COURS D’IMMUNOLOGIE

SPECIALITE : Technique de Laboratoire et d’Analyse Médicale

NIVEAU : II

ETABLISSEMENT : ISSMATA

I. INTRODUCTION

I.1. Définitions

Le terme immunité (du latin immunis, libre de...) s’adressait initialement à la

résistance des individus vis-à-vis des infections microbiennes. Cette définition s’est élargie
aujourd’hui à l’ensemble des réactions tendant à éliminer des substances étrangères. Par
extension, on désigne aussi sous ce nom l’ensemble des facteurs humoraux et cellulaires,
spécifiques ou non de la substance introduite, qui protègent l’organisme contre les agressions
infectieuses et parasitaires et les proliférations malignes.
Les réactions immunitaires n’ont pas toujours un rôle favorable puisqu’elles peuvent entraîner
des réactions d’hypersensibilité, par exemple sous la forme d’une anaphylaxie ou d’une
maladie auto-immune quand un dérèglement du système immunitaire l’amène à réagir contre
les propres tissus de l’organisme.
Le dénominateur commun aux principales réactions immunitaires est leur spécificité pour les
substances étrangères qui les induisent : les antigènes.
Les antigènes (Ag) sont des substances capables de provoquer une réaction immunitaire, puis
de réagir spécifiquement avec le produit de cette réaction : anticorps ou lymphocytes
sensibilisés.
Les anticorps sont définis comme des substances dont la production est provoquée par
l’administration d’antigène et qui sont capables de se lier spécifiquement à lui. Ce sont des
globulines plasmatiques (immunoglobulines : Ig) dont on connaît cinq classes différant par
leurs structures et leurs fonctions (IgG, IgA, IgM, IgE, IgD).
L'anticorps se lie à l’antigène qui lui correspond en formant un complexe immun, défini
comme un complexe macromoléculaire d’antigène et d’anticorps unis de façon spécifique.
Le complément est un système enzymatique complexe de protéines plasmatiques
susceptibles, une fois activées el éventuellement après s’être fixées sur des complexes
antigène-anticorps, d’entraîner à leur tour l’activation de diverses cellules phagocytaires et la
libération de molécules douées de nombreuses activités biologiques.

1 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE DERQUINO

I.2. Le système immunitaire (SI)

Le SI est constitué d’un ensemble d’organes, de cellules et de molécules dont la

distribution couvre les différents points de l'organisme, et qui coopèrent pour l’élaboration de
réponses immunes capables d’éliminer les agents infectieux. Ce système protège l’organisme
contre quatre grands groupes de pathogènes définis selon les mécanismes immunologiques
développés contre eux et selon leur habitat naturel (extra- ou intracellulaire) :
i. Les bactéries, les parasites et les champignons extracellulaires,
ii. Les bactéries et les parasites intracellulaires,
iii. Les virus (intracellulaires) et
iv. Les vers parasites extracellulaires.

I.4. Diversité des réactions immunitaires

Le polymorphisme des réactions immunitaires avait depuis longtemps frappé les

immunologistes et les cliniciens. On sait maintenant qu’il existe, à l’origine de ce
polymorphisme, de multiples types de cellules donnant naissance à des réponses très variées
faisant à la fois intervenir des anticorps, des médiateurs aux fonctions très diverses et
plusieurs catégories de cellules douées de propriétés cytotoxiques.
Ces mécanismes de défense sont adaptés à l’agent infectieux et à son comportement à
l’intérieur de l’organisme hôte. En effet, les agents infectieux ont des tailles différentes, des
voies d’entrée dans l’organisme hôte variées (peau, conjonctive, muqueuses respiratoire,
digestive ou génitale), des habitats variés (extracellulaires ou intracellulaires) et des
mécanismes variés d’induction des pathologies.
II. LES ANTIGENES

II.1. Immunogénicité et antigénicité

L’immunogénicité et l’antigénicité sont des propriétés immunologiques apparentées,

mais distinctes, qui sont parfois confondues. L’immunogénicité est la capacité à induire une
réponse immunitaire humorale et/ou à médiation cellulaire.
Une substance qui induit une réponse immunitaire spécifique est habituellement appelée
antigène ; il serait plus correct de l’appeler immunogène.
L’antigénicité est la capacité à se combiner spécifiquement avec les produits finals des
réponses ci-dessus (c’est-à-dire, les anticorps et/ou les récepteurs de la surface cellulaire).
Bien que toutes les molécules qui possèdent la propriété d’immunogénicité aient aussi la
propriété d’antigénicité, l’inverse n’est pas vrai. Quelques petites molécules, appelées
haptènes, sont antigéniques mais incapables, par elles-mêmes, de produire une réponse
immunitaire spécifique. En d’autres termes, elles manquent d’immunogénicité.

II.2. Les haptènes

2 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE DERQUINO

 Le couplage chimique d’une haptène à une grande protéine immunogénique, appelée
un porteur (carrier), donne un conjugué haptène-porteur immunogène. Les animaux
immunisés avec un tel conjugué produisent des anticorps spécifiques pour trois types de
déterminants antigéniques :
i. le déterminante haptène ;
ii. des épitopes non modifiés présents sur la protéine porteuse ;
iii. de nouveaux épitopes formés par les régions de l’haptène et du porteur en
combinaison (Figure 1).
Par lui-même, une haptène ne peut pas fonctionner comme un épitope immunogène. Mais
quand de nombreuses molécules d’une même haptène sont couplées à une protéine porteuse,
l’haptène devient accessible au système immunitaire et peut fonctionner comme un
immunogène.

II.3. Les propriétés de l’immunogène

L’immunogénicité est déterminée, en partie, par quatre propriétés de l’immunogène :

son caractère étranger, sa taille moléculaire, sa composition et sa complexité chimique, et
enfin sa capacité à être apprêté et associé à une molécule du CMH à la surface d’une cellule
présentatrice de l’antigène ou d’une cellule du Soi altérée.

II.3.1. Caractère étranger

3 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE DERQUINO

 Pour susciter une réponse immunitaire, une molécule doit être reconnue par le système
biologique comme ne faisant pas partie du Soi. On pense que la plus grande partie de la
capacité à tolérer les antigènes du Soi apparaît au cours du développement des lymphocytes
lors de l’exposition des lymphocytes immatures aux composants du Soi. Les cellules qui
reconnaissent des composants du Soi pendant ce processus sont inactivées. Des survivants de
cette étape sont libérés. Les antigènes qui n’ont pas été présentés aux lymphocytes immatures
lors de cette période critique peuvent, par suite, être reconnus par le système immunitaire
comme une molécule du non Soi, ou une molécule étrangère.
Lorsqu’un antigène est introduit au sein d’un organisme, le degré de son immunogénicité
dépend du degré de caractère étranger. Généralement, plus la distance phylogénétique entre
deux espèces est grande, plus la disparité structurale (et par conséquent la disparité
antigénique) entre elle, est forte.

II.3.2. Taille moléculaire

Il existe une corrélation entre la taille d’une macromolécule et son immunogénicité. Les
meilleurs immunogènes tendent à avoir une masse moléculaire approchant 100000 daltons
(Da). Généralement, les substances une masse moléculaire de 5000 à 10 000 Da sont de
mauvais immunogènes ; cependant, quelques substances d’une masse moléculaire inférieure à
1 000 Da se sont très immunogènes.
II.3.3. Composition et hétérogénéité chimique
La taille et le caractère étranger ne sont pas, par eux-mêmes, suffisants pour rendre
immunogène une molécule ; d’autres propriétés sont, elles aussi, nécessaires. Par exemple, au
regard de leur taille, les homopolymères synthétiques (polymères composés d’un seul
aminoacide ou d’un seul ose) tendent à manquer d’immunogénicité. Les hétéropolymères sont
généralement plus immunogènes que les homopolymères.
Il remarquable que les protéines sont plus immunogènes que les glucides lesquels le sont
mieux que les lipides ; les acides nucléiques sont les moins immunogènes.

II.3.4. Sensibilité à l’apprêtement à la présentation de l’antigène

Le développement des réponses immunitaires humorale ou à médiation cellulaire nécessite

l’interaction des cellules T et d’un antigène qui a été apprêté et présenté associé à des
molécules du CMH. Les grosses molécules insolubles sont généralement plus immunogènes
que les petites molécules solubles, parce qu’elles sont plus aisément phagocytées et apprêtées.
Les liaisons chimiques intermoléculaires, l’induction d’agrégats par chauffage et la liaison à
des matrices insolubles ont été utilisées en routine pour augmenter l’insolubilité des
macromolécules, facilitant ainsi leur phagocytose et augmentant leur immunogénicité. Les
macromolécules qui ne peuvent pas être dégradées et présentées associées à des molécules du
CMH sont de mauvais immunogènes. Ceci peut être illustré avec des polymères de D-amino
acides, qui sont des stéréoisomères des L-amino acides rencontrés dans la nature. Etant donné
que les enzymes de dégradation présentes à l’intérieur des cellules présentatrices de l’antigène

4 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE DERQUINO

ne peuvent dégrader que des protéines contenant des L-amino acides, les polymères de D-
amino acides ne peuvent pas être apprêtés et sont donc des immunogènes faibles.

II.4. Epitopes

La reconnaissance spécifique d’un Ag se fait par son épitope qui est la région de l’Ag
reconnue par un paratope comme le site de reconnaissance du récepteur de surface du
lymphocyte B (BCR, B cell receptor), celui des Ac ou encore celui du récepteur de surface du
lymphocyte T (TCR, T cell receptor). Un Ag peut représenter toute une mosaïque d’épitopes
(déterminants antigéniques). Par rapport aux protéines antigéniques (formées d’une multitude
d’épitopes différents), certains peptides sont considérés comme des épitopes dominants car
ils sont toujours présentés au SI, notamment spécifique, d'autres peptides ne le seront que
rarement, on parle d'épitopes privés. Par ailleurs, certains Ag induisent des réponses
immunologiques engendrant une résistance acquise à long terme contre certains agents
infectieux, cet état de protection vis-à-vis de l’infection est dû à des déterminants antigéniques
qualifiés d’épitopes protecteurs. Certains épitopes non protecteurs ne protègent pas contre
la réinfection. La notion d’épitopes dominants est donc différente de celle d’épitopes
protecteurs.

III. Les acteurs du système immunitaire III.1. Les organes du système immunitaire

De nombreux organes ou tissus, morphologiquement et fonctionnellement divers, ont

des fonctions variées dans le développement des réponses immunitaires. Ces organes et ces
tissus peuvent être distingués selon qu’ils fonctionnent en organes lymphoïdes primaires ou
secondaires. Le thymus et la moelle osseuse constituent les organes lymphoïdes primaires (ou
centraux), où prend place la maturation des lymphocytes. Les ganglions, la rate et divers
tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (MALT, de mucosal-associated lymphoid tissue),
représentent les organes lymphoïdes secondaires (ou périphériques), qui captent l’antigène et
fournissent des sites où les lymphocytes matures entrent en interaction avec ce dernier.
III.1.1. Organes lymphoïdes primaires

Les lymphocytes immatures générés par l’hématopoïèse effectuent leur maturation à

l’intérieur des organes lymphoïdes primaires où ils acquièrent une spécificité antigénique
particulière. Ce n’est qu’après avoir effectué sa maturation à l’intérieur d’un organe
lymphoïde primaire qu’un lymphocyte devient une cellule immuno-compétente (capable de
développer une réponse immunitaire). Chez les mammifères (humains et souris par exemple),
les cellules T effectuent leur maturation dans le thymus et les cellules B dans la moelle
osseuse.
III.1.1.1. Thymus

Le thymus, site de développement et de maturation des cellules T, est un organe plat,

bilobé, reposant sur le cœur. Chaque lobe est entouré d’une capsule ; il est divisé en lobules

5 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE DERQUINO

séparés les uns des autres par des travées (figure III.2). Chaque lobule est organisé en deux
compartiments : le compartiment externe, ou cortex, contient en abondance des cellules
immatures T, appelées thymocytes, tandis que le compartiment interne, ou médulla
(médullaire), est peuplé de relativement peu de thymocytes.
Le cortex et la médulla du thymus sont enchevêtrés avec un réseau tridimensionnel de cellules
stromales, composé de cellules épithéliales, de cellules dendritiques interdigitées et de
macrophages qui constituent la charpente de l’organe et contribuent à la croissance et à la
maturation des thymocytes. Nombre de ces cellules stromales entrent en interaction physique
avec les thymocytes en cours de développement.
La fonction du thymus est de générer et sélectionner un répertoire de cellules T qui protégera
l’organisme des infections. Au cours du développement des thymocytes, une énorme diversité
de récepteurs de cellules T est générée par des réarrangements géniques, ce qui produit des
cellules T possédant des récepteurs capables de reconnaitre des complexes antigène-CMH.

III.1.1.2. Moelle osseuse

La moelle osseuse est un tissu complexe qui est le siège de l’hématopoïèse et contient
des dépôts graisseux. En effet, avec le temps, la graisse remplit 50% ou plus du compartiment
de la moelle des os. Les cellules hématopoïétiques générées dans la moelle osseuse passent la
paroi vasculaire et entrent dans la circulation sanguine, emmenant ainsi les différents types
cellulaires hors de la moelle osseuse et les distribuant dans tout l’organisme.
Chez l’Homme et la souris, la moelle osseuse est le site de production et de
développement des cellules B. Générées à partir de progéniteurs lymphoïdes, les cellules B
immatures prolifèrent et se différencient au sein de la moelle osseuse. Les cellules stromales
de la moelle osseuse interagissent directement avec les cellules B et sécrètent diverses
cytokines nécessaires pour le développement de ces dernières. Les cellules B de la moelle
osseuse constituent la source d’environ 90 % des immunoglobulines IgG et IgA plasmatiques.
De la même façon que la sélection thymique pour la maturation des cellules T, un processus
de sélection au sein de la moelle osseuse élimine les cellules B qui possèdent des récepteurs
d’anticorps auto-réactifs.

6 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE DERQUINO

 Figure III. : Vue d’ensemble de l’hématopoïèse.

III.1.1.3. Système lymphatique

7 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE DERQUINO

 Le système lymphatique capture le liquide perdu par le sang et le rend au sang,
assumant donc un état d’équilibre des fluides dans le système circulatoire. Les lymphocytes,
les cellules dendritiques, les macrophages et d’autres cellules peuvent aussi passer la fine
barrière fenêtrée des cellules endothéliales des vaisseaux lymphatiques primaires et rejoindre
le liquide lymphatique.
Lorsqu’un antigène étranger pénètre dans les tissus, il est pris par le système
lymphatique (qui baigne tous les tissus de l’organisme) et il est amené à différents tissus
lymphoïdes organisés, tels que les ganglions, qui captent l’antigène étranger. Lorsque la
lymphe passe des tissus aux vaisseaux lymphatiques, elle s’enrichit progressivement en
lymphocytes. Ainsi, le système lymphatique sert aussi de moyen de transport des lymphocytes
et des antigènes des tissus conjonctifs aux tissus lymphoïdes organisés où les lymphocytes
peuvent entrer en interaction avec l’antigène capté et être alors activés.

