Propriétés des fibres musculaires squelettiques. 1.

Influence de l’innervation motrice

F. Bacou, P. Vigneron

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F. Bacou, P. Vigneron. Propriétés des fibres musculaires squelettiques. 1. Influence de l’innervation
motrice. Reproduction Nutrition Développement, 1988, 28 (6A), pp.1387-1453. �hal-00898927�

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Propriétés des fibres musculaires squelettiques.
1. Influence de l’innervation motrice

F. BACOU, P. VIGNERON

Physiologie animale,Unité Différenciation cellulaire et croissance,

l.N.R.A.-ENSA, Place Viala, 34060 Montpellier Cedex, France.

Introduction.
La fibre musculaire représente l’élément de base de l’activité motrice. Elle
contient, outre l’équipement enzymatique nécessaire à la couverture énergétique
de la motricité, un ensemble de protéines spécifiques groupées en myofibrilles -

myosine, actine, tropomyosine, troponine qui sont le support de la contraction.

-

Un réseau tubulaire particulier, le système T, associé au réticulum sarcoplasmique

assurent respectivement la propagation de l’onde de dépolarisation membranaire
et le cycle libération/reprise de l’ion Ca
++ qui régule la contraction et la
relaxation musculaire.
Au cours de la période néonatale, les fibres musculaires des vertébrés
supérieurs acquièrent des propriétés métaboliques et fonctionnelles les adaptant
à des fonctions précises du mouvement ou de la posture : métabolisme énergé-
tique oxydatif ou glycolytique, mode de contraction lent ou rapide autorisent ainsi
l’activité modérée mais prolongée, ou l’activité brève de forte intensité. Les
muscles squelettiques des organismes animaux possèdent ainsi des caractéristi-
ques variables adaptées à la fonction qu’ils auront à assurer.
Dans la première partie de cette revue, seront détaillées les propriétés
métaboliques et fonctionnelles des fibres musculaires chez l’adulte et au cours du
développement. Dans une deuxième partie, nous décrirons l’importance de
l’innervation motrice dans la genèse et le maintien des propriétés des différents
types de fibres musculaires squelettiques ; un paragraphe particulier a été
consacré à la matrice extracellulaire, en raison du rôle prépondérant de cette
structure dans l’établissement des jonctions neuromusculaires au cours de la
réinnervation expérimentale.

A) Propriétés des fibres musculaires

On sait depuis longtemps que les muscles squelettiques des mammifères
diffèrent par leur couleur (Lorenzini, 1678 cf. Ciaccio, 1898). Parallèlement,
l’aspect microscopique des fibres constituant ces muscles varie (Ranvier, 1873,
1874). A l’intérieur d’un même muscle, les fibres diffèrent entre elles par leur
aspect morphologique (Grützner, 1884 ; Knoll, 1891 ) et, dès 1919, Bullard en
décrivait trois types (Gauthier, 1970). Nous nous intéresserons dans ce chapitre
à définir les propriétés des fibres qui ont permis de les classer : c’est-à-dire
essentiellement les critères métaboliques et fonctionnels (Guth, 1972).

I) Propriétés métaboliques des fibres musculaires.

