend du

couple acide/base antagoniste (ici c’est le solvant).

- Un solvant acide « exalte » la force des bases.

- Un solvant basique « exalte » la force des acides.

8.2 La notion du pH en milieu non aqueux :

En basant sur la définition Sörensen de pH en milieu aqueux, on peut définir le pH par la

relation : pH = - log a proton solvaté

pH = - log a H2S+

C’est donc une mesure de la quantité de protons solvatés. Il ne tient pas compte de sa

présence dans les paires d’ions.

On peut déjà constater une différence avec les solutions aqueuses, le pH d’une solution

concentré d’acide totalement ionisé n’est pas nécessairement très faible. Ce que l’on

vérifie sur l’exemple suivant.

Exemple :

L’acide perchlorique est un acide totalement ionisé dans les deux solvants, l’eau est

l’acide acétique. Toutefois, l’eau est un solvant très dissociant (ε=80) alors que l’acide

acétique est peu dissociant (ε=6).

On attend donc un pH plus faible dans l’eau que dans l’acide acétique pour une solution

de même concentration. Effectivement pour une solution 1M:

le pH ≈ 0 dans l’eau.

pH ≈ 2,4 dans l’acide acétique.

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Domaine de pH accessible :

Comme dans l’eau, l’étendue du pH accessible est l’intervalle [0, Ks] où la constante

d’autoprotolyse du solvant : Ks = [H2S+][S-]

Exemple :

CH3COOH : KS = 10-14,5 ; ε = 6,2

CH3OH : KS = 10-16,7 ; ε = 32,6

CH3CH2OH : KS = 10-19,5 ; ε = 24,3

HCOOH : KS = 10-6 ; ε = 56

En pratique, il est impossible de couvrir toute cette étendue dans les solvants peu

dissociants.

En effet, la quantité de protons solvatés est toujours relativement faible, même si l’acide

est totalement ionisé.

Exemple : pKS (CH3COOH) ≈ 15, mais le domaine de pH accessible est [2,12].

Différence (pKa2 - pKa1) :

En milieu aqueux : un titrage A/B nécessite une différence de pKa, entre les couples

(A/B) supérieure à 4. Alors un acide faible, (H3BO3 ; pKa >9 ) ne peut être titré par un

hydroxyde alcalin (ex. NaOH).

De même, une base faible ne peut être titrée par un acide fort. C'est le cas de l’ion

hydrogénosulfate (HSO4- ; pKa = 1,9).

En milieux non aqueux :

L'élargissement des échelles de pH permet aux couples « titré et titrant » d’voir une

différence de pKa plus importante (>> à 4). Le dosage est alors réalisable.

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9. Réactions de neutralisation

9.1. Dosage des acides

Ce dosage concerne les molécules organiques aptes à céder un proton, Leur caractère
acide sera révélé par un solvant basique.
On s’accorde en général pour l’application pratique des dosages en milieu non aqueux
ou dans des solvants mixtes,à classer les acides en trois groupes par force décroissante:
 HCl , H2SO4(1 Ière acidité),acide sulfonique.
 Acides carboxyliques
 Acides faibles : phénols substitués (phénol est un acide très faible) imides,
sufonamides, énols, etc...
 Solvants :
- La pyridine C5H5N (la plus utilisée)
- Diméthylformamide
- Acétone
- Alcools ( l’alcool ter-butyl)
 Réactifs titrants : (bases)
- Hydroxydes alcalins en solution dans alcools aliphatiques
- Méthylates alcalins (CH3ONa, CH3OK)
 Etalonnage :
- Acide benzoique : C6H5COOH Eq=Mr = 122,12
- Acide succinique : (CH2COOH)2 Eq=Mr/2 = 59,05
- Acide sulfamique : NH2SO3H Eq= Mr= 97,09
- Phtalate acide de potassium : C6H5(COOH)COOK Eq=Mr=204,22

