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    Système Gabaergique 2023

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    Rachid Djiga
    Le document décrit le système GABAergique, y compris son métabolisme, sa biologie, sa pharmacodynamie et ses applications thérapeutiques. Il contient de nombreuses informations sur les récepteurs GABA, leurs ligands et leurs effets physiologiques.

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    Système gabaergique 2023

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    SYSTÈME

    GABAERGIQUE
    Dr Moussa Ouédraogo (MCA)
    Pr Estelle N.H. YOUL
    Dr Emile W. OUEDRAOGO
    L3
    OBJECTIFS
    1. Décrire le métabolisme du système du gaba ;

    2.Comparer les différents supports biologiques d'action


    gabaergique en précisant leur localisation;

    3.Citer les effets biologiques du système gabaergique ;

    4.Décrire les mécanismes d'action moléculaire des


    différents groupes pharmacodynamiques du système
    gabaergique;

    5.Citer les utilisations thérapeutiques des groupes


    pharmacodynamiques du système gabaergique.
    PLAN
    INTRODUCTION
    1. METABOLISME DU GABA
    2. BIOLOGIE DU GABA
    3. PHARMACODYNAMIE DU GABA
    4. APPLICATIONS THERAPEUTIQUES
    CONCLUSION
    INTRODUCTION
    Les acides aminés sont des précurseurs de
    synthèse de neurotransmetteurs majeurs.
    Certains d’entre eux possèdent une activité
    propre, notamment au niveau central. Ce sont
    les acides aminés inhibiteurs (acide gamma
    amino butyrique (GABA) , la glycine , la taurine,
    la bêta alanine) et ceux excitateurs (aspartate
    et le glutamate).
    INTRODUCTION
    Ces acides aminés sont des neurotransmetteurs
    à concentration élevée dans le cerveau : 30% de
    neurones et interneurones sont gabaergiques et
    50% des neurones glutamatergiques. En temps
    normal les systèmes excitateur et inhibiteur
    sont en équilibre.

    Le GABA dispose d'une fonction amine primaire


    en position gamma sans carbone asymétrique.
    INTRODUCTION
    La molécule a alors une souplesse rotative. Le
    GABA est le neurotransmetteur inhibiteur et
    modulateur du SNC.
    Il est impliqué dans certaines affections telles
    que l'épilepsie, la chorée de HUNTINGTON, la
    maladie de PARKINSON, certaines affections
    psychologiques.
    Le GABA interagit avec d'autres
    neurotransmetteurs du SNC et a une activité
    extrapyramidale
    METABOLISME DU GABA
    q Biosynthèse : le GABA ne traverse pas la BHE.
    Il provient de l’activité enzymatique de la
    glutamate décarboxylase (GAD) à partir d’un
    autre acide aminé, le glutamate lui-même
    formé à partir de l’alpha cétoglutarate par
    une transaminase (Cycle de Krebs) ou de
    glutamine sous l’effet d’une glutaminase au
    niveau des neurones présynaptiques.
    METABOLISME
    q Biosynthèse :
    GAD : Glutamic
    Acid
    Decarboxylase
    ou Glutamate
    Decarboxylase
    Le GABA est
    stocké par
    transport intra
    vésiculaire
    (VIAAT)
    q Libération
    Ca2+ -dépendant.
    Feedback qDégradation : mitochondriale et dans les
    négatif cellules gliales : recaptage GAT1
    autorécepteur
    (présynaptique) et GAT2 (cellule gliale)
    Action de la GABA-transaminase et de la Gln
    METABOLISME Alpha cétoglutarate Glutamine

    Transaminase Glutaminase

    Acide glutamique
    VitB6

    Cycle
    de
    Krebs

    Acide semi aldéhyde succinique (SSA)

    Acide succinique
    PLAN
    INTRODUCTION
    1. METABOLISME DE GABA
    2. BIOLOGIE DU GABA
    3. PHARMACODYNAMIE DU GABA
    4. APPLICATIONS THERAPEUTIQUES
    CONCLUSION
    BIOLOGIE DU GABA
    q Récepteurs

    Trois types de récepteurs GABA: Ionotropes


    (GabaA et C) et métabotropique (GabaB).