Les premiers anatomistes divisèrent les tissus musculaires squelettiques en

muscles « rouges» et « blancs », marquant ainsi un ensemble de différences dans
leurs propriétés morphologiques et physiologiques (Needham, 1926). Les
premiers travaux faisant intervenir des notions de biochimie métabolique montrè-
rent que les muscles blancs, capables de contractions rapides et brèves, utilisent
essentiellement la glycolyse pour couvrir leurs besoins énergétiques (Ogata,
1960 ; Beatty et al., 1963 ; Blanchaer et al., 1963 ; Bacou, 1972 ; Ansay, 1974 ;
Lefaucheur et Vigneron, 1986) alors que les muscles rouges, qui peuvent se
contracter pendant de longues périodes, puisent principalement leur énergie dans
les mécanismes oxydatifs (Domonkos et Latzkovits, 1961 ; Bacou et Vigneron,
1976 ; Hooker et Baldwin, 1979). L’étude des propriétés métaboliques des fibres
musculaires, généralement hétérogènes à l’intérieur d’un même muscle, a
nécessité soit l’introduction de techniques histochimiques révélant certaines
caractéristiques enzymatiques, soit l’utilisation de muscles homogènes autorisant
la comparaison des mesures métaboliques quantitatives et des caractéristiques
histochimiques qualitatives. Plus récemment, des techniques de mesures sur
fibres isolées ont permis d’établir sans ambiguïté les corrélations entre caractères
histochimiques et activités enzymatiques (Essen et al., 1975; Spamer et Pette,
1977 ; Lowry et al., 1978 ; Lowry, 1984).
C’est particulièrement par l’étude des enzymes impliquées dans les voies
principales du métabolisme intermédiaire que les capacités métaboliques des
différents types de muscle ont été établies (Dawson et Romanul, 1964; Pette,
1966 ; Bass et al., 1969, 1970 ; Golish et al., 1970 ; Hofer et al., 1971 ; Pette,
1975 ; Hintz et al., 1980). En effet, parmi les méthodes biochimiques permettant
d’étudier le métabolisme musculaire au cours de la contraction, celles se
rapportant soit à la détermination du quotient respiratoire (rapport C02 libéré/0
2
absorbé), soit aux modifications des substrats endogènes ou à l’utilisation des
substrats exogènes in vivo et in vitro ont montré leurs limites techniques :
difficulté des mesures de substrats spécifiques (entre différents glucides par
exemple), difficulté de quantifier des substrats phosphorylés ou non, catabolisés
rapidement au cours du prélèvement de l’échantillon musculaire (Corsi et al.,
1969). Les bases théoriques justifiant l’emploi d’enzymes clés du métabolisme
intermédiaire en tant que critère quantitatif de l’utilisation maximale des substrats
ont été établies parallèlement par l’école de Pette, et par l’école de Newsholme et
Crabtree (1976).
Au cours du paragraphe suivant, où nous décrivons succinctement les
potentialités métaboliques des différents types de muscles,nous insisterons donc
particulièrement sur les travaux effectués en utilisant cette méthodologie.
 1. Glycogénolyse et glycolyse.
On connaît depuis longtemps l’importance du glycogène musculaire en tant
que source d’énergie, et de nombreux articles ont souligné l’effet des facteurs
nutritionnels, hormonaux,... sur sa concentration musculaire (voir par exemple les
revues de Stetten et Stetten, 1960 ; Cohen, 1983). Toutefois, des études plus
récentes montrent que la glycogénolyse n’aurait un rôle important qu’au début de
l’activité physique en produisant un surplus d’ATP, ou lorsque l’énergie néces-
saire à l’accomplissement de travaux musculaires intenses excède celle produite
par l’utilisation des acides gras et autres substrats circulants (Rowell etal., 1966 ;
Bergstrôm et al., 1967 ; Havel, 1970 ; Beatty et al., 1972 ; Newsholme et al.,
1978).
Par ailleurs, l’utilisation du glycogène dépend de façon caractéristique du
type de muscle (Villa Moruzzi et al., 1981 ) : glycogénolyse et glycolyse, mesurées
par la production de pyruvate et de lactate, sont deux fois plus élevées dans les
muscles blancs que dans les muscles rouges (Domonkos, 1961 ; Bocek et al.,
1966). Ce type de production d’énergie s’effectue soit en anaérobiose (avec
conversion du glycogène en lactate), soit en aérobiose, par l’intermédiaire du
cycle de Krebs.
Au cours de la glycolyse anaérobie, les réserves de glycogène produisent peu
d’énergie (3 ATP/molécule de glucose fournis seulement), l’accumulation de
lactate tendant en outre à freiner la glycolyse. L’énergie encore disponible dans
le lactate n’est cependant pas gaspillée. Une partie de celui-ci quitte la fibre
musculaire pour être oxydée au niveau du coeur et du foie, ou participe à la
glycogénogenèse hépatique, avec transfert au muscle sous forme de glucose
sanguin (cycle de Cori). Le lactate intramusculaire peut être oxydé en pyruvate en
présence d’oxygène, ou être utilisé pour la synthèse du glycogène musculaire :
cette néosynthèse n’existe que dans les muscles de type blanc. Il a été montré
expérimentalement chez le rat que du lactate marqué au C!4 est rapidement
incorporé dans le glycogène du muscle Plantaris (constitué de 90 % de fibres
blanches), tandis que le Soleus, qui possède une très faible activité fructose 1 -6
biphosphatase (Opie et Newsholme, 1967), n’en incorpore que très peu (McLane
et Holloszy, 1979). La glycolyse anaérobie permet à la fibre musculaire de
maintenir des pointes d’activités intenses, dépassant les possibilités d’oxygéna-
tion du muscle. Comme le montre leur équipement enzymatique, elle est surtout
développée dans les fibres de type « blanc », à contraction rapide (Bass et al.,
1973; Pette, 1978).
Le rendement de la glycolyse aérobie (39 ATP par unité d’hexose) est
suffisamment élevé pour permettre les activités toniques caractéristiques des
muscles « rouges », à condition que l’apport en 0 2 soit suffisant. Celui-ci est un
facteur limitant du niveau de l’activité, lié en partie à sa capacité de transport par
la circulation sanguine, en partie à son taux d’utilisation par les mitochondries.
Seule parmi les enzymes de la glycolyse, l’activité de l’hexokinase est plus élevée
dans les muscles rouges que dans les muscles blancs (Peter etal., 1968 ; Burleigh
et Schimke, 1968 ; Crabtree et Newsholme, 1 972a), ce qui suggère que le glucose
est une source d’énergie plus importante dans les premiers que dans les seconds.
Ces résultats sont en concordance avec ceux de Beatty et Bocek (1970) qui
montrent que la vitesse d’absorption du glucose, et la production de C0
2 à partir
de ce métabolite, sont respectivement plus élevées dans les muscles rouges que
dans les muscles blancs. L’ensemble de ces données est en accord avec l’activité
importante des enzymes du cycle de Krebs dans les muscles rouges.