III.1.2. Organes lymphoïdes secondaires

III.1.2.1. Ganglions

Les ganglions lymphatiques constituent les sites où les réponses immunitaires se

mettent en place contre des antigènes présents dans la lymphe. Ils sont encapsulés, en forme
de haricot et contiennent un réseau réticulé rempli de lymphocytes, de macrophages et de
cellules dendritiques. Groupés aux jonctions des vaisseaux lymphatiques, les ganglions sont la
première structure lymphoïde organisée à rencontrer les antigènes qui pénètrent dans les
espaces tissulaires. Lorsque la lymphe passe à travers un ganglion, un antigène particulaire
qui y est apporté par la lymphe sera capté par le réseau de cellules phagocytaires et de cellules
dendritiques (folliculaires ou interdigitées).
D’un point de vue morphologique, un ganglion peut être divisé en trois régions grossièrement
concentriques : le cortex, ou zone corticale, le paracortex, ou zone paracorticale et la médulla,
ou zone médullaire, chacune permettant la constitution d’un microenvironnement distinct
(figure III.5a). La couche la plus externe, le cortex, contient des lymphocytes (essentiellement
des cellules B), des macrophages et des cellules dendritiques folliculaires disposées en
follicules primaires. Après un défi antigénique, les follicules primaires s’élargissent en
follicules secondaires, chacun d’eux contenant un centre germinatif. Sous le cortex, on trouve
le para-cortex, qui est largement peuplé de lymphocytes T, mais qui contient aussi des
cellules dendritiques interdigitées dont on pense qu’elles ont migré des tissus vers le ganglion.
Ces cellules dendritiques interdigitées expriment des taux élevés de molécules de classe II du
CMH, qui sont nécessaires à la présentation de l’antigène aux cellules TH. La médulla
(médullaire) est plus pauvrement peuplée de cellules de la lignée lymphoïde ; parmi celles qui
sont présentes, beaucoup sont des plasmocytes qui sécrètent activement des molécules
d’anticorps.
Lorsqu’un antigène est amené par la lymphe dans un ganglion d’une région, il est
capté, apprêté et présenté avec des molécules de classe II du CMH par les cellules

8 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE DERQUINO

dendritiques du paracortex, ce dont il résulte l’activation des cellules TH. On pense aussi que
l’activation initiale des cellules B s’effectue à l’intérieur du paracortex riche en cellules T.
Une fois qu’elles sont activées, les cellules TH et les cellules B forment des petits foyers
constitués essentiellement de cellules B prolifératives au bord du paracortex. Certaines
cellules B des foyers se différencient en plasmocytes sécréteurs d’IgM et d’IgG. Ces foyers
atteignent leur taille maximale dans les 4 à 6 jours qui suivent le défi antigénique. Dans les 4 à
7 jours qui suivent ce défi antigénique, quelques cellules B et quelques cellules TH migrent
vers les follicules primaires du cortex. Au sein d’un follicule primaire, des interactions
cellulaires s’établissent entre les cellules dendritiques folliculaires, les cellules B et les
cellules TH, ce qui conduit au développement d’un follicule secondaire avec un centre
germinatif central. Certains plasmocytes générés dans le centre germinatif se déplacent vers
les zones médullaires du ganglion lymphatique et beaucoup migrent vers la moelle osseuse.
Des vaisseaux lymphatiques afférents traversent la capsule des ganglions lymphatiques
en de nombreux points et déversent de la lymphe dans le sinus sous-capsulaire (figure III.5b).
La lymphe venant des tissus s’écoule lentement à travers le cortex, le paracortex et la médulla,
ce qui permet aux cellules phagocytaires et aux cellules dendritiques de capter toute bactérie
ou tout matériel particulaire (par exemple, des complexes antigène-anticorps) véhiculé par la
lymphe. Après une infection ou l’introduction d’autres antigènes dans l’organisme, la lymphe
qui quitte un ganglion par son unique vaisseau lymphatique efférent est enrichie d’anticorps
nouvellement sécrétés par les plasmocytes médullaires et présente aussi une concentration de
lymphocytes 50 fois plus élevée que celle de la lymphe afférente.
L’augmentation des lymphocytes dans la lymphe quittant un ganglion est due pour partie à la
prolifération des lymphocytes au sein des ganglions en réponse à l’antigène. Cependant, la
plus grande partie de cette augmentation représente des lymphocytes apportés par le sang qui
migrent dans le ganglion en passant entre les cellules endothéliales spécialisées qui bordent
les veinules post-capillaires du ganglion. Ces veinules sont bordées de cellules endothéliales
inhabituellement charnues qui donne une apparence épaisse aux veinules, appelées alors
veinules à endothélium épais (ou HEV, de high endothelial venules). Les HEV sont
importantes car la plupart des lymphocytes qui entrent dans un ganglion passent entre ces
cellules endothéliales spécialisées du HEV par extra-vasation. Une partie des lymphocytes qui
quittent un ganglion ont migré à travers cette couche endothéliale depuis le sang. Etant donné
que la stimulation par un antigène au sein d’un ganglion peut multiplier par 10 cette
migration, la concentration des lymphocytes au sein d’un ganglion qui répond activement peut
augmenter considérablement ; le ganglion se gonfle de façon visible. On pense que des
recteurs libérés dans les ganglions lymphatiques au cours de la stimulation par l’antigène
facilitent cette migration accrue.

III.1.2.2. Rate

La rate est un organe lymphoïde secondaire volumineux, ovoïde, situé haut dans la
cavité abdominale gauche. Elle est spécialisée dans la filtration du sang et la capture des
antigènes amenés par le sang ; ainsi, elle peut répondre à des infections systémiques.
Contrairement aux ganglions lymphatiques, la rate n’est pas alimentée par des vaisseaux

9 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE DERQUINO

lymphatiques. En fait, les antigènes amenés par le sang, ainsi que les lymphocytes, sont
apportés à la rate par l’artère splénique.
La rate est entourée d’une capsule qui envoie de nombreuses projections (trabécules) vers
l’intérieur pour former une structure compartimentée. Les compartiments sont de deux types,
la pulpe rouge et la pulpe blanche, séparés par une zone marginale diffuse (figure III.6). La
pulpe rouge splénique est constituée d’un réseau de sinus peuplés de macrophages et de
nombreuses cellules rouges du sang (érythrocytes) ; c’est le site où les globules rouges du
sang vieillis ou défectueux sont détruits ou éliminés. La plupart des macrophages de la pulpe
rouge contiennent les cellules rouges du sang qu’ils ont captées ou les pigments contenant du
fer venant de l’hémoglobine dégradée. La pulpe blanche splénique entoure les branches de
l’artère splénique, formant ainsi un manchon lymphoïde périartériolaire (PALS, de
periarteriolar lymphoid sheath), peuplé essentiellement de lymphocytes T. Les follicules
lymphoïdes primaires sont associés aux PALS. Ces follicules sont riches en cellules B et
certains d’entre eux contiennent des centres germinatifs. La zone marginale, localisée de
façon périphérique par rapport au PALS, est riche en cellules B et en macrophages.
Les antigènes apportés par le sang et les lymphocytes pénètrent dans la rate par l’artère
splénique qui se déverse dans la zone marginale. Dans cette zone, l’antigène est capté par les
cellules dendritiques interdigitées, qui l’apportent au PALS. Les lymphocytes du sang entrent
eux aussi dans les sinus de la zone marginale et migrent vers le PALS.
L’activation initiale des cellules B et des cellules T prend place dans le PALS enrichi en
cellules T. Là, les cellules dendritiques interdigitées captent l’antigène et le présentent,
combiné à des molécules de classe II du CMH, aux cellules TH. Une fois activées, ces
cellules TH peuvent ensuite activer des cellules B. Les cellules B activées, de concert avec
certaines cellules TH, migrent alors vers les follicules primaires de la zone marginale. À la
suite d’un défi antigénique, ces follicules primaires se développent en follicules secondaires
caractéristiques contenant des centres germinatifs (comme ceux des ganglions), où des
cellules B en division rapide (centroblastes) et des plasmocytes sont entourés par des groupes
denses de lymphocytes disposés de façon concentrique.

III.1.2.3. Tissu lymphoïde associé aux muqueuses

Les muqueuses qui bordent les systèmes digestif, respiratoire et urogénital ont une
surface totale d’environ 400 m2 ; elles représentent les principaux sites d’entrée pour la
plupart des pathogènes. Ces surfaces membranaires vulnérables sont défendues par un groupe
de tissus lymphoïdes organisés connus collectivement sous le nom de tissu lymphoïde
associé aux muqueuses (MALT, de mucosal-associated lymphoid tissue). Les tissus
lvmphoïdes secondaires associés à l’épithélium respiratoire sont désignés par l’abréviation
BALT (de bronchus-associated lymphoid tissue) et les tissus lymphoïdes secondaires
associés au tractus digestif sont désignés par l’abréviation GALT (de gut-associated
lymphoid tissue). D’un point de vue structural, ces tissus vont des groupes de cellules
lymphoïdes à peine organisés de la lamina propria des villosités intestinales à des structures
bien organisées, telles que les amygdales et l’appendice, ou encore les plaques de Peyer, qui
sont rencontrées dans la couche sous-muqueuse de la bordure intestinale. L’importance
10 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE
DERQUINO
fonctionnelle du MALT dans les défenses de l’organisme est attestée par sa grande population
de plasmocytes producteurs d’anticorps, dont le nombre excède de beaucoup celui des
plasmocytes de la rate, des ganglions et de la moelle osseuse réunis.
Comme montré dans les figures III.7 et III.8, des cellules lymphoïdes sont
rencontrées dans les différentes régions de ces tissus. La couche épithéliale muqueuse externe
contient des lymphocytes dits intraépithéliaux (IEL, de intraepithelial lymphocytes). La
majorité de ces lymphocytes sont des cellules T. La lamina propria, qui se situe sous la
couche épithéliale, contient un grand nombre de cellules B, de plasmocytes, de cellules TH
activées et de macrophages au sein d’amas lâches. La couche sous-muqueuse, située sous la
lamina propria, contient des plaques de Peyer, qui sont des nodules constitués de 30 à 40
follicules lymphoïdes. Comme les follicules lymphoïdes des autres sites, ceux qui composent
les plaques de Peyer peuvent se développer en follicules secondaires avec des centres
germinatifs.
Les cellules épithéliales des muqueuses jouent un rôle important dans la promotion de
la réponse immunitaire en délivrant de petits échantillons d’antigènes étrangers venant de la
lumière des tractus respiratoire, digestif et génito-urinaire au tissu lymphoïde associé aux
muqueuses sous-jacent. Ce transport de l’antigène est effectué par des cellules spécialisées,
appelées cellules M. La structure de la cellule M est étonnante : ce sont des cellules
épithéliales aplaties, dépourvues des microvillosités qui caractérisent le reste de l’épithélium
de la muqueuse. De plus, les cellules M présentent une profonde invagination, ou poche, dans
leur membrane plasmique basolatérale ; cette poche est remplie d’un groupe de cellules B, de
cellules T et de macrophages (figure III.8a). Les antigènes luminaux sont endocytosés dans
des vésicules qui sont transportées de la membrane luminale vers la membrane de la poche
sousjacente. Les vésicules fusionnent ensuite avec la membrane de la poche, délivrant ainsi
les antigènes activateurs d’une réponse potentielle aux amas de lymphocytes, ainsi qu’aux
cellules dendritiques contenus dans la poche.
Les antigènes transportés à travers la muqueuse par les cellules M peuvent activer les
cellules B qui se différencient en plasmocytes et sécrètent des anticorps de la classe IgA.
Cette classe d’anticorps est spécialisée pour la sécrétion et est un outil important de
l’organisme pour lutter contre de nombreux types d’infections au niveau des muqueuses.

III.1.2.4. Tissu lymphoïde associé à la peau

La peau est une barrière anatomique fondamentale contre l’environnement externe et

sa grande surface fait que ce tissu est important dans les défenses non spécifiques (naturelles).
La couche épidermique (externe) de la peau est largement constituée de cellules épithéliales
spécialisés appelées kératinocytes. Ces cellules sécrètent de nombreuses cytokines qui
peuvent fonctionner en induisant une réaction inflammatoire locale. Disséminées dans la
matrice des cellules épithéliales de l’épiderme, il y a des cellules de Langerhans, un type de
cellules dendritiques qui internalisent l’antigène par phagocytose ou endocytose. Les cellules
de Langerhans maturent et migrent ensuite de l’épiderme vers les ganglions lymphatiques
régionaux, où elles fonctionnent comme de puissants activateurs des cellules TH naïves.
11 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE
DERQUINO
L’épiderme contient aussi des lymphocytes dits intraépidermiques et la plupart d’entre eux
sont des cellules T. On pense que ces cellules T intraépidermiques pourraient être conçues
spécifiquement pour combattre les antigènes qui pénètrent par la peau. La couche dermique
sous-jacente de la peau contient des cellules T CD4+ et CD8+ disséminées et des
macrophages. La plupart de ces cellules T dermiques sont soit des cellules qui ont été activées
antérieurement, soit des cellules à mémoire.

III.2. Les cellules du système immunitaire III.2.1. Cellules lymphoïdes

Dans un organisme, les lymphocytes représentent 20 à 40 % des cellules blanches du

sang et 99 % des cellules de lymphe. Ces lymphocytes circulent de façon continue dans le
sang et la lymphe et sont capables de migrer dans les espaces tissulaires et les organes
lymphoïdes, intégrant ainsi à un très haut degré le système immunitaire.
Les lymphocytes peuvent être grossièrement divisés en trois populations : les cellules B, les
cellules T et les cellules NK, sur la base de leur fonction et des constituants de leur membrane
cellulaire.

III.2.1.1. Lymphocytes B

Le lymphocyte B tient sa lettre de désignation de son site de maturation, la bourse de

Fabricius chez les oiseaux. Il est apparu que ce nom pouvait être conservé, car la moelle
osseuse (bone marrow, en anglais) est le site essentiel de maturation chez un grand nombre
d’espèces de mammifères, y compris l’Homme et la souris.
Les cellules B matures sont distinguées de façon précise des autres lymphocytes par leur
synthèse et leur présentation de molécules d’immunoglobulines (anticorps) membranaires, qui
jouent le rôle de récepteurs de l’antigène. Lorsqu’une cellule B naïve (qui n’a jamais
rencontré d’antigène) rencontre pour la première fois un antigène pour lequel ses anticorps
membranaires sont spécifiques, la fixation de l’antigène aux anticorps déclenche une division
rapide de la cellule ; ses cellules filles se différencient ensuite en cellules effectrices appelées
plasmocytes ou en cellules B mémoires. Les cellules B mémoires ont une plus longue durée
de vie que les cellules naïves, mais expriment le même anticorps membranaire que la cellule
B dont elles sont issues. En revanche, les plasmocytes produisent les anticorps sous une forme
pouvant être sécrétée et ont peu ou pas du tout d’anticorps membranaires. Les plasmocytes
sont des cellules en différenciation terminale et ne se divisent pas.

III.2.1.2. Lymphocytes T

Les lymphocytes T tiennent leur nom de leur site de maturation dans le thymus. Au
cours de leur maturation au sein du thymus, les cellules T expriment sur sa membrane une
molécule susceptible de se fixer à un antigène spécifique, appelée récepteur des cellules T
(TCR). Contrairement aux anticorps membranaires des cellules B, capables de reconnaître les
antigènes libres, les récepteurs des cellules T ne peuvent reconnaître un antigène que lorsque
12 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE
DERQUINO
celui-ci est associé à des protéines membranaires appelées molécules du complexe majeur
d’histocompatibilité (CMH). Les molécules du CMH qui participent à la reconnaissance
antigénique, appelée présentation antigénique, sont des glycoprotéines membranaires
génétiquement polymorphiques. Deux grands types de molécules du CMH sont décrits : les
molécules du CMH de classe I, exprimées par la quasi-totalité des cellules nucléées des
espèces vertébrées, et les molécules du CMH de classe II, exprimées uniquement par quelques
cellules spécialisées dans la présentation antigénique. Lorsqu’une cellule T reconnaît un
antigène associé à une molécule du CMH à la surface d’une cellule dans des circonstances
appropriées, la cellule T prolifère et se différencie en différents types de cellules T effectrices
et mémoires.

Il y a deux sous-populations bien définies de cellules T : les cellules T auxiliaires

(TH) et les cellules T cytotoxiques (Tc) ; récemment une troisièmes sous-population de
cellules T, les cellules T régulatrices (Treg), ont été caractérisées. Les cellules T auxiliaires
et cytotoxiques peuvent être différenciées l’une de l’autre, par la présence à leur surface des
glycoprotéines membranaires CD4 ou CD8, respectivement. Les cellules T exprimant la
molécule CD4 ont généralement la fonction de cellules TH, alors que celles exprimant la
molécule CD8 ont généralement la fonction de cellules Tc. Ainsi, le rapport entre cellules TH
et TC dans un échantillon peut être approximativement défini par le nombre de cellules T
CD4+ et CD8+, respectivement. À la suite de l’activation induite par interaction avec des
complexes CMHantigènes appropriés, les cellules TH se différencient en cellules effectrices
capables d’aider (ou help) à l’activation des cellules B, des cellules Tc, des macrophages et de
nombreux autres types cellulaires participant à la réponse immunitaire. Alternativement,
certaines cellules TH se différencient en cellules mémoire au lieu de cellules effectrices.
La reconnaissance des complexes CMH-antigène par une cellule TC conduit à sa prolifération
et à sa différentiation en cellule effectrice, appelée lymphocyte T cytotoxique (CTL) ou en
cellule mémoire. Les CTL ont pour fonction de surveiller les cellules de l’organisme et
d’éliminer celles qui présentent des antigènes étrangers associés aux molécules du CMH de
classe I, telles que les cellules infectées par des virus, les cellules tumorales, et les cellules
provenant d’une greffe d’un tissu étranger.
Les cellules T régulatrices sont caractérisées par l’expression membranaire des molécules
CD4 et CD25. Cependant, contrairement aux cellules T auxiliaires exprimant la molécule
CD4, les cellules Treg inhibent les réponses immunitaires ; ce sont des régulateurs négatifs du
système immunitaire. De la même façon que les cellules TH et Tc, les cellules peuvent
générer des cellules T mémoire.