    Les récepteurs ionotropes GabaA et GabaC sont


    des complexes macromoléculaires,
    pentamériques a2b2g aménageant un canal chlore.

    Il existe 19 sous-unités clonés a, b, d, e, p, …


    ayant chacune plusieurs isoformes ex a1-6
    BIOLOGIE DU GABA
    q Récepteurs ionotropes

    - Gaba A0, Gaba A1-6, Gaba C

    Ces récepteurs comportent plusieurs sites


    allostériques où se fixent respectivement des
    substances modulatrices: benzodiazépines,
    barbituriques, picrotoxine.

    Gaba C à une grande affinité et une cinétique


    d’activation plus lente que le GabaA
    BIOLOGIE DU GABA
    qRECEPTEUR Gaba A

    Cl=
    BIOLOGIE DU GABA
    qRECEPTEUR Gaba A

    Cl=
    BIOLOGIE DU GABA
    q Récepteurs

    Le récepteur métabotropique GabaB est un RCPG


    couplé négativement à l’adénylate cyclase par
    une protéine Gi/o. L’activation du récepteur par
    le Gaba provoque une diminution de la
    conductance Ca2+ et une augmentation de celle
    du K+.
    BIOLOGIE DU GABA
    qRECEPTEUR Gaba B

    Effector protein
    PLA2 or AC
    BIOLOGIE DU GABA
    q LIGANDS
    Site Rc GABA Agoniste Antagoniste Localisation

    SNC (Post et présynaptique)


    SNP rein, médullosurrénale,
    GABA A* Mucimol Bicuculine estomac, trompes fallope,
    Progabide strychnine îlot de Langerhans, muscles
    striés.

    GABA B, Baclofène Ac. δ Amino SNC et SNP


    présynaptique Progabide valérique Aurécepteur ou
    Phaclophène hétérorécepteur
    présynaptique

    Modulateur allostériques: Diazépam, alprazolam, phénobarbital


    BIOLOGIE DU GABA
    q Effets physiologiques

    L’activation du récepteur Gaba A entraîne une


    hyperpolarisation membranaire présynaptique au
    niveau spinal et post synaptique au niveau
    supraspinal.

    Le récepteur Gaba B couplé à Gi/o présente


    inhibition tardive comparée à A
    BIOLOGIE DU GABA
    q Effets physiologiques
    Ces propriétés confèrent au Gaba différents effets
    au niveau
    o SNC:
    • Contrôle de l’excitabilité cérébrale. Réduction des
    états convulsifs (sédatifs, anticonvulsivants)
    • Régulation des transmissions monoaminergiques
    NA, 5HT et DA (nigro-strié)
    • Régulation de l’humeur (anxiolytique)
    • Contrôle hypothalamique de la thermorégulation,
    de l’appétit et de la sécrétion de la prolactine
    BIOLOGIE DU GABA
    q Effets physiologiques
    Ces propriétés confèrent au Gaba différents
    effets au niveau
    o SNC:

    Inhibition des neurones (humeur et vigilance) et


    des mouvements ioniques stimulateurs

    Détoxification NH3 du SNC


    BIOLOGIE DU GABA
    q Effets physiologiques
    o Effets périphériques
    - Hypotension, bradycardie (via arc baroréflexe)

    - Intervient dans la maturation des facteurs II,


    VII, IX et X) de la coagulation (vitK dépendant)

    - Autorégulation; hétérorégulation
    BIOLOGIE DU GABA
    q Dysfonctionnements physiologiques
    Les dysfonctionnements gaba conduisent à une
    excitation neuronale. Ils vont engendrer des
    pathologies à long terme:

    ■ Epilepsie; Chorée de Huntington; maladie de


    Parkinson; Maladie d'Alzheimer;