2. Métabolisme oxydatif.
Parmi les substrats oxydables par les muscles au cours de leurs contractions,
figurent à la fois les glucides d’origine hépatique et musculaire, et les lipides
stockés dans la cellule musculaire ou apportés par le sang sous forme d’acides
gras libres et de particules lipoprotéiques. Les nombreuses controverses quant à
la contribution réelle et relative de ces substrats pour la couverture énergétique
musculaire -

liées en grande partie aux différentes conditions expérimentales -

ont été levées (Issekutz, 1970; Beatty et Bocek, 1971 ; Pande et Blanchaer,
1971 ). Il est maintenant clairement établi que les lipides sont directement
assimilables par le muscle sous plusieurs formes :soit circulantes, acides gras
libres (AGL), diglycérides, triglycérides (disponibles sous forme de Very Low
Density Lipoproteins chez les mammifères) exogènes ; soit endogènes, sous
forme de triglycérides (Crabtree et Newsholme, 1972b). Toutefois, l’utilisation
préférentielle des glucides ou des lipides dépend d’une part du type de travail
fourni par les muscles, d’autre part des types de muscles eux-mêmes (Reitman et
a/., 1973 ; revue de Holloszy et Booth, 1976).
Lors d’une activité modérée, les tissus musculaires squelettiques ont un
approvisionnement en 0 2 suffisant pour assurer une dégradation oxydative des
nutriments : les lipides sont alors utilisés plutôt que les glucides. Ainsi, lors d’un
exercice de faible intensité, le niveau des AGLplasmatiques augmente progres-
sivement (Rennie et Johnson, 1974) et peut atteindre au bout de 4-5 heures de
3 à 5 fois la valeur de repos. Parallèlement à ces modifications humorales, la
vitesse d’utilisation des AGL par le muscle augmente, et 70 à 75 % du C0 2 expiré
provient de l’oxydation des AGL plasmatiques (issekutz, 1970). Dans ces
exercices légers ou modérés, la glycolyse anaérobie et, dans une moindre mesure
aérobie, n’est donc que faiblement impliquée d’autant plus que la disponibilité en
AGL réduit la mobilisation du glycogène hépatique (Rennie etal., 1976) et inhibe
l’utilisation des glucides dans le coeur ou les muscles squelettiques (Randle et al.,
1964 ; Newsholme et Randle, 1964 ; Rennie et Holloszy, 1977). Le taux de lactate
sanguin sera donc faible (20 mg %) et relativement constant (Issekutz, 1970).
La situation est différente dans les cas d’activité musculaire intense. En raison
de l’approvisionnement insuffisant en O , la concentration en acide lactique dans
2
le sang augmente (plus de 5 fois), proportionnellement à l’intensité du travail. Les
glucides sont alors la principale source d’énergie car le lactate accumulé limite ―
par un mécanisme encore non élucidé -

la mobilisation des lipides à partir du

tissu adipeux (Dunn et Critz, 1975) et réduit la disponibilité des acides gras des
lipides intramusculaires (Issekutz et Miller, 1962; lssekutz et al., 1965). Ce
dernier point est particulièrement important puisqu’on estime qu’après 30 min
d’exercice intense, la moitié des lipides oxydés provient du tissu adipeux
intramusculaire (Issekutz et al., 1964). Ainsi, chaque fois que les besoins en 0 2
excèdent l’approvisionnement, le métabolisme oxydatif se déplace vers l’utilisa-
tion des glucides, les lipides ne fournissant alors que 20-30 % de l’énergie
nécessaire (Issekutz, 1970). Parallèlement à l’utilisation variable, selon l’intensité
de l’activité, des différentes sources d’énergie, il est important de considérer ce
problème selon le type -