III.2.1.4. Cellules tueuses naturelles

Les Cellules tueuses naturelles ou cellules NK (de Natural killer cell) constituent
environ 10 % des lymphocytes du sang et des organes lymphoïdes périphériques. Ces cellules
contiennent des granules cytoplasmiques en abondance, et expriment des marqueurs de
surface caractéristiques, mais elles n’expriment pas d’immunoglobulines ou de récepteurs des
lymphocytes T, qui constituent respectivement les récepteurs d’antigène des lymphocytes B et
T.
13 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE
DERQUINO
 L’activation des cellules NK déclenche la libération de protéines contenues dans leurs
granules cytoplasmiques vers les cellules infectées. Les protéines des granules des cellules
NK comprennent des molécules créant des pores dans la membrane plasmique des cellules
infectées et d’autres molécules qui pénètrent dans les cellules infectées et activent les
enzymes qui induisent la mort par apoptose. D’autre part, les cellules NK activées
synthétisent et sécrètent la cytokine IFN-γ. Cette dernière stimule les macrophages et
augmente ainsi leur capacité de destruction des microbes phagocytés.

NB : Fonctions des cellules

NK :
A. Les cellules NK
détruisent les cellules de
l’hôte infectées par des
microbes intracellulaires,
éliminant ainsi les réservoirs
de l’infection.
B. Les cellules NK
répondent à l’IL-12 produite
par les macrophages et
sécrètent l’IFN-γ, qui active
les macrophages pour
détruire les microbes
phagocytés.

III.2.2. Cellules mononucléées

Le système phagocytaire mononucléé est constitué de monocytes circulant dans le

sang et de macrophages présents dans les tissus (figure III.11). Au cours de l’hématopoïèse
dans la moelle osseuse, les cellules progénitrices des granulocytes et des monocytes se
différencient en promonocytes qui quittent la moelle osseuse et passent dans le sang, où ils se
différencient plus avant en monocytes matures. Les monocytes circulent dans le sang pendant

14 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE

DERQUINO
environ 8 heures, période pendant laquelle ils grossissent ; ils migrent ensuite vers les tissus
où ils se différencient en macrophages spécifiques des tissus.
La différenciation d'un monocyte en un macrophage tissulaire implique de nombreux
changements : la cellule grossit cinq à dix fois ; ses organites intracellulaires augmentent en
nombre et en complexité ; elle acquiert une plus grande capacité phagocytaire, produit des
taux plus élevés d’enzymes hydrolytiques et commence à sécréter toute une série de facteurs
solubles. Les macrophages sont dispersés dans tout l’organisme. Certains élisent résidence
dans des tissus particuliers, où ils deviennent des macrophages résidents, tandis que d’autres
demeurent mobiles et sont appelés macrophages libres ou voyageurs. Les macrophages libres
se déplacent grâce à des mouvements amiboïdes à travers les tissus. Des cellules semblables
aux macrophages assument diverses fonctions dans différents tissus et sont dénommées en
fonction de leur localisation tissulaire :
• macrophages alvéolaires dans le poumon ;
• histiocytes dans les tissus conjonctifs ;
• cellules de Kupffer dans le foie ;
• cellules mésangiales dans le rein ;
• cellules microgliales dans le cerveau ;
• ostéoclastes dans l’os.

III.2.2.1. Phagocytose, digestion et présentation de l'antigène

Les macrophages sont capables d’ingérer et de digérer des antigènes exogènes, tels
que des micro-organismes entiers ou des particules insolubles, ainsi que des produits
endogènes, tels que des cellules hôtes lésées ou mortes, des débris cellulaires ou des facteurs
de la coagulation activés. La phagocytose est initiée par l’adhérence de l’antigène à la
membrane plasmique des macrophages.
Des antigènes complexes, tels que les cellules bactériennes entières ou les particules virales,
ont tendance à adhérer fortement et sont rapidement phagocytés ; les protéines isolées et les
bactéries encapsulées tendent à n’adhérer que faiblement et sont moins facilement
phagocytées. L’adhérence induit des protrusions membranaires, appelées pseudopodes, qui
s’étendent autour du matériel fixé. La fusion des pseudopodes inclut le matériel à l’intérieur
d’une structure entourée d’une membrane, appelée phagosome, qui entre ensuite dans la 1e
d’apprêtement endocytaire. Dans cette voie, un phagosome se déplace vers l’intérieur de la
cellule, où il fusionne avec un lysosome, pour former un phagolysosome. Les lysosomes
contiennent du lysozyme et toute une gamme d’autres enzymes hydrolytiques qui digèrent le
matériel ingéré. Les constituants digérés du phagolysosome sont ensuite éliminés par
exocytose La membrane du macrophage possède des récepteurs pour certaines classes
d’anticorps. Lorsqu’un antigène (par exemple, une bactérie) est recouvert par un anticorps
approprié, le complexe antigène - anticorps se fixe à la surface des macrophages (grâce à des
récepteurs membranaires aux anticorps) beaucoup plus rapidement que l’antigène seul ; il en
résulte que la phagocytose est intensifiée. Ainsi, l’anticorps et le complément fonctionnent
comme des opsonines, molécules qui se fixent à la fois à l’antigène et aux macrophages et

15 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE

DERQUINO
intensifient la phagocytose. Ce processus par lequel des antigènes particulaires sont rendus
plus sensibles à la phagocytose est appelé opsonisation.
Bien que la plus grande partie de l’antigène ingéré par les macrophages soit dégradée
et éliminée, des peptides de l’antigène restent à la surface de la membrane des macrophages,
l’antigène phagocyté est digéré dans la voie d’apprêtement endocytaire en peptides qui
s’associent à des molécules de classe II du CMH. Ces complexes peptide-molécule de classe
II de CMH se déplacent ensuite vers la membrane des macrophages sont essentiels pour
l’activation des cellules TH, événement central du développement des réponses immunitaires
humorale ou à médiation cellulaire. Les macrophages activés sécrètent également des
protéines régulatrices importantes pour le développement des réponses immunitaires.

Figure III.12 : Phagocytose et apprêtement d’un antigène exogène par les

macrophages.

III.2.2.2. Cellules granulocytaires

Les granulocytes sont classés en neutrophiles, éosinophiles ou basophiles,

sur la base de leur morphologie cellulaire et de la coloration de leur cytoplasme. Le
neutrophile a un noyau multilobé et des granules cytoplasmiques qui prennent les colorants
acides et les colorants basiques ; il est souvent appelé leucocyte polynucléaire, en raison de
son noyau multilobé. L'éosinophile a un noyau bilobé et des granules cytoplasmiques qui
prennent l'éosine, qui est un colorant acide rouge (d’où son nom). Le basophile a un noyau
lobé et contient de nombreux granules cytoplasmiques qui prennent le bleu de méthylène, qui
16 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE
DERQUINO
est un colorant basique. Les neutrophiles et les éosinophiles sont des phagocytes, tandis que
les basophiles n'en sont pas. Les neutrophiles, qui constituent 50 à 70 % des cellules
sanguines blanches circulantes, sont beaucoup plus nombreux que les éosinophiles (1 à 3 %)
et les basophiles (< 1 %).

 Neutrophiles

Les neutrophiles sont produits dans la moelle osseuse puis libérés dans le sang
périphérique avant de passer dans les tissus. En réponse à de très nombreux types d’infection,
la moelle osseuse libère des neutrophiles en nombre plus grand que normalement, et ces
cellules sont habituellement les premières à arriver au niveau du site d’inflammation.
Le mouvement des neutrophiles circulant vers les tissus, appelé extravasation, s’effectue en
plusieurs étapes : tout d’abord, la cellule adhère à l’endothélium vasculaire, puis elle passe
dans les espaces entre les cellules endothéliales adjacentes qui bordent la paroi des vaisseaux,
et finalement elle pénètre dans lu membrane basale vasculaire pour ressortir dans les espaces
tissulaires. De nombreuses substances générées dans la réaction inflammatoire servent de
facteurs chimiotactiques (ou chémoattractants) qui sont à l’origine de l’accumulation des
neutrophiles au niveau d’un site inflammatoire. Parmi ces facteurs chimiotactiques figurent
les composants du complément, certains composants du système de la coagulation sanguine et
différentes cytokines sécrétées par les cellules TH et les macrophages activés.
Comme les macrophages, les neutrophiles sont des cellules phagocytaires actives. La
phagocytose par les neutrophiles est semblable à celle qui a été décrite pour les macrophages,
à ceci près que les enzymes lyriques et les substances bactéricides des neutrophiles sont
contenues dans des granules primaires et des granules secondaires (figue III.13). Les granules
primaires, plus gros et plus denses, représentent un type de lysosomes contenant des
peroxydases, du lysozyme et divers enzymes hydrolytiques. Les granules secondaires, plus
petits, contiennent de la collagénase, de la lactoferrine et du lysozyme. Les granules primaires
et les granules secondaires fusionnent avec les phagosomes, dont les contenus sont ensuite
digérés et éliminés comme dans les macrophages. Les neutrophiles produisent également
toute une variété d’agents antimicrobiens.

 Éosinophiles

Les éosinophiles, de même que les neutrophiles, sont des cellules phagocytaires mobiles
(figure III.13) qui peuvent migrer du sang vers les espaces tissulaires. Leur rôle phagocytaire
est significativement moins important que celui des neutrophiles et on pense qu'ils jouent un
rôle dans la défense contre les parasites. Les substances contenues dans les granules
éosinophiles pourraient léser la membrane de ces derniers.

 Basophiles
▪
Les basophiles sont des granulocytes non phagocytaires (figure III.13) qui
fonctionnent
17 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE
DERQUINO
en libérant de leurs granules cytoplasmiques des substances pharmacologiquement actives.
Ces substances jouent un rôle majeur dans certaines réponses allergiques.

III.2.2.3. Mastocytes

Les précurseurs des mastocytes, formés dans la moelle osseuse sont libérés dans le
sang sous forme de cellules non différenciées ; ils ne se différencient pas avant de quitter le
sang et de pénétrer dans les tissus. Les mastocytes peuvent être trouvés dans de nombreux
tissus, y compris la peau, le tissu conjonctif de divers organes et le tissu épithélial des
muqueuses des tractus respiratoire, génito-urinaire et digestif. De même que les basophiles
circulant, ces cellules possèdent un grand nombre de granules cytoplasmiques qui contiennent
de l’histamine et d’autres substances pharmacologiquement actives. Les mastocytes jouent un
rôle important dans le développement des allergies.
.2.2.4. Cellules dendritiques

La cellule dendritique (ou DC, de dendritic cell) tire son nom du fait qu’elle est
couverte d’un écheveau de longues extensions membranaires qui ressemblent aux dendrites
des cellules nerveuses. Il existe plusieurs types de cellules dendritiques composant au moins
quatre grandes catégories : les DC de Langerhans, les DC interstitielles, les DC dérivées de
monocytes et les DC plasmacytoïdes.
Les DC de Langerhans sont localisées dans les couches épidermiques de la peau et les
DC interstitielles sont présentes dans les espaces interstitiels de tous les organes excepté le
cerveau. Comme indiqué par leur nom, les DC dérivées de monocytes proviennent de
monocytes qui ont migré de la circulation sanguine vers les tissus. A partir des tissus, elles
peuvent migrer via la lymphe jusqu’aux gonglions lymphatiques ou retourner vers la
circulation sanguine et l’utiliser comme une voie de transport vers des tissus lymphoïdes.
Les DC dérivées de cellules plasmacytoïdes sont issues de cellules d’origine lymphoïde. Elles
jouent un rôle dans le système de défense de l’immunité innée et sont des cellules
présentatrices d’antigènes. Bien qu’il existe des différences importantes en termes de fonction
et de phénotype entre les différents types de DC, elles expriment toutes les molécules du
CMH de classe I et II, ainsi que les molécules co-stimulatrices de la famille B7 (CD80 et
CD86). Les cellules dendritiques expriment aussi la molécule CD40 qui participe à
l’activation lymphocytaire T en interagissant avec son ligand (CD40L) présent à la surface
des cellules T.
III.4. Les molécules du système immunitaire

III.4.1. Les anticorps

III.4.1.1. Structure générale des anticorps

La structure de base d'un Ac est identique quelle que soit la classe à laquelle il appartient : 4
chaînes polypeptidiques dont 2 chaînes légères identiques (de type kappa κ ou lambda λ) et 2
chaînes lourdes identiques (de type gamma, mu, alpha, delta ou epsilon) réunies entre elles
18 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE
DERQUINO
par un nombre variable de ponts disulfures (figure III.15). C'est le type de la chaîne lourde qui
définit la classe et la sous classe de l'Ac.

Figure III.15 : Structure générale d’une immunoglobuline organisation en sous-

unités.

Certaines classes d'Ig polymérisent la structure de base : les IgM sont des
pentamères, les IgA sont le plus souvent des dimères (mais il existe des trimères et des
tétramères). Dans les Ig polymériques, les unités sont réunies par des ponts disulfures et par
une chaîne J (figure III.16).
Les régions distinctes de l’Ac assurent séparément deux fonctions :
▪ le Fab (fragment antigen binding) est la partie d’une immunoglobuline impliquée dans
La reconnaissance des antigènes, il a la caractéristique essentielle de présenter une diversité
considérable, adaptée à l’hétérogénéité des antigènes qu’elle reconnaît.

19 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE

DERQUINO
▪ La partie Fc (fragments cristallisables) assurant l’activation des systèmes effecteurs sur
l’antigène ou les cellules qui l’expriment à leur surface. Elle a une structure plutôt conservée
puisqu’elle ne varie significativement que pour la classe (ou sous-classe) d’immunoglobuline.

20 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE

DERQUINO
III.4.1.3. Fonctions des Ac

Les fonctions principales des Ac dans l’élimination des Ag sont :

▪ La neutralisation qui empêche l’adhésion des bactéries, toxines bactériennes et virus aux
épithéliums,
▪ L’opsonisation (phénomène par lequel les opsonines, c’est-à-dire les Ac et certains
composants du complément, se fixe à la surface des bactéries pathogènes) qui se termine avec
une phagocytose par les macrophages et les neutrophiles lesquels possèdent des récepteurs de
surface pour les opsonines,
▪ L’activation du complément par les IgM/IgG qui pourrait aboutir à la formation du
complexe d’attaque membranaire du complément (CAM) ou à l’ADCC entrainant la mort
méditée par les cellules NK.

21 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE

DERQUINO
III.4.2. Le système du complément

Le système du complément est un ensemble de protéines circulantes et associées aux

membranes qui jouent un rôle important dans les défenses contre les microbes. De
nombreuses protéines du complément sont des enzymes protéolytiques et l’activation du
complément nécessite l’activation séquentielle de ces enzymes, parfois appelée cascade
enzymatique (figure III.19). Parmi ces protéines plasmatiques la C3 s'avère la plus importante
en quantité et activité. Le clivage de la C3 crée des fragments dont le C3b capable de
s’attacher à des accepteurs (opsonisation) : surface des bactéries, surface d'un complexe
immun (complexe formé par l'union de l'Ac à l'Ag). Certaines cellules, comme les
macrophages et les neutrophiles, sont dotées de récepteurs spécifiques pour le C3b.
Il existe trois voies d’activation du complément qui convergent vers la production de deux
enzymes : la C3-convertase qui produit l’opsonine C3b et la C5-convertase qui catalyse la
biosynthèse du C5a et du C5b. Ce dernier élément du complément déclenche une séquence de
réactions terminales commune (impliquant les éléments du compléments du C5 au C9) qui
crée un complexe d'attaque membranaire (CAM) responsable de la lyse cellulaire en formant
un pore dans la membrane de la cellule cible. Le système du complément agit aussi pour
neutraliser le pouvoir infectieux des virus (effet neutralisateur).

Remarque : Quelques peptides qui apparaissent au cours de l'activation du système du

complément entretiennent la réaction inflammatoire puisqu’ils activent la dégranulation des
mastocytes ; il s’agit des C3a, C4a et C5a (anaphylatoxines). Aussi, le C5a est un facteur
chimiotactique des phagocytes, il exalte leur pouvoir bactéricide.

III.4.2.1. Voie alterne du complément

Elle est principalement initiée par les constituants de la surface de plusieurs : bactéries,
champignons, certains virus et parasites) qui sont opsonisés par le C3b produit par hydrolyse
du C3 dans le sérum de l’organisme hôte de manière "spontanée" ; ce contact surface du
pathogène/C3b entraîne la genèse de la C3-convertase qui produira davantage de C3b (boucle
d’amplification). Le C3b sera aussi l’activateur de la production de la C5 convertase.

III.4.2.2. Voie classique du complément

Elle est initiée par la liaison d’un Ac naturel ou induit (IgM ou certaines sous classes
d’IgG) à un Ag. La séquence de réactions génère deux complexes enzymatiques, l’un à
activité C3-convertase qui peut cliver le C3 en C3a et C3b et l’autre à qui peut couper le C5
en C5a et C5b.

III.4.2.3. Voie des lectine

22 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE

DERQUINO
 La voie des lectines est activée lorsqu’une protéine plasmatique, la lectine liant le
mannose, se lie aux résidus mannose terminaux des glycoprotéines de surface des microbes.
Cette lectine active les protéines de la voie classique, mais dans la mesure où l’activation est
déclenchée en l’absence d’anticorps, ce processus fait partie de l’immunité innée.