    ■ Anxiété, dépression, schizophrénie; troubles


    du sommeil (insomnie);
    PHARMACODYNAMIE
    1. AGONISTES
    q Agonistes directs
    - Progabide se fixe sur le site GABA post
    synaptique. Sur les Rc présynaptiques il a
    rétrocontrôle positif sur la libération
    - Baclofène s'oppose à la spasticité
    PHARMACODYNAMIE
    1. AGONISTES
    q Facilitateur GABA
    - BDZ et apparentés : facilite la fixation du
    Gaba sur son récepteur par effet allostérique
    via leurs sites omega 1 et 2
    Effets : anxiolytique, anticonvulsivant,
    sédatif hypnotique et amnésiant.
    Hypnotiques : Flunitrazepam, clobazam
    Anticonvulsivants (épilepsie, tétanos) =
    diazépam, clonazepam
    Anxiolytiques mineurs (T1/2 long):
    dichlorazépate, Lorazepam
    Myorelaxants : Tétrazépam, Carbamazépine
    PHARMACODYNAMIE
    1. AGONISTES
    q Facilitateurs GABA
    - BDZ et apparentés :
    ■ Zopiclone (IMOVANE®) Zolpidem
    (STILNOX®) = hypnotiques
    - Barbituriques : facilitent potentialisent
    l’action du Gaba, à forte dose, ils ouvrent le
    canal chlore.
    Exemple du Phénobarbital : anticonvulsivant,
    antiépileptique.
    PHARMACODYNAMIE
    q AGONISTES
    Inhibiteur de la dégradation du GABA
    Dérivés de l'acide valproïque = acide valproïque et
    valproate de Na : DEPAKINE®, DEPAMIDE®
    Traitement de toutes les formes d'épilepsie
    Vigabatrin (SABRIL®) épilepsie rebelle
    Inhibiteur de la recapture
    Barbituriques : entraîne une ouverture directe du
    canal Cl-
    Neuroleptiques : Phénothiazine et Butyrophénones
    PHARMACODYNAMIE
    q AGONISTES

    ■ Stimulants de la libération du GABA

    Diphényl hydantoïne, PHENITOINE, DIHYDAN

    Mouvement NA+, Ca2+ : médicament majeur de


    l'épilepsie

    Stabilisant de membrane cellulaire !


    antiarythmique
    PHARMACODYNAMIE
    PHARMACODYNAMIE
    q ANTAGONISTES

    Flumazémil via BDZ (ANEXATE®)

    Traitement des intoxications BDZ, interruption


    d'anesthésie BDZ
    UTILISATIONS THERAPEUTIQUES
    1. Neurologie

    -Epilepsie : agonistes, facilitateurs :


    Diazépam, clonazépam, clobazam,
    phénobarbital, phénytoïne, dérivés ac.
    Valproïque
    UTILISATIONS THERAPEUTIQUES
    1. Neurologie
    - Troubles du sommeil : difficultés
    d'endormissement, réveils nocturnes,
    réveils matinal précoce
    Barbiturique T1/2 bref et moyen
    (secobarbital)
    BDZ T1/2 bref et moyen Nitrazépam,
    Flunitrazépam, Triazolam, Temamzépam,
    Estazolam
    UTILISATIONS THERAPEUTIQUES
    1. Neurologie
    - Spasticité : T1/2 bref ou dérivé nitré
    Tétrazépam, baclofène
    - dyskinésies : iatrogènes par le L-Dopa et
    neuroleptiques
    chorée de Huntington ! BDZ, Progabide,
    Baclofène
    - Anxiété : BDZ et apparentés
    UTILISATIONS THERAPEUTIQUES
    2. Psychiatrie
    Dépressions : carbamazépine, dérivé, ac.
    Valproïque
    Alzheimer : Progabide, Baclofène

    3. Parasitologie
    Ivermectine provoque une paralysie des
    filaires via la stimulation Gaba.
    CONCLUSION
    Le système Gaba est le système inhibiteur
    majeur de l’organisme. Il contrôle plusieurs
    transmissions neuronales. Les médicaments
    interférant avec le systèmes sont mis à
    profit dans le traitements de pathologies
    neurologiques et psychiatriques. Au regard
    des risques d’effets indésirables centraux
    leurs utilisations doivent être raisonnées.

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