 Méthode directe :
AH + C5H5N ↔ A-C5H5NH+
A-C5H5NH+ +KOH → A-K+ + C5H5NH+OH-
Soit globalement:
AH + C5H5N + KOH → A-K+ + C5H5NH+OH-
 Acidimétrie par transformation :
R-H + AgNO3 + C5H5N ↔ R-Ag + C5H5NH+NO3-
C5H5NH+NO3- + KOH → C5H5NH+ + KNO3
Soit globalement :
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R-H + AgNO3 + C5H5N + KOH → R-Ag + C5H5NH+ + KNO3

Exemple :

9.2. Dosage des bases organiques

Molécules organiques présentant un azote basique dans leur structure (amines)

 Solvants :

- Acide acétique anhydre

- Anhydride acétique

- L’acétonitrile

- Le benzène

 Réactifs titrants : acides

- Acide perchlorique :

Le titrant est préparé à partir de l’acide perchlorique commercial 70%.

La solution doit être déshydratée par l’anhydride acétique et attendre 48h avant de

titrer.

 Etalonnage :

- Phtalate acide de potassium : C6H5(COOH)COOK Eq= Mr = 204,22

 Principe :

RNH2 + CH3COOH ↔ RNH3+CH3COO-

RNH3+CH3COO- + HClO4 → RNH3+ClO4- + CH3COOH

En résumé : RNH2 + HClO4 → RNH3+ClO4-

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 Cas particuliers :

- Mauvaise dissolution de la molécule à doser → chauffage

- Eau de cristallisation → élimination par adjonction de l’anhydride acétique

Exemple :

9.3. Dosage des sels

Selon l’anion salifiant :
 Sels d’acides de force inférieure à l’acide acétique (propionates, maléates,
benzoates,..)
 Sels d’acides de force supérieure à l’acide acétique chlorhydrate, bromhydrate,
sulfate
 Ammonium quaternaire (hydroxyde, halogénure, phosphates,…)

 Méthode de Pifer et Wollish :

• Dosage des halogénures des bases organiques
• Dosage de l’anion X-
Réactions mises en jeu :
• (CH3COO)2Hg + 2 BH+X- → 2 CH3COO-BH+ + [HgX2]
• 2CH3COO-BH+ +2 HClO4 → 2CH3COOH + 2BH+ClO4-
soit au total:
(CH3COO)2Hg + 2BH+X- +2HClO4 2CH3COOH + 2BH+ClO4- +[HgX2]
Schéma du dosage :
BH+X-
Résultat :
(CH3COO)2Hg [𝐻𝐶𝑙𝑂4].𝑉𝐶𝑙𝑂4
CH3COO-BH+ [X-] =
𝑉 𝐵𝐻+𝑋−
HClO4

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 Méthode de Billon :
 Dosage des halogénures des bases organiques

 Spécifique de la partie organique

Solvant :

 Ethanol

Réactions mises en jeu :

 B + HB+ + HCl en excès → HB+ + HCl

 HB+ + HCl + 2NaOH → NaCl + NaB+ + 2 H2O

Schéma du dosage :

HB+ B
Prise d’essai
Résultat :
HCl en excès [𝑁𝑎𝑂𝐻].(𝑉2−𝑉1)
HB+ HCl [HB+]=
𝑉 𝐻𝐵+
NaOH

Car On a

V1 → HCL

V2 → HCl + HB+

V2-V1 → HB+

Exemple :

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 Sulfate de bases organiques :

L’anion HSO4- a un caractère trop acide pour être dosé par l’acide perchlorique.
2 RNH3+SO42- + CH3COOH ↔ RNH3+HSO4- + RNH3+ CH3COO-
RNH3+HSO4- + RNH3+CH3COO- + HClO4 → RNH3+HSO4- + RNH3+ClO4- +
CH3COOH
Soit globalement :
2 RNH3+SO42- + HClO4 → RNH3+ClO4- + RNH3+HSO4-

Exemple :

 Sels d’ammoniums quaternaires :

Dosage des hydroxydes, halogénures, phosphates,… d’ammoniums
Méthodes qui dosent uniquement l’anion salifiant
R4N+OH- + CH3COOH ↔ R4N+CH3COO- + H2O
R4N+CH3COO- + HClO4 → R4N+ClO4- + CH3COOH
Soit globalement :
R4N+OH- + HClO4 → R4N+ClO4- + H2O
Exemple :

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10. Les indicateurs acido-basiques utilisés en milieu anhydre

Détection par les indicateurs colorés : Il est possible de les utiliser, s'ils sont solubles dans

le solvant. Les indicateurs sont des acides ou des bases, la position de leur virage sur

l’échelle d’acidité varie selon le solvant de titration. Ils doivent être des acides ou des

bases plus faibles que la substance à doser dans le solvant considéré.