III.4.2.4. Rôle des éléments du complément (ou composants du complément)

Les éléments du complément ont des effets immunologiques (figure III.20) puisque la
séquence terminale du complément a pour résultat une lyse directe des bactéries par la
formation de pores (CAM). Aussi, le recouvrement des microorganismes par des produits de
dégradation du complément (opsonisation notamment par le C3b) accroît leur phagocytose car
les professionnels de la phagocytose (macrophages et neutrophiles) qui ont des récepteurs de
surface pour le C3b. Par ailleurs, les composants du complément ont des effets inflammatoires
puisque les petits fragments C3a, C4a et C5a, appelés anaphylatoxines, induisent la
dégranulation des basophiles et des mastocytes grâce à des récepteurs de surface pour le
complément (CR). L’effet de la C5a est environ cent fois supérieur à celui du C3a dont l’effet
est dix fois supérieur à celui du C4a.
Grâce au mécanisme de liaison du C3b à la fraction biologique des Ac, une accumulation
dangereuse de complexes immuns (Ac-Ag) peut être empêchée : des globules rouges par le
biais de récepteur pour le C3b ramènent les complexes immuns (Ac-Ag) jusqu’aux
phagocytes, macrophages et neutrophiles.

III.4.3. Les cytokines

Les cytokines peuvent être décrites comme les "hormones" du SI puisqu’elles

interviennent dans la communication entre les cellules de l’immunité : Ce sont des molécules
signal. Elles exercent leurs effets sur les cellules qui les ont produites (effet autocrine), sur
23 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE
DERQUINO
d'autres cellules à proximité (effet paracrine) ou encore à distance sur des organes ou des
tissus (effet endocrine).
Les cytokines sont de petites glycoprotéines (PM situé entre 10 et 50 kDa) sans homologie
dans leur structure. Elles sont toutes synthétisées de novo : on ne les trouve généralement pas
dans les cellules au repos et elles ne sont produites qu'à la suite d'une activation. Elles agissent
à faible dose (10-12 pg) pour amplifier ou supprimer la réponse immunitaire en cours.
Beaucoup d’entre elles contrôlent l’activation, la prolifération et la différenciation cellulaires ;
elles sont impliquées dans la régulation des fonctions immunitaires et interviennent aussi dans
l'hématopoïèse, l'hémostase, le métabolisme, etc. Les lymphocytes T sont les principales
cellules productrices de cytokines, mais d'autres cellules en produisent également : les
macrophages, les CPA, les fibroblastes, les cellules de l'endothélium vasculaire, les cellules
épithéliales.
Les cytokines agissent "en cascade" (l’une peut induire la production de l’autre), elles sont
pléiotropes (plusieurs effets sur plusieurs cellules), redondantes (plusieurs cytokines peuvent
partager les mêmes fonctions) et elles sont synergiques ou antagonistes (figure III.21). Une
même cytokine peut être produite par différents types cellulaires et une cellule donnée produit
le plus souvent plusieurs cytokines distinctes.
Les principales cytokines sont les interleukines (répertoriées de IL-1 à IL-34), les
interférons (IFN α, ß et γ), les facteurs de croissance hématopoïétiques (CSF, colony
stimulating factors), les facteurs de nécrose des tumeurs (TNF α et ß), les facteurs de
croissance transformant (TGFα et TGFß) et les chimiokines.
Principalement sécrétée par les macrophages, l’IL-1 joue, avec le TNFa et l’IL-6, un rôle
majeur dans l'inflammation. Cette cytokine est aussi un co-signal d'activation des
lymphocytes T : elle stimule leur prolifération, favorise l'expression du récepteur de l’IL-2 et
augmente leur production de cytokines. En effet, l'IL-2 est un puissant stimulant des
lymphocytes T, qui en expriment le récepteur spécifique lorsqu'ils sont activés.
Les IFNs sont connus pour leur activité antivirale. L'IFNγ active les MACROPHAGES et
augmente l'expression des molécules du CMH, stimulant donc la reconnaissance des Ag par
les T.
Les facteurs de croissance hématopoïétiques, CSF (GM-CSF, G-CSF, M-CSF), d'origine
principalement fibroblastique et endothéliale, stimulent la multiplication et la différenciation
des lignées conduisant aux granulocytes et aux monocytes/ macrophages. L'ILC3 est un
facteur de croissance hématopoïétique à "large spectre", produite par les T.
Les TNF sont des facteurs qui ont une action anti-tumorale et un effet cachectique ; le TNFα
est impliqué dans la physiopathologie du choc septique.
Les cytokines se fixent à des récepteurs membranaires spécifiques, plus ou moins abondants.
L'expression de ces récepteurs est souvent soumise à l'action des cytokines ellesmêmes.

III.4.4. Molécules du complexe majeur d'histocompatibilité

Pour les réactions immunitaires, les protéines membranaires les plus importantes sont
les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité ou molécules du CMH (chez
l’Homme, HLA pour human leucocytes antigens, H-2 chez la souris) qui forment une "niche"
24 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE
DERQUINO
au sein de laquelle les peptides antigéniques sont accrochés. Les molécules du CMH-I sont
exprimées à la surface de toutes les cellules nucléées de l’organisme, et en s’associant avec
des peptides du "soi" ils permettent l’échappement à la cytotoxicité des cellules NK ou des
lymphocytes Tc. Les molécules du CMH-II sont exprimées à la surface des CPA (DCs,
lymphocytes B et macrophages) et des cellules épithéliales du cortex thymique ; l’expression
des molécules du CMH-II est stimulée par l'IFN γ.
Les molécules du CMH sont codées par deux groupes de gènes polymorphes (pour chaque
gène on connaît de nombreux allèles, multi-alléliques), d’expression codominante, dont les
loci sont situés sur le bras court du chromosome 6 humain :
▪ Les gènes de classe I sont les gènes A, B, C ;
▪ Les gènes de classe II sont les gènes DP, DQ et DR ;
▪ Les gènes de classe III codent certaines protéines du complément (Facteur B, C4 et C2) et
certaines cytokines (TNF).

Les molécules de CMH-I sont composées d'une chaîne a à 3 domaines (une

glycoprotéine) associée de manière non covalente à la β2-microglobuline (gène non CMH).
Les molécules de CMH-II sont constituées d'une chaîne α et d'une chaîne β, toutes deux des
glycoprotéines à deux domaines (figure III.23).
Les molécules de CMH participent à la reconnaissance de l'Ag car le TCR des TH et des Tc
ne reconnaissent l'Ag que s’il est associé à une molécule de CMH spécifique : les TH CD4+
sont restreints au CMH-II associé à un peptide de 13-18 acides aminés d’origine exogène et
les Tc CD8+ restreints au CMH-I associé à un peptide de 8-10 acides aminés d’origine
endogène

25 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE

DERQUINO
IV. LES MODES DE REPONSE IMMUNITAIRE

Les organismes vertébrés sont protégés par deux systèmes immunitaires : le système
inné et le système adaptatif (tableau IV.1). L’immunité innée consiste en un ensemble de
défenses contre les infections, activées immédiatement après l’invasion par un organisme
pathogène. Le système immunitaire inné comprend des barrières physique, chimique et
cellulaire. Lorsque les barrières de la peau et des membranes des muqueuses sont rompues, la
réponse à l’agent pathogène est rapide et initiée dès les premières minutes qui suivent
l’infection.
En dépit des multiples niveaux de protection du système inné, certains pathogènes peuvent
échapper aux défenses innées. Un second système, appelé immunité adaptative (ou immunité
acquise), est alors activé. L’immunité adaptative est induite après l’exposition à des microbes
et permet de combattre l’infection grâce à des réponses spécifiques adaptées à chaque
organisme pathogène. Elle fait intervenir des populations de lymphocytes B et T qui
reconnaissent de façon spécifique le pathogène. La réponse adaptative prend du temps, une
semaine ou plus, avant d’être complètement efficace. L’immunité adaptative est dotée de
mémoire. Après une première infection déclenchée par un agent pathogène particulier, les
expositions futures à ce même pathogène entraîneront des réponses plus rapides et plus
vigoureuses.

Tableau IV.1 : immunité inné et adaptatif.

26 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE

DERQUINO
 IV.1. Immunité non spécifique IV.1.1. Barrière anatomique

Les composants les plus évidents de l’immunité innée qui protège de l’invasion
microbienne sont les barrières externes (tableau IV.2). Ces barrières constituent la première
ligne de défense non spécifique : imperméabilité de la peau, mouvements des cils vibratiles ou
larmes, salive, mucus nasal et bronchique, suc gastrique, bile de la barrière épithéliale
muqueuse.
Ils existent également des barrières physiologiques renforçant l’action de l’ante immunité : la
température corporelle, le pH, les actions antifongique (par certains acides gras) et
antibactérienne (par l'acide lactique) du sébum et de la sueur et les médiateurs chimiques tels
que le lysozyme, les interférons ou les éléments du complément.
La flore normale des organismes hôtes (flore commensale cutanée, respiratoire, génitale et
digestive) constitue également une barrière de l’ante-immunité, puisqu’elle représente une
barrière microbiologique capable d’exercer des actions de bactéricides contre les bactéries
pathogènes comme elle peut nuire à leur croissance et à leur développement en entrant en
compétition avec eux en rapport, notamment, aux éléments nutritifs.

Tableau IV.2 : Protection de la peau et des barrières épithéliales contre l’infection.

IV.1.2. Défenses systémiques

27 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE

DERQUINO
 Une fois les microorganismes pathogènes dépassent les barrières naturelles,
l’immunité naturelle est déclenchée par une réaction inflammatoire qui résulte de la
libération de médiateurs de l’inflammation (cytokines, histamine, etc.), notamment par les
mastocytes et les macrophages, et ultérieurement par les neutrophiles. Dès lors, des
mécanismes innés tels que la phagocytose, la microbicidie (dépendante et indépendante de
l’O2), la cytotoxicité cellulaire des cellules NK et l’activation du complément (lyse cellulaire,
booster la phagocytose, activer les mastocytes) se mettent en marche. Si les pathogènes
résistent aux réponses immunitaires naturelles, l’activité CPA permet le déclenchement de
l’immunité adaptative.

IV.1.2.1. La réaction inflammatoire

Lorsque les agents pathogènes ouvrent une brèche dans les barrières externes de
l’immunité innée, une cascade complexe d’événements appelés la réponse inflammatoire
estainsi induite. La réaction peut se décomposer en trois éléments : i. Augmentation du flux
sanguin, ii. Augmentation de la perméabilité des vaisseaux de la zone affectée et iii. Migration
de cellules des vaisseaux vers les tissus.
Dans les heures suivant l’invasion, les leucocytes adhèrent aux cellules endothéliales dans la
région enflammée et traversent les parois des capillaires dans les espaces tissulaires, un
processus appelé extravasation (figure IV.1). Ces leucocytes phagocytent les agents
pathogènes envahissants et libèrent des médiateurs moléculaires qui contribuent à la réponse
inflammatoire et au recrutement et à l’activation de cellules effectrices.
Parmi les médiateurs se trouvent les protéines de régulation de la famille des
cytokines, qui sont sécrété en réponse à des stimuli et jouent un rôle majeur dans le
développement et les fonctions des cellules immunitaires effectrices. Les chimiokines
constituent un sous-groupe de cytokines, qui ont la capacité d’agir comme chimio-attractants
(agents qui font migrer les cellules vers un gradient de concentration croissant de 1’agent).
D’autres chimio-attractants importants sont les produits dérivés du complément (C5a. C3a) et
divers peptides N-formyl produits par le clivage des protéines bactérienne pendant l’infection.
La fixation des chimiokines ou d’autres chimio-attractants sur des récepteurs membranaires
des neutrophiles déclenche un signal d’activation qui induit un changement de conformation
de molécule de membrane, de la famille des integrines, ce qui augmente son affinité pour les
molécules d’adhésion intercellulaires (ICAMs de intercellular adhesion molecule) de
l'endothélium.

28 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE

DERQUINO
IV.1.2.2. Les défenses humorales et cellulaires

IV.1.2.2.1. Complément

L'activation du complément conduit à l'apparition du C3b, une opsonine, et des

anaphylatoxines qui se fixent aux mastocytes et les activent. Le fragment C5b, une fois
produit, adhère à la particule-cible et permet l'activation successive des facteurs C6, C7 et C8.
Le complexe ainsi formé catalyse la polymérisation du facteur C9 dans la membrane de la
cible : ce complexe lytique (CAM) forme un trou qui permet l'entrée d'eau et de sodium
responsable de la lyse de la particule-cible.
IV.1.2.2.2. Interleukines-1 et 6 (IL-1/IL-6)

Elles ont une activité pléiotrope et elles agissent en particulier sur les cellules de
l'hypothalamus et du foie. Il s’agit de pyrogènes endogènes, ils agissent sur le centre de
régulation thermique de l'hypothalamus et engendre une hyperthermie qui a un rôle bénéfique
dans la lutte contre l'infection (inhibition de la croissance tissulaire des bactéries et la
multiplication de nombreux virus par blocage des systèmes enzymatiques ; augmentation de
la mobilité des granulocytes et leurs capacités bactéricides et accroissement de la production
d'interféron). Par ailleurs, les IL-1/IL-6 activent les cellules hépatiques qui sécrètent sous leur
influence une quantité considérablement accrue de protéines de l'inflammation, dont la CRP
(C réactive protéine) et le MBL (de mannose-binding lectin).

Tableau IV.3 : Rôles des cytokines dans la réaction d’inflammatoire

.
29 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE
DERQUINO
IV.1.2.2.3. Facteur de nécrose des tumeurs α (TNFα) ou cachectine

Le TNFα (de Tumor necrosis factor α) est, comme l'IL-1 et l’IL-6, une cytokine
sécrétée par les macrophages ayant une activité pléiotrope : activation des cellules de
l'immunité spécifique, pyrogène endogène, activation de la synthèse hépatique des protéines
de l'inflammation, stimulation de l'activité des polynucléaires. Cette cytokine est responsable
de l’augmentation de la perméabilité vasculaire lors de l’inflammation comme elle peut léser
les cellules cancéreuses par simple contact. Le TNFα pour la différencier du TNF-ß sécrété
par les lymphocytes T activés, est une cachectine car, libéré massivement au cours
d'infections graves, il accélère le catabolisme lipidique et entraîne une importante perte de
poids (cachexie).

IV.1.2.2.4. Interférons (IFNα et ß)

Ayant une activité antivirale, ces IFN de type I constituent un ensemble de

glycoprotéines qui sont produites précocement et brièvement par les cellules infectées par un
virus. Ils diffusent dans les tissus avoisinants et se fixent à des récepteurs spécifiques sur les
cellules non infectées : la fixation d'IFN dé-réprime la synthèse de plusieurs systèmes
enzymatiques qui s'activeront si le virus pénètre dans la cellule et empêcheront l'information
génétique virale de s'exprimer. Les IFN augmentent l’expression du CMH-I et l’activité CPA
comme ils stimulent l'activité cytotoxique des macrophages et des cellules NK et sont des
pyrogènes endogènes.
IV.1.2.2.5. Protéine C réactive (CRP)

Il s’agit d’une protéine synthétisée par le foie. Elle doit son nom au fait qu'elle est
capable de précipiter avec le polysaccharide C du Pneumocoque. On ne la trouve
normalement présente dans le sang qu'à l'état de traces (<12 mg/l). Son taux s'élève
rapidement dès le début de la réaction inflammatoire sous l'influence de divers stimuli dont
les plus importants sont les IL-1/IL-6 sécrétées par le macrophage activé. Le taux de CRP se
normalise dès que le processus inflammatoire est contrôlé. En se fixant directement à de
nombreuses bactéries, la CRP augmente la phagocytose. Elle active le complément par la voie
classique (le C3b alors généré augmentera à son tour la phagocytose).

IV.1.2.2.6. Cellule NK

Dans certaines situations les lymphocytes NK constituent une première barrière de

défense contre des infections par des pathogènes intracellulaires. La capacité cytolytique des
30 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE
DERQUINO
cellules NK est très significativement augmentée par l'effet de cytokines telles que l’interféron
α, l’interféron β, l’interleukine 12 et l’interleukine 18 qui sont produites dans les phases
précoces de différentes infections. Par ailleurs, l’interleukine 12 en synergie avec
l’interleukine 18 induit la production d'interféron γ par les cellules NK qui joue un rôle
protecteur essentiel dans les phases initiales de certaines infections (figure IV.2).
Les cellules NK peuvent détruire des cibles recouvertes par certains types d’anticorps ;
il s’agit du phénomène de cytotoxicité dépendante des anticorps ou ADCC (figure IV.3). En
effet, les cellules NK possèdent des récepteurs pour le fragment Fc des immunoglobulines et
notamment pour le récepteur FcyRIIIA ou CD16, spécifique du fragment Fc des anticorps
d’isotype IgG1 et IgG3. L’interaction entre la région Fc de ces anticorps, présents à la surface
de cibles particulées (bactéries ou autres pathogènes, cellule tumorale, cellule infectée par un
virus), entraîne l’activation des cellules NK et la libération des granules contenant, comme
pour les lymphocytes T cytotoxiques, des sérines-estérases et la perforine. La cellule NK, par
ellemême dépourvue de spécificité antigénique peut, grâce à l’action des anticorps, diriger son
action cytotoxique vers une cible bien définie.