continu ou intermittent -

d’activité musculaire.
Le muscle cardiaque a longtemps constitué l’exemple majeur des muscles
fournissant un travail continu mais les résultats obtenus dans ce domaine ont été
par la suite étendus aux muscles squelettiques rouges, tels que les muscles
Pectoralis de nombreux oiseaux (Kaiser et George, 1973 ; Khan, 1980). Ces tissus
fonctionnent d’ordinaire en aérobiose, situation favorisée par leur abondante
vascularisation, le nombre de capillaires entourant chaque fibre rouge étant en
rapport avec leur activité métabolique oxydative (Romanul, 1965 ; Hilton, 1974),
ainsi que par le nombre élevé de mitochondries, donc des enzymes du cycle de
Krebs (Ashmore etal., 1972a ; H udlicka etal., 1973). Les muscles rouges utilisent
le glucose, le lactate mais surtout les AGL(Opie, 1969 ; Okano et Shimojo, 1982).
Cependant, au cours d’un exercice intense, le lactate produit par les muscles
squelettiques devient le substrat majeur du métabolisme. Continuellement extrait
du sang, le lactate est transformé en pyruvate disponible pour le cycle de Krebs
grâce à la forme isozymique H qui caractérise la lactate déshydrogénase des
muscles rouges (Baldvvin et al., 1978; Briand et a/., 1981 ; Leberer et Pette,
1984).
Les fibres constituant les muscles blancs ont un comportement différent. Plus
grosses, moins irriguées (Appel, 1984), elles contiennent moins de mitochondries
et de triglycérides de réserve que les fibres des muscles rouges (Okano et al.,
1980). Intervenant dans des mouvements rapides et brefs, leur concentration
élevée en glycogène et la richesse de leur équipement en enzymes glycolytiques
assurent l’apport énergétique à partir des voies de la glycolyse anaérobie.
Toutefois il est nécessaire de se rappeler que les muscles des mammifères-
et particulièrement les gros mammifères -

sont rarement homogènes (Plan-

che 1A-F), mais composés d’un pourcentage variable de fibres rouges ou
blanches (Barnard et al., 1971 ; Fardeau, 1973 ; Edgerton et al., 1975 ; Vigneron
et al., 1976). En ce sens, l’utilisation des métabolites par les différents muscles
dépendra de leur composition en types de fibres, mais une complémentarité
fonctionnelle a été expérimentalement montrée. La stimulation électrique du
muscle Pectoralis de certains oiseaux épuise rapidement le glycogène des fibres
blanches, mais pas celui des fibres rouges (George et Berger, 1966 ; Parker et
George, 1972). Ce qui a amené ces auteurs à suggérer que les fibres blanches
pourraient se contracter séparément au début du vol, les fibres rouges prenant
ensuite la relève. Cette hypothèse est étayée par le fait que des individus atteints
de la maladie de McArdle ― dans laquelle la dégradation du glycogène en lactate
ne peut s’effectuer par manque de myophosphorylase et de phosphofructokinase
-

présentent des difficultés pour débuter un exercice intense (McArdle, 1951 ;

Pernovv et al., 1967 ; Hofmann, 1978).
-

Conclusion. -

Selon les circonstances, différents substrats sont préfé-

rentiellement utilisés pour assurer les besoins énergétiques des fibres musculai-
res : lipides lors d’activité ordinaire, système glycogène -

lactate lors d’activités

intenses. La dégradation de ces substrats fait intervenir des enzymes dont
l’activité diffère selon le type de fibres : activités glycolytiques et activités
oxydatives prédominent respectivement dans les fibres blanches et dans les fibres
rouges. Ces propriétés permettent de distinguer et de classer les fibres muscu-
laires, les activités de la phosphorylase (voie glycolytique) et surtout de la
succinate déshydrogénase (SDH, voie oxydative) constituant les marqueurs de
type métabolique les plus utilisés. Les propriétés métaboliques sont par ailleurs en
rapport avec le mode de contraction des différents types de fibres : contraction
rapide et de courte durée, contraction lente mais soutenue et puissante,
caractéristiques liées en particulier aux protéines contractiles qui constituent les
myofibrilles.

Il) Propriétés fonctionnelles des fibres musculaires.