Les indicateurs colorés peuvent aussi être employés dans des solvants inertes, on choisira

alors un indicateur de force plus faible que la molécule à doser.

Exemples des indicateurs utilisés en milieu non aqueux :

 Dans les solvants basiques :

- Le bleu de thymol
- La phénolphtaleine
- Paranitrophenylazo-4-resocinol
- L’orthoaniline
 Dans les solvants acides :
- Cristal-violet
- Naphtolbenzeine
- Violet de méthyle
- Tropéoline

Exemples de préparation des indicateurs colorés utilisés en milieu non aqueux :

 Violet de gentiane : solution 0,5% m/v dans l’acide éthanoïque.

Violet → bleu vert → jaune → verdâtre
 Rouge de méthyle : solution 0,2% m/v dans le dioxane
Jaune → rouge
 α-naphtolbenzéine : solution 0,2% m/v dans l’acide éthanoique
Jaune → vert
 Rouge de quinaldine : solution 0,1% dans l’éthanol
Pourpre → vert pale
 Bleu de thymol : solution 0 ,2% m/v dans le méthanol
Jaune → bleu

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Remarque :

Détection des points équivalents par potentiométrie :

On utilise un pH-mètre ordinaire adapte à l'usage d'électrodes de verre qui possèdent une

très forte résistance selon deux techniques :

- Potentiométrie à intensité nulle

- Potentiométrie à intensité imposée

Habituellement, dans l'industrie pharmaceutique, ce sont les méthodes électrochimiques

de détection du point équivalent qui sont les plus utilisées. Généralement une électrode à

membrane de verre, associé à une électrode E.C.S. (contenant KCl, en même solvant).

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11. Applications pharmaceutiques et autres

11.1 Dans l'industrie chimique, biologique et alimentaire :

L'analyse élémentaire repose sur le dosage de l'azote total. En effet, l'atome d'azote est

présent dans beaucoup de molécules minérales, organiques, et biologiques (amino-

acides, protéines, etc…)

C'est la "méthode de KJELDAHL" qui permet le dosage de l'azote total des composés

organiques ou minéraux.

11.2 En chimie minérale (inorganique) :

Comme l'azote à la méthode de KJELDAHL, d'autres atomes sont dosables en titrage

acide-base, après formation de composés intermédiaires, comme :

N → NH3 │ S → SO2 │ C → CO2 │ P → H3PO4 , etc…

Les sels d'ammonium, par formation de NH3 (comme la méthode de KJELDAHL), les

nitrates et les nitriles, par formation -avec catalyse- de NH4+, puis de NH3. Les carbonates

et les hydrogénocarbonates, par formation de CO2.

11.3 En pharmacie, selon la Pharmacopée Européenne :

Nature Indications Solution Détection

Médicament Solvant
chimique thérapeutiques titrante par

anti herpes- CH3COOH Potentiomé-

Aciclovir Base HCLO4
virus glacial trie

arrêt cardiaque, CH3COOH Violet

Adrénaline Base HCLO4
collapsus glacial cristallisé

anticancéreux, l’hydroxyde Bleu de

Fluorouracile acide antimétabolique DMF de tétrabutyl thymol.

ammonium

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12. Conclusion
La protométrie en milieux non aqueux reste la méthode de référence pour le dosage de
beaucoup de substances à cause de sa praticabilité et sa grande précision (détection de
point de fin de titrage par la potentiométrie).
Les titrages en milieu non aqueux des molécules organiques à fonction acide ou
basique continuent de faire l'objet de multiples applications et notamment dans le cadre
de l'analyse des médicaments. Les méthodes sont codifiées et l'on trouvera de multiples
applications notamment dans toutes les pharmacopées.

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