IV.2. Immunité spécifique

L’immunité spécifique (IS), dite acquise ou adaptative, est caractérisée par une grande
diversité et la "mémoire". Deux types de réponses la caractérisent : la réponse humorale (par
les lymphocytes B) et la réponse à médiation cellulaire (inflammatoire par les macrophages
ou cytotoxique par les Tc). La réaction immunitaire spécifique nécessite la participation de
deux groupes de cellules : les CPA et les lymphocytes ; les premières captent l'Ag et le
présentent aux secondes. Il existe trois classes de cellules effectrices de l’IS : les Tc (CD8+)
dont le TCR reconnaît l’Ag associé à une molécule de CMH-I à la surface d’une cellule
infectée par un virus ; les TH1 et les TH2, tous deux exprimant le co-récepteur CD4,
reconnaissent l’Ag associé à une molécule de CMH-II à la surface des CPA, la troisième
classe est formée par les lymphocytes B. Les TH1 activent les macrophages et les Tc, mais ils
peuvent activer aussi les B pour produire des Ac opsonisants (IgG1 et IgG3 chez l’Homme).
Les TH2 induisent l’activation des cellules B afin qu’elles produisent les autres types d’Ac
neutralisants.

IV.2.1. Réponses immunitaires spécifiques : Ag peptidiques thymo-dépendants

L’IN a la capacité d’activer l’IS dans le cas où elle se retrouve inefficace face à l’Ag.
Celui-ci est endocyté par les CPA qui l’apprêtent et le présentent aux lymphocytes TH associé
aux molécules de CMH-II. Les lymphocytes TH entrent en contact avec l’Ag par
l’intermédiaire du TCR (associé à la molécule CD3 et CD4), s’activent et subissent une
transformation lymphoblastique.

IV.2.1.1. Activation du lymphocyte TH

31 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE

DERQUINO
 Les Ag peptidiques, parce qu’ils passent par une présentation au lymphocyte TH, sont
dits Ag thymodépendants. En effet, les TH CD4+ ou Tc CD8+ ne reconnaissent que les Ag
peptidiques séquentiels (8 à 9 acides aminés), non à l’état natif c’est-à-dire associés,
respectivement, au CMH-II et au CMH-I. Néanmoins, le signal envoyé au TH par
l’interaction du TCR-CD4 au CMH-II/Ag porté par la CPA ne suffit pas à l’activer, un 2ème
signal dit de co stimulation est également nécessaire faisant intervenir des glycoprotéines de
surface portées par la TH (CD28) et la CPA (B7) qui lui présente l’Ag (interaction de type
récepteur/ligand). L'activation du lymphocyte TH nécessite également des cytokines
synthétisées par les CPA (l'IL-1 des macrophages activés, par exemple), ce qui serait un
troisième signal reçu par le lymphocyte TH (figure IV.5).
Finalement activé, le lymphocyte TH sécrète à son tour des cytokines, en particulier de
l'IL-2, facteur de prolifération des lymphocytes T, ainsi que l'expression membranaire de
récepteurs pour l'IL-2 par ces mêmes lymphocytes T (communication autocrine).

32 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE

DERQUINO
 La liaison TCR-Ag, plus l’interaction des molécules de co-stimulation et l’action de
certaines cytokines, provoquent l’activation du lymphocyte TH qui subit des multiplications
par mitoses (prolifération clonale) lesquelles vont distinguer soit des cellules TH1 ou TH2 ; la
prolifération va aussi engendrer des cellules "mémoire" (lymphocytes à vie longue) qui ne
deviennent pas tout de suite effectrice. Les lymphocytes TH1 favoriseront des réactions à
médiation cellulaire (inflammatoire ou cytotoxique), et les lymphocytes TH2 vont induire une
réaction à médiation humorale (production d’Ac) : c'est la réponse primaire. Les interactions
cellulaires (entre cellules TH1, TH2, Tc et CPA) sont habituellement décrites sous le terme de
coopération cellulaire. Lors d'une 2ème pénétration de l'Ag, la réaction immunitaire est plus
rapide dans ses effets et plus efficace car accélérée et amplifiée par les lymphocytes
"mémoire" qui se sont multipliés lors de la réponse primaire : C’est la réponse secondaire
(figure IV.6).

33 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE

DERQUINO
IV.2.1.2. Prévalence du type de réponse spécifique

Les TH CD4+ forment deux sous caractérisées par des profils différents des cytokines
secrétées. La sous-population TH1 sécrète de l’IL-2, l’INF-γ et du TNF-β, et elle est
responsable des fonctions à médiation cellulaire ; elle active la production d’IgG1 promoteurs
d’opsonisation (liaison au récepteur du Fc des phagocytes et liaison au complément). La sous-
population TH2 sécrète de l’IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, et elle intervient essentiellement dans la
réponse à médiation humorale par l’activation des B (figure IV.7). L’activation des
macrophages augmente la sécrétion d’IL-12 qui induit TH à se différencier en sous-
population TH1. En revanche, l’IL-4 est essentielle pour le développement d’une sous-
population TH2.
La prévalence d’un type de réponse spécifique, en plus du rôle des cytokines parvenant au
lymphocyte TH, est liée à une prédisposition génétique en rapport aux molécules de CMH, de
TCR, etc., au genre et à la nature de la CPA et de son mode de présentation.

IV.2.1.3. Réponse à médiation cellulaire

La réaction à médiation cellulaire met en jeu des lymphocytes T (thymodépendants).

Les lymphocytes qui acquièrent la spécialisation T dans le thymus gagnent, par voie sanguine,
les aires thymodépendantes des organes lymphoïdes périphériques (TH et Tc). La stimulation
antigénique provoque la transformation lymphoblastique des lymphocytes porteurs de TCR
spécifique et leur multiplication en cellules effectrices et cellules "mémoire".
Lorsque le lymphocyte TH exprime le phénotype cytokinique correspondant à une cellule
TH1, celle-ci oriente la réponse immunitaire spécifique vers des réponses à médiation
cellulaire. Ces réponses sont généralement de deux types : réponses cellulaires inflammatoires
ou réponses cellulaires cytotoxiques.

Réponse à médiation cellulaire inflammatoire :

▪
Elle est généralement dirigée contre les parasites intracellulaires où un macrophage
présente l’Ag au lymphocyte TH qui l’active, par le biais de l’INF-γ et des molécules de
costimulation (CD40 du macrophage et CD40L du TH1), pour augmenter ses capacités de
microbicidie. La liaison de reconnaissance TCR, CD4/CMH II, Ag ne suffit pas à elle seule
pour activer le macrophage
Réponse à médiation cellulaire cytotoxique :

Elle est généralement dirigée contre les cellules infectées par des virus ou des
cellules tumorales quand une DC présente l’Ag au lymphocyte TH qui après
activation va sécréter des cytokines dont l’IL-2 et l’INF-γ pour activer un
lymphocyte Tc ayant un TCR de même spécificité. Celui-ci aura au préalable
reconnu l’Ag soit directement à la surface des cellules cibles, soit par
l’intermédiaire de la DC qui présente à sa surface l’Ag associé au CMH-II et au
34 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE
DERQUINO
 CMH-I, ce qui la rend capable d’activer et le TCR du TH1 et le TCR du TC

IV.2.1.4. Réponse à médiation humorale

Dans le cas des infections bactériennes, fongiques et des virus libres, une réponse
spécifique humorale est développée et met en jeu des lymphocytes B. En effet, le lymphocyte
B qui possède le BCR spécifique de l'Ag peptidique va internaliser ce dernier, l’apprêté en
l’associant à une molécule de CMH-II et présenter le tout à sa surface. Le lymphocyte TH a
qui on présente l’Ag peptidique associé au CMH-II se différencie en TH2 est envoie des
signaux au lymphocyte B qui vont l’activer et l’orienter vers la production d’un isotype d’Ac ;
l’activation du lymphocyte B se complète par le signal de la liaison Ag/BCR et les molécules
de costimulation (CD40 du B et le CD40L du TH2).
La prolifération cellulaire du lymphocyte B qui s’en suit génère des cellules effectrices B qui
se différencient en plasmocytes sécréteurs d’Ac spécifiques de l’Ag et des cellules mémoire.
Sous l'action des lymphocytes TH, les lymphocytes B se multiplient, se transforment en
cellules productrices d'Ac de classe IgM puis commutent (c'est le "switch") en cellules
porteuses d'IgG, IgA ou IgE membranaires avant de se différencier en plasmocytes sécréteurs
de ces mêmes classes d'Ac. Certaines deviennent des lymphocytes B "mémoire" à vie longue.
Lors d'une deuxième pénétration de l'Ag, la réaction immunitaire est plus rapide dans ses
effets et plus efficace car accélérée et amplifiée par les lymphocytes B "mémoire" qui se sont
multipliés lors de la réponse primaire : C’est la réponse "secondaire"

IV.2.2. Réponses immunitaires spécifiques : Ag thymo-indépendants

35 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE

DERQUINO
 Les Ag thymoindépendants sont classiquement des substances polymériques
(polysaccharides bactériens, flagelline polymérisée, glycolipides, acides nucléiques, etc.)
capables de stimuler directement les lymphocytes B en l'absence de CPA et de lymphocytes
TH (figure IV.12). Les Ac libérés appartiennent dans ce cas à la classe des IgM et il n'y a pas
de commutation isotypique (de switch) : la réponse immunitaire est uniquement de type
primaire (pas de production de lymphocytes B "mémoire").
La prolifération des CTL-P (TC précurseurs) à "mémoire" peut ne pas nécessiter l’aide des
TH. La reconnaissance de l’Ag par le TCR active le Tc et entraine une sécrétion de quantités
suffisantes d’IL-2. Cette cytokine auto-stimule le CTL-P lequel prolifère et se différencie en
CTL effecteurs.
Les lymphocytes T CD8 naïfs peuvent également être activés directement par des CPA
puissantes : cas des DCs infectées par un virus qui font une surexpression de la molécule B7
de co-stimulation.
IV.2.3 Régulation de la réponse immunitaire

Trois types de mécanismes interviennent pour éviter l’exacerbation de la réponse

immunitaire :
▪ Homéostasie : L’activation des lymphocytes T s’accompagne de l’expression accrue de
FasL et Fas et du TNF et de son récepteur, ce qui les rend sensibles à l’apoptose.

▪ Mécanismes de rétro-inhibition : au cours de son action effectrice, le lymphocyte exprime

des fonctions inhibitrices. Par exemple, l’activation des lymphocytes T induit l’expression de
CTLA4 qui entre en compétition avec CD28 pour la liaison au CD80/CD86 ; le signal délivré
par CTLA4 est inhibiteur de l’activation cellulaire. Ce mécanisme de rétroinhibition explique
le phénomène de contraction clonale. Toutefois, le pic d’expression de CTLA4 n’est atteint
que 2 à 3 jours après l’activation initiale.
▪ Inhibition par d’autres lymphocytes : les T régulateurs, qui sont générés en absence de
second signal (disparition du danger), migrent vers les mêmes sites que les lymphocytes
effecteurs et les inhibent. Ces Treg agissent par contact direct entre leurs CTLA4 et les
CD80/86 des lymphocytes effecteurs, mais aussi à distance par l’intermédiaire de l’IL-10
et/ou du TGF- β qui agissent sur de nombreuses cellules (CPA, lymphocytes T...).

IV.3. Système immunitaire en action IV.3.1. Immunité antibactérienne

IV.3.1.1. Réponses innées et adaptatives contre les bactéries extracellulaires

L’immunité innée développée contre les bactéries extracellulaires implique beaucoup

de phagocytose exercée par des macrophages et des neutrophiles ainsi que la bactéricidie via
des substances telles que les ROS, les NOS, les défensines, les lysozymes et les hydrolases
acides. En outre, le complément joue un rôle important grâce aux voies alterne et des lectines
pour produire des opsonines, le CAM et les anaphylatoxines.
L’activation des réponses adaptatives contre les bactéries extracellulaires résulte
essentiellement en des réponses spécifiques humorales par la production d’anticorps.
36 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE
DERQUINO
IV.3.1.2. Réponses innées et adaptatives contre les bactéries intracellulaires

Les réponses innées contre les bactéries intracellulaires aboutissent à la phagocytose

qui n’est pas très efficace puisqu’une résistance à la dégradation intra-phagocytes apparaît ; il
y a souvent intervention des cellules NK activées par IL-12 produite par les macrophages.
De leur côté, les réponses adaptatives impliquent l’immunité à médiation cellulaire qui se
traduit par une activation des macrophages par les lymphocytes TH1 à travers le CD40L et
l’IFN-γ. Aussi, il y a une coopération entre les T CD4+ et les T CD8+ dans la défense contre
les microbes intracellulaires qui se termine par une lyse de cellules infectées par les TC.

37 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE

DERQUINO
 Figure IV.14 : Réponses immunitaire adaptatives contre les bactéries
intracellulaires.

IV.3.2. Immunité antivirale

L’immunité innée fait intervenir, d’abord, des cytokines telles que les INF de type I
(INFα/ß) qui exercent un effet antiviral protecteur pour les cellules non infectées, et ensuite,
les cellules NK qui s’attaquent aux cellules infectées qu’elles lysent par cytotoxicité. En
s’activant, les cellules NK libèrent de l’INF-γ qui finit par stimuler les macrophages.
Les réponses adaptatives contre les cellules infectées par les virus sont, surtout, à médiation
cellulaire cytotoxique recrutant des lymphocytes TC par des TH1 activés ; cette activation des
cellules de l’IS est liée à la sécrétion de l’IL-12 par les macrophages, cette cytokine dynamise
aussi le travail des cellules NK. Une réponse humorale productrice d’Ac spécifiques contre
les Ag viraux peut apparaître aussi.
Lors d’une réponse secondaire, la réponse à médiation cellulaire et celle humorale
apparaissent très rapidement, mais avec plus de force, en parallèle avec l’action cytotoxique
des cellules NK qui devient secondaire

IV.3.3. Immunité antiparasitaire

L’immunité innée est très inefficace contre les parasites, la réponse principale reste la
phagocytose. Toutefois, beaucoup de parasites sont résistants à la mise à mort phagocytaire et
peuvent se répliquer dans les macrophages. Ainsi, l’immunité spécifique est particulièrement
à médiation cellulaire inflammatoire réactivant des macrophages par de l’INF-γ sécrété par les
lymphocytes TH1. Ces derniers activent aussi des TC par des cytokines telles que l’INF-γ et
l’IL-2. Un rôle déterminant de l’IL-4 dans les réponses antiparasitaires a également été
démontré.

IV.3.4. Immunité anti-tumorale IV.3.4.1. Apparition du cancer

L’homéostasie du tissu normal est maintenue par un processus hautement régulé de

prolifération cellulaire équilibrée par la mort cellulaire programmée. Lorsqu’il y a rupture de
cet équilibre, un processus cancéreux se développe. Un cancer se traduit donc par l’apparition
de cellules tumorales qui sont caractérisées par des changements dans la régulation de leur
croissance leur permettant :
 de proliférer indéfiniment en devenant insensibles aux signaux antiprolifératifs
(cellules immortelles échappant à l’apoptose) et d’induction de l’angiogenèse
tissulaire,

38 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE

DERQUINO
  puis d’envahir le tissu sous-jacent et éventuellement de métastaser dans
d’autres tissus (envahir les vaisseaux sanguins, voire les voies lymphatiques).

IV.3.4.2. Surveillance immunologique

Plusieurs arguments suggèrent que la réponse immunitaire joue un rôle protecteur au

cours de la carcinogenèse. Dans les années 1970, la notion d’immuno-surveillance a été
proposée par Burnet. Selon cette théorie, toutes les cellules de notre organisme sont soumises
à une surveillance immunologique. Dans le cas du cancer, cette surveillance devrait permettre
la détection et l’élimination des cellules cancéreuses. La seule condition requise pour induire
une telle réponse antitumorale est que les cellules néoplasiques expriment des marqueurs de
surface nouveaux reconnaissables par les lymphocytes. Cela est vérifié dans certains cas de
cellules cancéreuses lesquelles possèdent des caractéristiques membranaires particulières.