Parmi les structures intracellulaires importantes constituant les fibres muscu-

laires striées -

mitochondries, myofibrilles et réticulum sarcoplasmique -

nous
nous limiterons à l’étude des myofibrilles. Ces éléments constituent en effet le

support de l’activité contractile, et par leur myosine celui de l’activité ATPasique

qui permet en particulier de différencier en histochimie les propriétés contractiles
lentes ou rapides des fibres.
Les myofibrilles des muscles squelettiques occupent la plus grande partie du
volume des fibres. Elles sont alignées selon le grand axe et ont une longueur
identique à celle de la fibre, de l’ordre de plusieurs centimètres, et un diamètre de
1 à 3 pm. Il est important de noter que les myofibrilles n’ont pas de surface
membranaire, de sorte que les substances en solution dans le sarcoplasme se
retrouvent entre les filaments protéiques des myofibrilles, favorisant ainsi les
échanges et la dégradation des métabolites (Huxley et Hanson, 1960). Les
protéines myofibrillaires sont nombreuses (tabl. 1 ) et représentent environ 50 %
des protéines musculaires. Parmi ces protéines, les plus abondantes sont la
myosine (40à 60 % des protéines myofibrillaires) et l’actine (20 %) :elles peuvent
se combiner en interagissant avec l’ATP pour former l’actomyosine. Deux autres

protéines, la tropomyosine et les troponines (3 et 4,5 %) interviennent dans la

régulation de la contraction par le calcium (Obinata et al., 1981 ; Yates et Greaser,
1983 ; revues de Groschel-Stewart et Drenckhahn, 1982 et de Robert, 1987).

1. L myosine.
Selon Lovvey et al. (1969), la myosine est « an unsual protein ; it cannot be
classified as either a globular enzyme or a fibrous, structural protein. Rather, it
combines both classes of molecules in a functional, covalently linked unit ». La
molécule de myosine est constituée principalement de deux longues chaînes
lourdes polypeptidiques (PM =
200000) enroulées l’une autour de l’autre sur
une longueur de 1 400 ,4 : cette région fibrillaire forme la « queue » de la molécule.
Ces chaînes lourdes se séparent à une extrémité pour se combiner chacune à deux
chaînes légères chimiquement distinctes formant ainsi deux régions globulaires
d’un diamètre de 100 À (fig. 1 ). L’action ménagée de la trypsine sépare les deux
tiers environ de la « queue » fibrillaire du reste de la molécule : ces deux fragments
constituent les méromyosines légère et lourde (LMM et HMM). Une digestion
prolongée à la papaïne sépare à son tour la méromyosine lourde en deux
fragments : le fragment Si constitué des deux têtes globulaires et le fragment S 2
qui les rattache au reste de la molécule (Mannherz et Goody, 1976 ; Fran-
zini-Armstrong et Peachey, 1981 ). Chacune des têtes de la myosine contient,
outre la partie terminale globulaire de la chaîne lourde, deux chaînes légères :
l’une phosphorylable ou « régulatrice » (LC! d’un PM =
18 000 à 20 000), l’autre
alcaline (A
1 ou ,A
1
LC 2 ou ,
3
LC d’un PM =
16 000 à 27 000) car dissociée de la
à 1
myosine pH 1 (Weeds Lowey, 1971 ).
et

C’est par son fragment S, que la myosine catalyse l’hydrolyse du groupement

phosphoryl terminal de l’ATP, les deux têtes de la myosine ayant une activité
ATPasique équivalente (Lovvey et al., 1969). Le rôle exact des chaînes légères
dans l’activité catalytique de la molécule de myosine est encore flou (Kunz et al.,
1985). Si les chaînes « régulatrices » peuvent être enlevées de la molécule de
myosine sans que celle-ci perde son activité ATPasique, la présence de chaînes
alcalines était considérée comme indispensable (Wagner et Weeds, 1977 ;
Weeds, 1980). Cependant, en utilisant des conditions de dissociation douces
combinées à la chromatographie d’affinité, Wagner et Giniger (1981 ) ont montré
que la chaîne lourde du fragment S, débarrassée de toutes les chaînes légères se
lie réversiblement à l’actine et conserve 30 à 80 % de l’activité ATPasique du
segment Si natif.
Par ailleurs, de nombreux travaux ont montré une relation entre vitesse
d’hydrolyse de l’ATP par l’ATPase et vitesse de contraction des fibres : l’activité
ATPasique est plus élevée dans les muscles rapides que dans les muscles lents
(Barany et al., 1965 ; Sreter et a/., 1966 ; Barany, 1967 ; Samaha et al., 1970 ;
Marston et Taylor, 1980). Ces résultats sont à mettre en parallèle avec les
différences observées dans les caractéristiques physicochimiques des chaînes
lourdes (Jean et al., 1975) et des chaînes légères de myosine des différents types
de muscle (Lowey et Risby, 1971 ; Sarkar et al., 1971 ; Weeds et Pope, 1971 ). Au
cours des dix dernières années, deux types de techniques électrophorétiques ont
été utilisés pour étudier ces différences chez l’adulte et au cours du développe-
ment (Hoh, 1979 ; Lowey et al., 1982 ; Whalen et al., 1982).
La première technique, en milieu non dissociant, permet d’étudier les
myosines natives constituées par les diverses combinaisons des chaînes légères
avec les chaînes lourdes. On distingue trois types de myosine native dans les
muscles rapides: FM1’ FM z et FM 3 (Hoh et al., 1976 ; Hoh, 1978; d’Albis et al.,
1979 ; Hoh et Yeoh, 1979 chez le lapin ; Nougues, 1980 chez le poulet ; Whalen
etal., 1981 chez le rat ; Billeter etal., 1981 chez l’homme). Cette même technique
appliquée à la myosine de muscle lent permet la mise en évidence d’un type SM
d’isozymes chez le lapin (Hoh et Yeoh, 1979) et de deux types SM, et SM 2 chez
le poulet (Hoh et al., 1976 ; d’Albis et al., 1979 ; Nougues, 1980) migrant moins
vite que ceux des muscles rapides.
L’analyse en milieu dissociant de la composition peptidique des bandes
précédentes montre que ces isoenzymes de myosine native correspondent à des
associations complexes de plusieurs types de chaînes légères à plusieurs types de
chaînes lourdes. Le schéma suivant représente la situation des différentes
isoenzymes de la myosine dans les muscles lent et rapide de poulet :

Outre les différents types de chaînes légères, une douzaine de chaînes lourdes
(dont trois dans le muscle adulte) ont été mises en évidence par des techniques
de cartes polypeptidiques dans différents tissus de vertébrés (Whalen et al.,
1981 ) : les résultats obtenus à ce jour sur les chaînes légères et lourdes de la
myosine de muscles rapide et lent des Vertébrés sont résumés dans le tableau 3.
L’ensemble de ces protéines est codé par des familles multigéniques, qui sont
exprimées différentiellement dans les divers tissus adultes ou au cours du
développement (Barton etal., 1985 ; Barton et Buckingham, 1985 ; Buckingham,
1985 ; Wieczorek et al., 1985 ; revue de Weydert, 1988).

2. L’actine.
Protéine globulaire (actine G, PM =
42 000), l’actine G se polymérise à force
ionique physiologique pour former dans les tissus musculaires un double filament
hélicoïdal (ou actine F). A côté de son rôle structural (filaments fins des
myofibrilles), l’actine a la propriété d’activer de 100 à 200 fois la vitesse à laquelle
la myosine hydrolyse l’ATP en présence de Mg + (Adelstein et Eisenberg, 1980).
Cette activation s’effectue indépendamment du Ca ++ ; cependant, celui-ci
régule in situ la contraction musculaire par le système troponine-tropomyosine lié
au filament d’actine (voir paragraphe suivant). L’actine musculaire n’existe que
sous deux formes isozymiques a! et (X sk présentes respectivement dans le coeur et
dans le muscle squelettique adultes. Dans le muscle squelettique embryonnaire,
l’actine myofibrillaire existe sous trois formes a, /3et y; au cours du développe-
ment, les formes/? et y disparaissent des fibres musculaires et il ne demeure que
la forme (
Xsk chez l’adulte (Shimizu et Obinata, 1980). Toutefois, selon Buckingham
(1985), il n’existe pas de forme embryonnaire ou néonatale de cette protéine,
mais les deux types isozymiques (Xc et (X sk sont exprimés dans les deux tissus dès
le début du développement. Un seul type de transcrit (cardiaque ou squelettique)
prédomine à 90 % chez l’adulte.
 3. Tropomyosines et troponines.
Les travaux de l’école d’Ebashi (Ebashi, 1963 ; Ebashi et Endo, 1968 ; Ebashi
et a/., 1969, 1971 ; Ebashi, 1980) ont montré l’importance de ce complexe
constituant environ 7 % des protéines myofibrillaires.
La tropomyosine des muscles squelettique, lisse ou cardiaque, qui a une forte
affinité pour l’actine, a un poids moléculaire de l’ordre de 65 000 et est constituée
de deux chaînes s’enroulant l’une autour de l’autre dans le sillon créé par les deux
brins du filament d’actine (Adelstein et Eisenberg, 1980).
Les troponines sont des protéines globulaires dénommées troponine C
(PM 18 000),1 (PM 21 000-24 000) et T (PM 31 000-36 000) présen-
= = =