IV.3.4.3. Antigènes nouveaux associés au cancer

Plusieurs néo-Ag tumoraux spécifiques dus à une mutation induite par des agents
chimiques, physiques ou viraux (TSTA, tumor specific trasnplantation antigen) ont été isolés
dont le 1er était associé à un mélanome humain, et a été appelé MAGE-1 (melanoma antigen).
Certains néo-Ag tumoraux sont dus soit à la résurgence de certains Ag de type
fœtal/embryonnaire qui servent plutôt à la surveillance de la croissance tumorale (TATA,
tumor associated trasnplantation antigen, comme la α-1-feotoprotéine synthétisée par le foie),
soit à des protéines codées par des virus infectant les cellules tumorales (c’est le cas des
protéines E6/E7 de papillomavirus dans les cancers du col de l’utérus, des Ag du virus
d’Epstein-Barr dans les lymphomes)

IV.3.4.4. Réponses immunitaires antitumorale

De nombreux mécanismes immunologiques peuvent participer à des degrés divers, et

avec une chronologie variable, à la défense de l'organisme contre les tumeurs (figure IV.20).
En effet, plusieurs cellules immunocompétentes infiltrent les tissus tumoraux (T CD4+, T
CD8+, B, NK). Par exemple, il a été avéré que dans 80% des tumeurs, une perte d’expression
des molécules de CMH-I (pas de signal inhibiteur pour les NK) est accompagnée d’une
surexpression de ligands des récepteurs activateurs en conditions de stress d’où une activation
des NK. Le système T-dépendant (immunité à médiation cellulaire cytotoxique et réponses
anticorps T-dépendantes) contrôlerait essentiellement le développement des tumeurs dues à
des infections virales. La lyse des cellules tumorales par cytotoxicité cellulaire des TC
implique perforine/granzymes, Fas/FasL, etc. Aussi, divers facteurs cytotoxiques, incluant le
TNF-α et le TNF-ß, aident à induire la mort des cellules tumorales. La lyse des cellules
tumorales par l’intermédiaire des Ac implique la CDC (cytotoxicité dépendante du
complément), l’ADCC et l’opsonisation.

39 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE

DERQUINO
IV.3.4.4. Echappement immunologique

Certains changements phénotypiques des cellules tumorales et des mécanismes

d’échappement finissent par instaurer un état de subversion du SI, et les réponses antitumorale
deviennent inefficaces : Apparition d’un état d'immunodépression spécifique ou non-
spécifique qui permet un échappement à la surveillance du SI.
Parmi les mécanismes d’échappement :
 Une faible immunogénicité des cellules tumorales empêchant l’établissement des 3
types d’interaction au niveau de la synapse immunologique ;
 Considération des cellules tumorales comme du "soi" d’où l’absence de co-stimulation
;
 Modulation antigénique se traduisant par une réduction de l’expression des Ag
tumoraux ou par une internalisation des Ac ;
 Apparition de mécanismes d’inhibition des lymphocytes tels que l’activation des Treg
par TGF-ß/IL-10 secrétées par les cellules tumorales, expression de molécule de co-
stimulation inhibitrice CTLA-4 ou PD1/PD-1L et l’expression de l’IDO (indolamine-
2,3-dioxygenase), une enzyme qui prive les lymphocytes de tryptophane, une molécule
vitale ;
 Production de collagène par les cellules tumorales qui induit un camouflage
antigénique : le tissu tumoral devient un site immunoprivilégié.

V. IMMUNOPATHOLOGIE
V.1. Hypersensibilités

L’hypersensibilité fait référence à des réactions excessives, indésirables

(dommageables, inconfortables et parfois mortelles) produites par le système immunitaire
normal. Les réactions d'hypersensibilité ont besoin d'un état (immunitaire) de l'hôte dit « pré-
sensibilisé ».
Les réactions d'hypersensibilité peuvent être divisées en quatre types : type I, type II, type III
et type IV, sur la base des mécanismes impliqués et des délais de réaction. Dans les trois
premiers types, les symptômes se manifestent chez une personne sensibilisée dans les minutes
ou les heures qui suivent la rencontre avec l’allergène : l’hypersensibilité médiée par une IgE
(type I), l’hypersensibilité médiée par un Ac, une IgG ou une IgM (type II) et
l’hypersensibilité médiée par un complexe immun (type III). Le quatrième type
d’hypersensibilité dépend de réactions de la branche à médiation cellulaire
V.1.1. Hypersensibilité anaphylactique (type I)

V.1.1.1. Rôle de l’IgE

40 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE

DERQUINO
Ce type de réactions correspond à ce que nous appelons les "allergies" qui se traduisent par
des réactions anaphylactiques locales à des allergènes exogènes (pollen végétaux,
médicaments, aliments, venin d’insectes, poussière domestique, spores de moisissures, poils
et squames des animaux, etc.). Il est qualifié d’hypersensibilité immédiate puisqu’elle
survient avec un délai de trente secondes à trente minutes. En effet, lors du premier contact
entre l'organisme et l'allergène, les CPA stimulent des lymphocytes TH qui prolifèrent en TH2
capables de produire des cytokines telles que les IL-4, IL-10 ou IL-13. Ces cytokines non
seulement aident à l’activation des lymphocytes B, mais aussi favorisent une commutation.
isotypique (switch) pour la production d’IgE spécifiques de l'allergène d'origine. En effet,
l’IL- 4, par exemple, stimule la production de l’isotype IgE grâce à son récepteur présent à la
surface des plasmocytes. Cette première phase appelée induction de l'allergie se termine
avec la fixation des IgE sur la surface des mastocytes tissulaires et des basophiles du sang
grâce à un récepteur de haute affinité (FcεRI) : Ils sont dits sensibilisés. Les macophages et
les PNE peuvent également fixer les IgE par l’intermédiaire d’un récepteur de faible affinité
pour la Fc (FcεRII ou CD23).
Lorsque l'organisme reçoit pour la seconde fois l'allergène, ce dernier vient se fixer
directement sur les IgE des mastocytes : phase de déclenchement de l'allergie. Le contact de
l'allergène avec les IgE spécifiques fixées par leur région Fc aux mastocytes initie une
séquence d’événements intracellulaires conduisant à la dégranulation avec libération brutale
de médiateurs chimiques de l'inflammation et l'apparition de crises d'asthme ou de rhume des
foins selon les cas (gonflements "œdèmes", rougeurs dans l’urticaire, sécrétion de mucus dans
une rhinite, la contraction de muscles lisses dans l’asthme ou les manifestations plus générales
du choc anaphylactique, réaction systémique). Il s’ensuit un appel des MF et des PNN qui
libèrent des lysozymes (enzymes lytiques) responsables de dommages tissulaires.
Il existe des médiateurs chimiques préformés (médiateurs primaires), libérés par les granules
(histamine, héparine, des facteurs chimiotactiques pour les éosinophiles et les neutrophiles, et
le facteur d'activation plaquettaire) ; mais, il existe aussi un groupe de médiateurs néo
synthétisés (médiateurs secondaires), dérivés de l'acide arachidonique. En effet, le
métabolisme de cet acide produit par l’activation d’une phospholipase (A2) des médiateurs
chimiques néoformés grâce à deux voies : Voie de la lipo-oxygénase (Leucotriènes) et voie de
la cyclo-oxygénase (Prostaglandines et thromboxanes).
L’histamine, constituant majeur des granules (10%), est l'un des médiateurs essentiels de
l'inflammation puisque ses actions interviennent dans la vasodilatation vasculaire,
l’augmentation de la perméabilité des capillaires sanguins (d'où les œdèmes), la contraction
de muscles lisses surtout au niveau de la paroi des bronchioles (vasoconstriction), l’activation
des cellules sécrétrices de mucus, l’attraction de certains leucocytes ou encore l’augmentation
des sécrétions lacrymales. Les leucotriènes et les prostaglandines (médiateurs secondaires) ont
les mêmes types d’effets que l’histamine (notamment PGD2) sauf qu’ils sont plus tardifs et
plus prolongés.

V.1.1.2. Les facteurs de risque

41 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE
DERQUINO
 Parmi les facteurs de risque dans les allergies il y a la prédisposition familiale au
développement d'allergies atopiques et le taux d'IgE. Ainsi, lorsque les deux parents sont
allergiques, il y a un risque de 50% pour que l’enfant soit aussi allergique. Aussi, plus les taux
sériques d'IgE sont élevés plus les risques de développer une allergie atopique sont grands (<à
0,1-0,4 mg/ml chez les individus normaux et > à 1 mg/ml chez les individus gravement
allergiques).
S’il est vrai que la prédisposition héréditaire reste le facteur prédominant, le mode de vie
(hygiène plus importante, augmentation du taux d'allergènes à l'intérieur de l'habitat, etc.) et
les facteurs environnementaux (pollution, tabac, etc.) peuvent également déclencher des
allergies.

V.1.1.3. Réponse initiale et réponse tardive

La réponse asthmatique peut être divisée en réponse initiale et en réponse tardive.

Cette dernière apparaît des heures plus tard et elle implique des médiateurs supplémentaires,
incluant IL-4, IL-5, IL-6, le TNF-α, le ECF (facteur de chimiotactisme des éosinophiles) et le
PAF (facteur d’activation des plaquettes). L’effet global de ces médiateurs est l’augmentation
de l’adhésion cellulaire endothéliale ainsi que l’accumulation de cellules inflammatoires dans
le tissu bronchique (PNE et PNN). Ces cellules provoquent des lésions tissulaires
significatives par libérations d’enzymes toxiques, de radicaux oxygénés et de cytokines.

V.1.2. Hypersensibilité par cytotoxicité dépendante d’anticorps (type II)

V.1.2.1. Mécanismes d’action des Ac

L’hypersensibilité cytotoxique médiée par les Ac implique la mort des cellules

recouvertes d'Ac (essentiellement des IgG ou des IgM) fixés à un Ag de surface. La
destruction cellulaire peut être provoquée par des phagocytes auxquels les cellules adhèrent
par l'intermédiaire des IgG ou du C3b qui les recouvrent (les phagocytes possèdent des
récepteurs pour le fragment Fc et pour le C3b). La mort cellulaire peut également être due à
l'activation de la cascade complète du complément (CDC) qui crée des pores à la surface des
cellules cibles grâce au complexe d’attaque membranaire (CAM). Les cellules portant des IgG
peuvent aussi être tuées par des polynucléaires, des MF ou des cellules NK par un mécanisme
extracellulaire (ADCC).

42 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE

DERQUINO
V.1.2.2. Exemple de la maladie hémolytique du nouveau-né

L’érythroblastose foetale est due à une incompatibilité rhésus (figure V.6). A la

naissance du 1er enfant, l'hémorragie introduit chez la mère Rh- (dd) un grand nombre de
globule rouge de l'enfant Rh+ (Dd). Les Ac formés sont principalement des IgM anti-Rh et
des cellules "mémoire" lesquelles, lors d'une grossesse ultérieure, sont capables de produire
des IgG anti-Rh qui traversent la barrière placentaire et se fixent aux Ag D présents sur les
GR fœtaux Rh+. Ceci aboutira alors à leur destruction par un mécanisme d'opsonisation.
Actuellement, au moment de la naissance du 1er enfant, les mères Rh- sont traitées, dans les
24 à 48 heures qui suivent l’accouchement, avec de petites quantités d'IgG anti-Rh.

43 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE

DERQUINO
V.1.3. Hypersensibilité due à des complexes immuns (type III)

V.1.3.1. Mécanismes d’action des Ac

L'organisme peut être exposé à un excès d'Ag pendant des périodes prolongées
(exemple : infection persistante par un microorganisme). Le contact de tels Ag avec les Ac
aboutit à la formation de complexes immuns insolubles en des points donnés de l'organisme et
peut donner lieu à des réactions inflammatoires aiguës. Si le complément est fixé et activité,
on observe une libération des médiateurs mastocytaires dont les facteurs chimiotactiques qui
provoquent un afflux de polynucléaires qui phagocytent les complexes immuns et libèrent des
enzymes protéolytiques lysosomiaux endommageant les tissus. Une activation ultérieure du
mécanisme d’attaque membranaire du système du complément peut aussi contribuer à la
destruction du tissu.
L'agrégation des plaquettes aux complexes immuns cause des micro-thrombus et aboutit à la
libération d'amines vasoactives. Ces derniers provoquent une perméabilité vasculaire au
niveau de certains sites comme les articulations, les poumons et les glomérules du rein, ce qui
augmente le passage des Ac à partir des vaisseaux. Les micro-thrombus, de leur côté, peuvent
conduire à une ischémie (arrêt ou insuffisance de la circulation de sang) localisée au niveau
des capillaires des glomérules rénaux ou le myocarde.

V.1.3.2. Réactions de type III localisées

Lorsque les taux d'Ac circulants sont élevés, l'Ag est précipité près de son site de
pénétration dans l'organisme. La réaction cutanée est caractérisée par une infiltration de
polynucléaires et des réactions œdémateuses (infiltration séreuse se traduisant par un
gonflement diffus) et érythémateuses (rougeur congestive de la peau) maximales après 3 à 8h
(réaction d'Arthus). Des réactions intrapulmonaires de type Arthus induites par des spores
bactériennes, des champignons ou des protéines fécales desséchées peuvent aussi être à
l’origine d’une pneumonie ou d’une alvéolite.

V.1.3.3. Réactions de type III généralisées

Lorsque les complexes immuns sont formés dans le sang, une réaction peut se
développer, dans les jours ou les semaines qui suivent l’exposition aux Ag, partout où ils
44 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE
DERQUINO
peuvent se déposer : paroi des vaisseaux sanguins, membrane synoviale des articulations,
membrane basale des glomérules du rein ou plexus choroïde du cerveau. Les symptômes
manifestés incluent de la fièvre, de la fatigue, une vascularite généralisée (éruptions) avec
œdèmes et érythème, une lymphadénopathie, une arthrite et, par fois, une glomérulonéphrite :
on parle de maladie sérique.

V.1.4. Hypersensibilité à médiation cellulaire (type IV)

Contrairement aux autres types, l'hypersensibilité de type IV ne fait pas intervenir les
Ac. Elle est basée sur l'interaction entre l’Ag et des lymphocytes sensibilisés. Généralement,
ces cellules semblent appartenir à une sous-population TH1, bien que parfois des cellules Tc
soient impliquées. L’activation des cellules TDTH (delayed type hypersensitivity) se traduit
par la libération de diverses cytokines, y compris l’IL-2, IFN-γ, le facteur d’inhibition des MF
(MIF) et le TNF-ß ; on observe alors des lésions tissulaires dues à des réponses immunitaires
à médiation cellulaire non-appropriées. Les caractéristiques d’une réaction de type IV sont le
délai nécessaire au développement de la réaction (48 à 72 h) et l’accumulation de MF et non
pas de PNN, comme dans une réaction de type III.
La stimulation continuelle des mécanismes d'hypersensibilité retardée par la persistance
d'antigène peut conduire à des réactions granulomateuses chroniques (induration
"durcissement d'un tissu", œdème, nécrose tissulaire).

V.2. Les déficits immunitaires congénitaux et acquis

Les syndromes des déficits immunitaires sont caractérisés par une anomalie héréditaire
ou acquise des moyens de défense anti-infectieuse vis-à-vis des agents pathogènes. La
complexité des mécanismes immunologiques explique la variété des déficits immunitaires.
Ceux-ci peuvent affecter l’immunité spécifique humorale ou cellulaire assurée par le système
lymphoïde et l’immunité innée qui repose sur les fonctions granulocytaires et macrophagiques
comme sur l’action du complément.

V.2.1. Les immunodéficiences primaires ou congénitales (déficits innés)

Les immunodéficiences primaires, congénitales ou innées, sont d’origine génétique,

détectables dès les 1ers mois de la vie (quand l’immunité conférée par les Ac maternels
disparaît) et peuvent affecter n’importe quel composant du SI : anomalies dans le
développement des lymphocytes, altérations des fonctions des granulocytes, perte de
récepteurs des MF, absence de certains éléments du complément.

V.2.1.1. Déficits de l'immunité naturelle

45 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE

DERQUINO
 Les immunodéficiences de la lignée myéloïde affectent les fonctions de l’immunité
innée. La plupart de ces défauts se traduisent par des anomalies quantitatives ou qualitatives
des PNN, des MF et du système du complément.
Les déficits quantitatifs des neutrophiles peuvent concerner une réduction des neutrophiles
dans le sang périphérique au-dessous de 1500/mm3 (neutropénies, PNN<500/mm3 : risque
majeur) ou une absence presque complète des neutrophiles (agranulocytoses). La
symptomatologie se résume souvent à des infections bactériennes. Ces défauts génétiques
sont probablement dus à une production diminuée du facteur de stimulation des colonies de
granulocytes (G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor) lequel n’active pas correctement
les cellules souches myéloïdes à se différencier.
Par ailleurs, le déficit des polynucléaires peut aussi être qualitatif. C’est le cas, par exemple,
de la granulomatose septique chronique (CGD, chronic granulomatose disease) qui se
caractérise par des monocytes et des polynucléaires qui ne parviennent pas à produire les
intermédiaires réactionnels de l'oxygène normalement activés par la phagocytose tels que le
peroxyde d’hydrogène et les produits réactifs résultants (comme l’acide hypochloreux qui tue
les bactéries phagocytées).
Concernant les défauts du système du complément, plusieurs déficits héréditaires touchant
l’un des composés du complément ont été décrits (C1, C2, C3, C7, notamment). Ces
anomalies exposent à des manifestations auto-immunes et à des infections. De même, un
déficit de composants du complément comme le C1r, C1q, C1s, C4 et C2 peut entraîner un
défaut de production de la C3-convertase classique. Des déficits permanents de C5, C6, C7,
C8 et C9 ont été décrits chez l'Homme mais dans presque tous les cas les individus paraissent
sains et ne sont pas particulièrement sujets aux infections.

V.2.1.2. Déficit en lymphocytes B

C'est le cas de l'agammaglobulinémie congénitale de Bruton, rebaptisée

agammaglobulinémie liée à l’X après qu’on eut découvert que le gène responsable était
localisé sur le chromosome X. Elle se caractérise, chez les individus de sexe masculin, par un
effondrement de la production des cinq classes d’Ig. Cette déficience résulte d’un
dysfonctionnement qui affecte la transduction du signal dans les cellules B (défaut de la
tyrosine kinase de Bruton, Btk). Ainsi, les réponses immunitaires à médiation cellulaire sont
normales et les infections virales comme la rougeole et la variole sont facilement combattues.
Par contre, parce que les cellules B demeurent au stade pré-B, des infections récidivantes
pyogènes (productrices de pus) des bactéries capsulées sont fréquentes dès l’âge de trois à six
mois, c’est- à-dire après disparition des IgG passées de la mère à l’enfant

46 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE

DERQUINO
La base de la prévention consiste en l’injection intraveineuse régulière d’Ig : 200 à 300 mg/kg
toutes les trois semaines, qui permettent d’obtenir des taux d’IgG à 70 % de la normale.

V.2.1.3. Déficit en lymphocytes T

L’aplasie thymique ou syndrome de Di George est une embryopathie dominée par le

défaut de développement des ébauches thymiques. La conséquence est que les cellules
souches ne peuvent pas se différencier en lymphocytes T. Aucune réponse immunitaire à
médiation cellulaire n'est détectable et bien que les malades puissent lutter contre les
infections bactériennes courantes, ils peuvent être gravement infectés par la vaccine ou la
rougeole, ou encore par le BCG administré par erreur. Les taux sériques des Ig sont normaux
ou élevés, mais la production d’Ac est partiellement perturbée (implication des cellules T
dans l’activation des cellules B).
Une greffe thymique néonatale (moins de douze semaines) permet de restaurer
l'immunocompétence. Dans les syndromes de Di George partiels (hypoplasie thymique), un
traitement par les hormones thymiques synthétiques (thymuline, thymosine ou thymopoïétine)
paraît indiqué.

V.2.1.4. Défauts dans l’interaction cellulaire

Une communication défectueuse entre les cellules T et B ou un dysfonctionnement
dans la signalisation intracellulaire peuvent conduire à une immunodéficience grave. Une
mauvaise communication intercellulaire peut trouver son origine dans des mutations délétères
des gènes qui codent pour des récepteurs de surface (récepteurs des cellules T ou B, récepteur
de l’INFγ), des molécules impliquées dans les interactions spécifiques des lymphocytes T et B
ou des molécules de la cascade de signalisation intracellulaire qui assurent la transduction du
signal.
47 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE
DERQUINO
V.2.1.5. Déficit en cellules souches

Les déficits immunitaires combinés sévères (DICS) sont des affections

héréditaires caractérisées par un défaut profond de l’immunité cellulaire et de l’immunité
humorale auxquelles peuvent s’ajouter des déficits de la lignée myéloïde. Les premières
infections surviennent très précocement avant le sixième mois de vie. Le plus souvent, il
s’agit d’un défaut dans les gènes activateurs des recombinases (RAG-1 et RAG -2), enzyme
de réarrangement des TCR et BCR, qui rend ces derniers immunologiquement non-
fonctionnels.

V.2.2. Les immunodéficiences secondaires ou acquises : cas du SIDA

L'immunodéficience peut être une conséquence de l’âge, de la dénutrition/malnutrition

(carences en vitamines B12, acide folique, zinc, fer, vitamine C, etc.), de troubles de la
prolifération des lymphocytes, d'agents tels que les rayons X, de produits cytotoxiques ou
d’infections par des agents pathogènes.
L'immunodéficience la plus connue est associée au Virus de l’Immunodéficience Humaine,
VIH. Le SIDA (syndrome d'immunodéficience acquise) est un état affaibli du SI causé par le
VIH et qui le rend vulnérable à des infections opportunistes telles que celle due à
Pneumocystis carinii (protozoaire peu répandu responsable d'une forme très particulière de
pneumonie) ou au cytomégalovirus (pneumonie virale) qui peuvent être mortelles.

V.2.2.1. Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)

Le VIH, un rétrovirus humain, a été isolé en 1983 par Luc Montagnier et son équipe
de l’Institut Pasteur de Paris à partir de ganglions lymphatiques d’un malade. Deux types de
VIH ont été mis en évidence : le VIH-1, le plus répandu dans le monde et le plus virulent, et le
VIH2, localisé principalement en Afrique de l'Ouest et certains pays d'Asie comme l'Inde.
Mais des analyses plus fines montrent qu’il existe une variabilité importante du virus au sein
de ces deux souches, lesquels se trouvent subdivisées en sous-types. Plusieurs virus de type
différent peuvent coexister chez une même personne séropositive.
L’origine simienne du VIH-1 et 2 ne fait aujourd’hui plus aucun doute. De nombreux
critères permettent d’affirmer que les petits singes mangabey infectés par le SIVsm (Simian
Immunodeficiency Virus from sooty mangabeys) sont la source du VIH-2. Le SIVcpz (Simian
Immunodeficiency Virus from chimpanzee) serait lui le parent du VIH-1.
Une particule infectieuse de VIH est composée de deux brins d’ARN inclus dans une
nucléocapside protéique, qui est entourée par une enveloppe lipidique dérivée des cellules
infectées et contenant des protéines virales (figure V.12). L’ARN viral code des protéines de
structures, différentes enzymes et des protéines qui régulent la transcription des gènes viraux
et le cycle viral.

48 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE

DERQUINO
V.2.2.2. Mécanisme d'action du VIH

Le cycle viral du VIH comporte les différentes étapes suivantes : infection des
cellules, production de l’ADN viral et intégration de celui-ci dans le génome de l’hôte,
expression des gènes viraux et production des particules virales (figure V.13).
Le VIH infecte les cellules grâce à sa principale glycoprotéine d’enveloppe, appelée gp120,
qui se lie au récepteur CD4 et à certains récepteurs de chimiokines (CXCR4 sur les cellules T
et CCR5 sur les macrophages) présents sur les cellules humaines. Par conséquent, le virus ne
peut infecter efficacement les cellules que si elles expriment le récepteur CD4 et ces
récepteurs de chimiokines. Les principaux types cellulaires pouvant être infectés par le VIH
sont les lymphocytes T CD4+, les macrophages et les cellules dendritiques. Après liaison aux
récepteurs cellulaires, la membrane virale fusionne avec la membrane de la cellule de l’hôte,
permettant au virus de pénétrer dans le cytoplasme de la cellule. À ce stade, le virus subit une
décapsidation par des protéases virales, ce qui libère son ARN. Une copie ADN de l’ARN
viral est synthétisée grâce à une enzyme virale, la transcriptase inverse, puis l’ADN est
intégré à l’ADN des cellules hôtes grâce à l’action d’une autre enzyme, l’intégrase. L’ADN
viral intégré est appelé provirus.
Si le lymphocyte T, le macrophage et la cellule dendritique, après leur infection, sont
activés par certains stimulus extrinsèques, par exemple un autre microbe infectieux, la cellule
répond en déclenchant la transcription d’un grand nombre de ses gènes, et souvent en
produisant des cytokines. L’une des conséquences malencontreuses de cette réponse normale
est que les cytokines et le processus de stimulation cellulaire lui-même peuvent également
activer le provirus, entraînant la production d’ARN viraux puis de protéines.
Le virus est alors capable de former une nucléocapside, qui migre vers la membrane
cellulaire, puis acquiert de la cellule une enveloppe lipidique, avant d’être libérée sous forme
de particule virale infectieuse, prête à infecter une autre cellule. Il est possible que le provirus
intégré du VIH reste à l’état latent dans les cellules infectées pendant plusieurs mois ou
plusieurs années, à l’abri du système immunitaire du patient.

49 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE

DERQUINO
V.2.2.3. Mode de transmission

Le virus du sida peut être transmit par les voies suivantes :

- Voie sanguine : La maladie est transmise par infection avec du sang contenant le VIH.
L’utilisation des brosses à dents, coupe-ongles, ciseaux, rasoirs, et aiguilles de tatouage et
d’acupuncture des personnes contaminées comporte donc un risque.
- Voie sexuelle : Chez les personnes séropositives, le VIH est présent dans toutes les
sécrétions sexuelles : sperme, liquide séminal et sécrétions vaginales. Toute relation sexuelle
non protégée avec un partenaire de sérologie inconnue est potentiellement contaminante.
- Transmission placentaire et allaitement : Le VIH peut se transmettre de la femme
enceinte séropositive à son enfant durant le troisième semestre de la grossesse ou lors de
l’accouchement : 30% des enfants nés de mères infectées par le VIH sont eux-mêmes infectés.
Un nouveau-né de mère séropositive est nécessairement positif au test de dépistage du VIH
pendant les 9 jusqu’aux 18 mois de sa vie, car les Ac de la mère passent dans le sang fœtal
pendant la grossesse. S’il n’a pas été contaminé par le VIH, il est seulement séropositif
apparent. L’allaitement par une mère séropositive peut être aussi une voie de transmission du
VIH à l’enfant.

V.2.2.4. Réponse immune spécifique contre le VIH

50 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE

DERQUINO
 La réponse immune spécifique contre le VIH, englobant une augmentation des T
CD8+, des NK et des Ac neutralisants spécifiques, mais également beaucoup d’interleukines,
chimiokines et autres protéines.
Si le virus finit par déjouer les défenses de l'organisme, c'est entre autres parce qu'il est
extrêmement instable, c'est-à-dire que ses gènes et son enveloppe se modifient si rapidement
que le SI est dépassé, réagit trop fortement et finit par s'épuiser. L’épuisement du SI entraîne
des défauts fonctionnels des TC à mesure que l’infection progresse, surtout, une diminution
de la production des cytokines, de la prolifération et de la différenciation en cellules
effectrices. De leur côté, les cellules NK voient leurs récepteurs inhibiteurs augmenter en
même temps que leurs récepteurs activateurs diminuer ce qui se traduit par une baisse de
sécrétion des cytokines et des chimiokines et une chute de la capacité d’ADCC: la charge
virale augmente en conséquence. Les Ac qui apparaissent après une infection par le VIH sont
dirigés contre d'abord la gp110 de l'enveloppe, puis les p24 et p18 du noyau, mais
généralement ils ne sont pas neutralisant et possèdent des titres très bas. En outre, le VIH use
de sa très grande capacité de camouflage dans certaines muqueuses pour échapper aux
différentes réponses immunes déployées contre lui.

V.2.2.5. Symptômes et évolution

L’évolution de la maladie est bien connue et comporte plusieurs phases (figure V.14) :
- Primo-infection aiguë : Trois à quatre semaines après la contamination (jusqu’à
établissement d’Ac anti-VIH), la plupart des individus ne ressentent aucun symptôme. Au
cours de cette phase, le VIH se réplique en grandes quantités. Il circule dans le sang et se fixe
à différents points de l’organisme, en particulier, dans les ganglions lymphatiques. Le nombre
de lymphocytes T CD4+ du patient chute rapidement, puis revient presque à la normale
lorsque son SI répond à l’infection et limite la réplication et la dissémination du virus.
68
- Phase chronique bénigne : Certains individus, environ 40%, entrent après la
primoinfection dans une phase asymptomatique prolongée, qui peut durer de 8 à 12 ans. Au
cours de cette période, les sujets sont en bonne santé apparente, et leurs numérations de
lymphocytes T CD4+ restent cantonnées dans les limites inférieures des valeurs normales
(750-500 cellules/mm3). Le VIH, qui continue à se répliquer, détruit progressivement le SI.
Mais chez certains patients apparaît une phase symptomatique, qui peut durer de quelques
mois à plusieurs années, et qui est caractérisée par une chute rapide des numérations des
lymphocytes T CD4+ (500-200 cellules/mm3) et par une lymphadénopathie généralisée
persistante. Des infections opportunistes peuvent aussi se manifester sans mettre en danger la
vie du malade.
- Phase chronique grave ou SIDA : Après la phase chronique bénigne, une destruction plus
sévère du SI provoque l’apparition de la maladie qui caractérise la phase symptomatique
tardive ou SIDA. Cette phase peut, elle aussi, durer de quelques mois à plusieurs années. Il
n’est pas rare que les patients aient à ce moment des numérations de lymphocytes T CD4
inférieures à 200 cellules/mm3, et de l’ensemble des Tc, macrophages et DCs, et qu’ils
subissent de ce fait les infections opportunistes caractéristiques. La mort par infections
51 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE
DERQUINO
opportunistes ou par cancer survient en un an ou deux. Un état de démence peut également
s’installer : anomalies de la connaissance, de la motricité et du comportement.

Figure V.14 : Evolution du VIH

- Maladies opportunistes associées au SIDA : Chez les séropositifs, le décès est

généralement causé non pas directement par le VIH, mais par les maladies opportunistes.
Celles-ci se produisent lorsque le SI n’est plus capable de protéger l’organisme contre les
agents qui se trouvent normalement dans l’environnement et auxquels les sujets sains sont
résistants. L’infection opportuniste la plus fréquemment associée au SIDA est la pneumonie à
Pneumocystis carinii causée par un champignon normalement présent dans les voies
aériennes, et aisément endigué par un SI fonctionnel. On remarque, en outre, associées au
SIDA, des pneumonies bactériennes et la tuberculose (bacille de Koch, Mycobacterium
tuberculosis). Les infections opportunistes virales, provoquées spécialement par des membres
de la famille du virus de l’herpès, sont fréquentes. De nombreux malades développent des
cancers, dont les plus communs sont le lymphome malin à cellules B (ou hématosarcome) et le
sarcome de Kaposi. Ce dernier est un cancer développé aux dépens des cellules des vaisseaux
sanguins, qui provoque des lésions cutanées pourpres et peut s’étendre aux organes internes.

V.2.2.6. Traitements du SIDA

Dans le cas d’une infection par le VIH, les traitements antirétroviraux utilisés sont
généralement pour ralentir l’évolution de l’infection et retarder ainsi l’instauration de la phase

52 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE

DERQUINO
chronique grave ou stade SIDA. Les traitements ciblent les points vulnérables du cycle de la
réplication virale que sont, d’un côté, l’entrée du virus dans la cellule hôte, et de l’autre côté,
l’action de la transcriptase inverse, la protéase et l’intégrase (figure V.15).
▪ Antiviraux classiques
L’une des grandes familles de médicaments destinés à lutter contre le VIH est celle des
inhibiteurs de la transcriptase inverse. Ce sont des analogues des nucléosides, qui sont insérés
par la transcriptase inverse dans la chaîne d’ADN viral en formation, ce qui a pour effet de
rendre celle-ci totalement inutilisable : les protéines du virus ne peuvent plus dès lors être
synthétisées. On peut citer, parmi les plus utilisés, la zidovudine (ou AZT, abréviation
d'azidothymidine).

▪ Antiprotéases

Un autre point vulnérable dans le cycle du VIH est lié à une enzyme du virus, une
protéase, qui coupe les protéines virales synthétisées par l’ADN en fragments fonctionnels
actifs. Une nouvelle classe de médicaments, les antiprotéases, empêche cette enzyme de
fonctionner et, par conséquent, le virus de se reconstituer.

▪ Inhibiteurs de l’intégrase virale

Parmi les médicaments utilisés en tant qu’agents thérapeutiques pour combattre le

SIDA, et qui sont à divers stades de développement, il y a ceux qui interférent avec
l’intégration du provirus dans le génome de l’hôte. En effet, l’intégrase est l’une des trois
enzymes clés du cycle rétroviral et la mise au point d’inhibiteurs de cette enzyme pourrait
éviter l’infection chronique au VIH-1, liée à l’intégration de l’ADN proviral. De plus, en
raison de l’absence d’enzyme homologue humaine connue, il serait plus aisé d’obtenir des
molécules anti-intégrase de faible toxicité et de haute sélectivité. Bien que de nombreux
composés aient montré, in vitro, une inhibition de l’intégrase, seuls le S-1360 (Shionogi &
Co. Ltd) et le L-870,810 (Merck Reseach Laboratories), deux dérivés des dikéto-acides sont
allés jusqu’en phases d’essais cliniques. Actuellement, à l’échelle mondiale, seul le
Raltegravir est commercialisé depuis 2007.