tant une grande affinité respectivement pour le CA , pour l’actine et pour la

++
tropomyosine (Mannherz et Goody, 1976).
Le rôle du complexe tropomyosine-troponines est essentiel dans la régulation
de la sensibilité au calcium de la MgATPase de l’actomyosine, en particulier lors
de l’augmentation de la concentration intracellulaire en calcium intervenant au
cours de la stimulation. Si l’on en juge par des critères tels que la composition en
acides aminés, la mobilité électrophorétique et les études de séquences, la
troponine1 (Cole et Perry, 1975; Cummins et Perry, 1978 ; Wilkinson et Grand,
1978), la troponine T (Perry et Cole, 1974; Wilkinson, 1978 ; Wilkinson et al.,
1984), la troponine C (Weeds et McLachlan, 1974 ; Wilson et al., 1978) et la
tropomyosine (Cummins et Perry, 1973, 1974 ; Roy et al., 1 979a) existent dans
les muscles selon des formes polymorphiques. Plusieurs formes de troponineI se
trouvent dans les muscles squelettiques lent, rapide et cardiaque. Et bien que
moins étudiée, la troponine T existerait aussi sous différentes formes dans chaque
type de muscle strié (Briggs et al., 1984). De plus, deux types de troponine C ont
été isolés à partir du muscle squelettique humain et on a montré que la
troponine C cardiaque diffère de la forme présente dans le muscle rapide (Dhoot
et Perry, 1979). Par ailleurs, la tropomyosine est constituée de sous-unités dont
deux types x et f3 ont été décrits. La forme x migre plus rapidement que la forme !8
en gel d’électrophorèse en présence de sodium dodécyl sulfate. On pensait que
la proportion des tropomyosines a et /3 dans le muscle squelettique était en
rapport avec la vitesse de contraction des muscles, les chaînes a étant mises en
évidence dans les mucles rapides et les chaînes,6 dans les muscles lents. En fait,
des travaux plus récents ( Bronson et Schachat, 1982 ; Kardami et al., 1983) ont
montré que dans les muscles squelettiques lents et rapides coexistent les formes a
Y
et j8de la tropomyosine (voir la revue de Perry, 1985).

Conclusion. -

Les muscles rapides et les muscles lents sont donc

constitués d’isozymes distinctes de protéines myofibrillaires expliquant partielle-
ment leurs propriétés contractiles. De récents travaux sur la myosine isolée ont
montré que l’activité ATPasique de l’actomyosine est déterminée par la structure
de la chaîne lourde du fragment S 1 et ne dépend pas des chaînes légères.
Cependant, dans les conditions physiologiques in vivo, le degré de phosphory-
lation des chaînes légères et l’ensemble des protéines régulatrices tropo-
nine-tropomyosine modulent l’activité enzymatique de l’actomyosine. Par ailleurs,
la relation qui existe entre vitesse de contraction des fibres et activité ATPasique
de leur actomyosine -

fonction clé de la protéine puisqu’elle procure l’énergie

nécessaire à la contraction -

a permis de classer les fibres selon leurs

caractéristiques fonctionnelles (Barany, 1967). Associée à la mise en évidence

des activités métaboliques des muscles squelettiques, les propriétés histochimi-
ques de l’ATPase myofibrillaire -

donc de la vitesse de contraction -

ont été
utilisées pour distinguer les fibres musculaires en plusieurs types dont nous allons
décrire les caractéristiques essentielles.

III) Types de fibres: classification et terminologie.

L’hétérogénéité typologique de la plupart des muscles squelettiques des
Vertébrés supérieurs a amené les chercheurs, et particulièrement les cliniciens, à
proposer différentes classifications des fibres musculaires extrafusales. Depuis
1958, date à laquelle Ogata publie la première nomenclature des fibres, toutes les
classifications utilisent soit les niveaux d’activité des enzymes du métabolisme
intermédiaire, soit les propriétés de l’ATPase myofibrillaire, soit une combinaison
des deux (Close, 1972 ; Barnard et al., 1971 ).
Depuis une dizaine d’année, à la classification histochimique communément
utilisée, s’ajoutent des travaux faisant intervenir les propriétés immunologiques
des constituants protéiques des fibres, et particulièrement de la myosine : ces
techniques, utilisant l’immunofluorescence, ne bouleversent pas les classifica-
tions histochimiques classiques, mais permettent, grâce à leur spécificité et à leur
sensibilité, de mieux différencier les problèmes évolutifs liés soit à la pathologie,
soit au développement des fibres musculaires au cours de l’embryogenèse.