▪ Inhibiteurs d’entrée :

Aussi bien dans l’infection des TH que celle des monocytes/MF, le VIH utilise un
récepteur de chimiokines (CXC4 et CCR5, respectivement) pour s’accrocher à la membrane
cytoplasmique de la cellule hôte. Les inhibiteurs de l’entrée sont donc les ligands naturels
desdits récepteurs. Il s’agit du MIP-1α et MIP-1ß (macrophage inflammatory pretein-1α et
1ß) ou RANTES (Regulated upon Activation, Normal T cell Expressed and presumably
Secreted) des ß-CC-chimiokines produites naturellement par les T CD8+ lors de la réponse
anti-VIH et dont le récepteur est le CCR5. Par ailleurs, le ligand naturel du CXCR4, est le
SDF-1/CXCL12 (stromal cell-derived factor-1).

▪ Traitement des infections opportunistes :

53 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE
DERQUINO
 L’usage des médicaments disponibles pour lutter contre les infections opportunistes
associées au SIDA s’est traduit par un réel bénéfice clinique et a prolongé la survie des
patients. Par exemple, de récents médicaments préventifs et curatifs pour le traitement de la
pneumonie à P. carinii ont fait diminuer de façon spectaculaire l’incidence de cette infection
opportuniste.

▪ Multithérapie et prévention :

L’emploi alterné ou en combinaison de ces divers médicaments et d’autres dérivés

(bithérapie, trithérapie, quadrithérapie) peut empêcher l’apparition de formes résistantes,
réduire la toxicité et prolonger la survie du patient. Néanmoins, la multithérapie s’avère non
seulement coûteuse, mais elle présente également des effets secondaires pour le moins
incommodants.
Par ailleurs, les efforts de prévention portent sur l’éducation sanitaire de la population, en ce
qui concerne les voies de transmission du virus et les mesures personnelles qui réduisent les
risques d’infection. Il est indispensable de toujours prendre des précautions lors des rapports
sexuels (utilisation de préservatif), même entre partenaires tous deux séropositifs ou souffrant
du SIDA (une nouvelle contamination aggrave l'évolution de la maladie et le pronostic). Il
faut à tout prix éviter l'échange de seringues afin de réduire le risque de transmission du VIH
entre toxicomanes.

V.3. Maladies auto-immunes

Le SI agit normalement contre les Ag étrangers. Dans le thymus, les lymphocytes T,

qui assurent la régulation des réactions immunitaires, ont appris à ne pas considérer les Ag du
"soi" (auto-Ag) comme des ennemis. Parfois, néanmoins, le mécanisme de contrôle est
défaillant. Quand cela se produit, des auto-Ac (c'est-à-dire des Ac réagissant avec des
constituants du "soi") sont formés. La réponse inappropriée à des auto-Ag peut également
impliquer la branche à médiation cellulaire. Le terme de "maladies auto-immunes, MAI"
s'applique essentiellement aux cas où il est montré qu'un événement de type auto-immun
contribue à la genèse d'une maladie ; mais il peut être appliqué aussi aux cas où des auto-Ac
bénins sont produits à la suite de lésions tissulaires (tels les Ac anti-cœur produits après un
infarctus du myocarde). Les MAI sont la 3ème cause de morbidité dans les pays développés
après les cancers et les maladies cardiovasculaires.

V3.1. L'auto-tolérance

54 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE

DERQUINO
 Les premières conceptions de la tolérance à nos propres tissus remontent à 1898
lorsque Paul Ehrlich (bactériologiste allemand et lauréat du prix Nobel en 1908) observa qu'il
ne pouvait pas immuniser des chèvres contre leurs propres érythrocytes : dogme "Horror
Autotoxicus". En 1959, Frank Macfarlane Burnet (Australien, prix Nobel en 1960, partagé
avec Medawar) a avancé la théorie de la sélection clonale (clones interdits) selon laquelle
chaque individu possède des clones de lymphocytes spécifiques d'épitopes étrangers mais les
clones anti-soi, c'est-à-dire susceptibles de reconnaître les propres tissus de l'individu, seraient
éliminés durant l'embryogenèse (physiquement ou fonctionnellement).
La conception actuelle de l'auto-tolérance, qui date depuis le début des années 80, admet que
certains lymphocytes sont capables de reconnaître nos propres tissus car ils possèdent des
récepteurs au "soi". Cette auto-tolérance résulte d'un côté d'un "apprentissage" durant
l'ontogenèse et de l'autre côté d'une immuno-régulation qui entretient l'auto-tolérance.
Cette induction de l’auto-tolérance immuno-régulée est liée à :
a) Des mécanismes centraux : délétion par apoptose et Editing dans le thymus et la moelle
osseuse.
b) Des mécanismes périphériques :
▪ L'ignorance, ou indifférence des lymphocytes T, concerne les épitopes présentés par les
cellules des tissus qui n'expriment pas de molécules du CMH : les lymphocytes T peuvent
entrer en contact avec eux sans les « voir », puisqu'ils ne peuvent reconnaître qu'un complexe
épitopeCMH. C'est par exemple le cas des hématies et du tissu adipeux.
▪ L'anergie est un état de non-réponse spécifique induit dans un lymphocyte T par une
stimulation antigénique non accompagnée des signaux de costimulation délivrés par certaines
molécules membranaires des cellules présentatrices d'antigènes (CD80, CD86). Ces
molécules sont exprimées essentiellement par des cellules présentatrices activées ; en leur
absence, le lymphocyte T n'est pas tué, mais fonctionnellement inactivé, anergisé.
▪ Le troisième mécanisme est le contrôle des clones T autoréactifs par des lymphocytes T
suppresseurs.

V.3.2. Exemples de MAI

Les MAI peuvent être classés le long d'un spectre allant de maladies spécifiques
d'organe aux maladies non-spécifiques d'organe.
A l'une des extrémités de ce spectre se trouvent les maladies associées à des réponses
immunes spécifiques d'un organe. Le diabète sucré insulinodépendant (Diabète de type I)
en est un bon exemple : les lymphocytes Tc détruisent les cellules ß des îlots de Langerhans
disséminés dans tout le pancréas. Les autres catégories cellulaires (cellules σ et δ qui
produisent le glucagon et la somatostatine) sont préservés de l’attaque du SI.
Une autre MAI spécifique d’organe est la myasthénie, maladie neuromusculaire
caractérisée par une faiblesse musculaire d’intensité et de durée variable où des auto-Ac
bloquent et détruisent des récepteurs à l'acétylcholine (sous-unité α) au niveau de la jonction
neuromusculaire inhibant la contraction musculaire volontaire Au milieu du spectre se
trouvent des maladies associées à des réponses immunes non tout-à-fait spécifiques d'un
organe comme l’anémie hémolytique auto-immune où des autoAc dirigés contre des auto-
55 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE
DERQUINO
Ag de la surface des GR entraînent une lyse cellulaire. En effet, des IgG se fixent à la surface
des GR et facilitent leur phagocytose par les MF qui possèdent le FcγR. Aussi, des auto-Ac de
classe IgM fixent le C3 lequel est reconnu par le récepteur CR1 et CR3 des MF ce qui induit
une phagocytose. La liaison de certains auto-Ac rares fixant le complément peut entraîner la
formation du CAM à la surface des GR induisant leur hémolyse.
A l'autre extrémité du spectre se trouvent les maladies non-spécifiques d'organe ou
systémiques, dont la Polyarthrite rhumatoïde qui se caractérise par une attaque de la
membrane synoviale des articulations, en croissance maligne, par des cellules
immunocompétentes (formation de complexe immuns : facteurs rhumatoïdes, IgM, + IgG
"auto-Ac dirigés contre des Ag citrullinés, par exemple, les anti-CCP" + complément).
L’activation du complément induit une réaction inflammatoire excessive au sein de plusieurs
articulations. L’attaque de la membrane synoviale permet de considérer cette maladie comme
spécifique d’organe, mais le fait que les mécanismes immunologiques qui la sous-tendent
impliquent des complexes immuns susceptibles d’être véhiculer par la circulation générale un
peu partout la rend caractéristique des maladies non-spécifiques d'organe.

V.3.3. Imbrication des MAI

Il est courant qu'un même individu présente en même temps plusieurs troubles à
caractéristiques auto-immunes. Généralement, ces associations se font entre des désordres
d'une même région du spectre. Ainsi, les malades ayant une thyroïdite auto-immune ont un
risque plus grand de développer une anémie pernicieuse que des individus normaux (10%
contre 0.2%). En ce qui concerne les maladies non-spécifiques d'organe, le Lupus
érythémateux disséminé est régulièrement associé à la polyarthrite rhumatoïde, ainsi qu'à
d'autres maladies plutôt rares. Des associations entre les maladies des deux extrémités du
spectre ont été observées, mais elles sont rares.

V.3.4. Etiologie des réponses auto-immunes

L'étiologie des MAI est largement inconnue, mais une chose est sûre c'est que ces
maladies sont multifactorielles. Elles sont, en effet, favorisées par des facteurs génétiques,
immunologiques (anomalies de la régulation immunitaire), extrinsèques (nutrition, mimétisme
avec des bactéries, des virus), hormonaux (œstrogènes), et psychologiques (stress).

V.3.4.1. Vieillissement

Dans tout mécanisme, il y a toujours un risque de dysfonctionnement qui grandit à

mesure que l’organisme vieillit. De même, concernant le SI, il y a toujours possibilité que des
composants du "soi" provoquent une réponse immunitaire. En effet, si des auto-Ac sont
identifiables, à des taux relativement faibles, dans la population générale, leur fréquence,
cependant, augmente régulièrement avec l'âge (jusqu'à 60-70 ans).
V.3.4.2. Facteurs génétiques
56 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE
DERQUINO
 Les phénomènes auto-immuns ont tendance à survenir dans une même famille. Par
exemple, les parents au premier degré (frères, sœurs, père et mère) de malades atteints de
thyroïdite de Hashimoto présentent tous des taux élevés d'auto-Ac anti-thyroïde et des
thyroïdites manifestes ou infra-cliniques.
L’existence d’une prédisposition génétique est également prouvée par la concordance
des MAI chez les jumeaux monozygotes (75% de concordance dans la spondylarthrite
ankylosante, 25 % dans le Lupus érythémateux disséminé, 30-60% dans le diabète de type 1,
53% dans la thyroïdite de Hashimoto, etc.). Cependant, un grand nombre d'arguments permet
maintenant d'incriminer des facteurs génétiques en tant que facteurs responsables de
l'incidence des MAI.

V.3.4.3. Facteurs immunologiques

V.3.4.3.1. Non établissement de la tolérance : Notion d’Ag séquestré

Les premières théories, du moins celles concernant les maladies spécifiques d'organe,
considéraient que les auto-Ag étaient confinées à l'organe, et que l'absence de contact avec le
système lymphatique ne permettait pas l'établissement d'une tolérance. Ainsi, un quelconque
incident aboutissant à la libération de ces Ag était susceptible de provoquer la formation
d'autoAc. C’est le cas d’un certain nombre de constituants, tels que le sperme (lésion des
testicules), la protéine basique de la myéline (MBP) (barrière hémato-encéphalique), les
protéines du cristallin (lésion de l’œil) ou le cœur (infarctus du myocarde : IgM naturelle
antinon muscle myosin heavy chain type II, Auto-Ac anti-NMHC-II) qui peuvent déclencher
la formation d'auto-Ac lorsque certains de leurs composants sont libérés directement dans la
circulation sanguine. Mais en général, l'injection d'extraits non-modifiés des tissus cibles des
maladies spécifiques d'organe, ne provoquent pas de production d'Ac. En fait, dans la majorité
des cas les auto-Ag sont parfaitement accessibles aux lymphocytes circulants. Toutefois,
l'accessibilité n'est pas suffisante, il doit y avoir association avec les molécules de CMH-II.
Ainsi, l'existence d'une susceptibilité aux MAI peut être associée à la présence, au niveau du
génome des cellules immunocompétentes, de certains allèles particuliers du CMH lesquels
pourraient agir selon les voies suivantes :
i. Présentation spécifique de l’auto-Ag,
ii. Intervention dans la sélection positive et négative des T,
iii. Anomalies de trafic intracellulaire des peptides sur les molécules HLA, iv. Action d’une
région hypervariable comme auto-Ag.
Parmi les exemples d’associations du type HLA avec la susceptibilité à l’auto-immunité il y a
le HLA-DR3 avec la myasthénie, HLA-DR3/DR4 ou HLA-DR2 avec le diabète de type 1 ou
encore le HLA-DR4 avec la polyarthrite rhumatoïde, etc.

V.3.4.3.2. Défaillances dans le contrôle de l'auto-réactivité

57 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE

DERQUINO
 L’auto-immunité (ou l'auto-réactivité) serait due à une levée de l’auto-tolérance à
cause de défaillances centrales (problèmes dans la délétion et l’Editing au niveau du thymus
et de la moelle osseuse) ou périphériques (problèmes d’ignorance immunologique, d’anergie
ou de suppression clonale par les Treg). En effet, la perte de l’auto-tolérance est due à un
échappement des T auto-réactifs à la délétion centrale ou à la suppression périphérie par une
action de lymphocytes Treg Foxp3+ (suppresseurs) ; lorsque l'activité des lymphocytes Treg
Foxp3 + est inhibée ou réduite (vieillissement), l'auto-immunité est plus grave et se prolonge.
Parmi les mécanismes centraux, l’implication du facteur de transcription Aire (Autoimmune
regulator) dans l’établissement de l’auto tolérance dans le thymus a été proposée : A, Aire
semble médier la transcription de certains auto-Ag dans les cellules épithéliales médullaires
(mTECs) du thymus qui permet à la sélection négative d’éliminer les T auto-réactifs ; B,
l’absence de Aire est importante sur la sélection des T puisque des T auto-réactifs peuvent
échapper à l’apoptose au niveau médullaire.
V.3.4.4. Facteurs extrinsèques : Réactions croisées

Certaines bactéries possèdent des déterminants antigéniques (épitopes) similaires à des

déterminants humains et peuvent être impliquées dans la pathogenèse auto-immune grâce à
des réactions croisées. C’est le cas, par exemple, du rhumatisme articulaire aigu (maladie de
Bouillaud), où les Ac produits contre les toxines des streptocoques ß-hémolytiques du groupe
A réagissent également contre le muscle cardiaque (épitopes de la protéine M partagent des
déterminants antigéniques avec la myosine cardiaque et les protéines de la membrane du
sarcolemme) et induisent des complications majeures (cardiopathies).

V.3.4.5. Facteurs hormonaux

La présence d'auto-Ac est plus fréquente chez les femmes que chez les hommes. Si
l’on prend l’exemple du Lupus érythémateux disséminé, la prédominance féminine est très
nette (sexe ratio de 9 pour 1). En effet, les femmes tendent en général à développer des
réponses immunitaires plus vigoureuses (taux plus élevés de T CD4+ et d’IgM sériques) et
ces réponses tendent à être de type TH1 pro-inflammatoires (activation des cellules T, des
cellules Tc, des MF et, uniquement, des cellules B produisant l’IgG2a) lesquelles pourraient
intensifier le développement de l’auto-immunité. En outre, il est possible que les stéroïdes
sexuels (notamment les œstrogènes) modifient la réponse immunitaire en changeant les profils
d’expression des gènes. En passant à travers la membrane cytoplasmique, ils peuvent se lier à
un récepteur cytoplasmique et conduire à l’activation ou, dans certains cas, à la répression de
l’expression de gènes. Le complexe récepteur-hormone se lie à une séquence spécifique de
l’ADN qui agit comme un modulateur de la transcription. Ainsi, il est très probable que les
stéroïdes sexuels joueraient un rôle important d’immunostimulation par l’intermédiaire de
leurs récepteurs.

V.3.4.6. Facteurs psychologiques

58 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE
DERQUINO
Dans les MAI, on retrouve très souvent un stress qui précède de peu l'épisode initial et les
poussées ultérieures. Un interrogatoire attentif découvre ce stress au moins 80 fois sur 100
dans la polyarthrite rhumatoïde et 90 fois sur 100 dans la maladie de Basedow. Les effets
dangereux des stress s'expliquent par les communications multiples qui relient le système
nerveux central et le SI. Lorsqu'ils subissent une agression, les neurones libèrent des
neuropeptides dont beaucoup peuvent se fixer sur des récepteurs portés par les lymphocytes et
les MF. Ce processus provoque la sécrétion de diverses cytokines, en particulier l'INFγ,
fabriqué principalement par les lymphocytes TH1. L'INFγ favoriserait le développement de la
réaction auto-immune par trois mécanismes :
▪ Augmentation de la perméabilité de la muqueuse du grêle, ce qui accroît la quantité de
peptides antigéniques pénétrant dans la circulation sanguine.
▪ Expression aberrante des molécules HLA-DR sur certaines cellules, ce qui permet la
présentation d'un peptide aux T CD4+ et sa reconnaissance, qui restait impossible tant que le
peptide était isolé.
▪ Activation plus forte des T CD4+.

FIN

59 COURS REDIGE PAR M. YOUMSSIE

DERQUINO