1. Classification et terminologie.
Les critères métaboliques, essentiellement enzymatiques, ont été les premiers
utilisés pour différencier les types de fibres musculaires. D’après la seule intensité
de l’activité succinate déshydrogénase (SDH), Ogata (1958) mettait en évidence
trois types de fibres qu’il appelait « rouges» (petit diamètre, activité SDH élevée),
« blanches » (grand diamètre, activité SDH faible) et « intermédiaires » (de taille
et d’activité SDH moyennes). En utilisant la même technique, Stein et Padykula
(1962) proposent de nommer ces fibres A, B et C : fibres A pauvres en SDH,
fibres B riches en SDH et fibres C riches en SDH mais présentant une plus forte
coloration à la périphérie qu’au centre des fibres.
En montrant qu’il existait dans le tissu musculaire humain une relation
inversement proportionnelle entre la teneur en enzymes oxydatives et en
phosphorylases, Dubowitz et Pearse (1960a et b) ont introduit une classification
mieux adaptée en particulier aux études cliniques (Fardeau, 1973 ; Telerman-
Toppet et Coers, 1973). Cette relation aboutit à la caractérisation de deux types
principaux de fibres :1 (riche en SDH, pauvre en phosphorylase) et Il(pauvre en
SDH, riche en phosphorylase). Chez l’animal, des fibres de propriétés intermé-
diaires étaient décrites et en utilisant une gamme plus étendue d’activités
d’enzymes oxydatives, glycolytiques et estérasiques, Romanul (1964) proposait
une classification en huit types de fibres.
 Les techniques utilisées au cours de ces travaux, l’activité estérasique exclue,
permettaient de classer les divers types de fibres par leurs activités métaboliques
oxydatives ou glycolytiques. Si, fondamentalement, l’usage de tels critères est
justifié puisque les fibres musculaires ont des propriétés métaboliques très
différentes, voire opposées, le faible contraste et l’existence de colorations
intermédiaires rend leur interprétation histologique délicate et criticable (Eckner
et al., 1968 ; Eckner, 1971 ). Par exemple, les enzymes oxydatives possèdent dans
les mitochondries un support structural cellulaire et donnent des colorations
fiables -

encore que dépendant de l’intensité d’utilisation des muscles -

(Edgerton et al., 1980; Booth et al., 1980). La mise en évidence d’enzymes

glycolytiques est beaucoup plus aléatoire : ces enzymes, qui existent à l’état
soluble dans le cytoplasme ont tendance à diffuser lors de la préparation
histochimique (Khan, 1976).
L’application systématique de la coloration de l’ATPase « myofibrillaire »
(Padykula et Herman, 1955a, b), apporta la plupart des informations nécessaires
à l’étude histoenzymologique des muscles striés, en complétant celles obtenues
par l’intermédiaire des enzymes oxydatives. Dans un premier temps, la révélation
de la seule activité ATPasique « Ca +dépendante » a permis à Engel (1962) de
revenir à une classification en deux types de fibres : les typesI ont une coloration
plus faible que les fibres de type Il après une préincubation à pH 9,4. Si les fibres1
identifiées par cette dernière méthode correspondent généralement au typeI de
Dubowitz et Pearse (activités oxydatives élevées, phosphorylase faible), les
fibres Il présentent une forte hétérogénéité pour les enzymes du métabolisme
intermédiaire. En approfondissant l’observation de Drews et Engel (1966) sur
l’inversion de la réaction ATPasique par une préincubation à pH acide, Guth et
Samaha (1969) devaient montrer que les activités de l’ATPase myofibrillaire des
fibres musculaires n’avaient pas toutes la même sensibilité aux pH acides et
alcalins (Planche 1 A-D) : celle des fibres dites a (11) était « acide-sensible » (à
pH 4,35) et alcali-résistante, celle des fibres fi (I) était alcali-sensible (à pH 10,4)
et acide-résistante. Brooke et Kaiser (1969, 1970) ont poursuivi l’analyse des
différents types de fibres selon la même orientation, en explorant la sensibilité de
l’ATPase aux variations de pH acides (3,8 à 5,5). Ils ont ainsi défini, en s’inspirant
de Engel, à côté des fibres de type 1, trois sous-groupes de fibres II : fibres IIA
inhibées chez l’homme par une préincubation à pH < 4,9, IIB inhibées à
pH < 4,30 et IIC partiellement résistantes à ce dernier pH.
Ces derniers exemples montrent la confusion qui a entouré les essais de
classification reposant sur l’activité de l’ATPase myofibrillaire. Bien que celle-ci
soit caractéristique de la fibre musculaire, il était difficile d’établir des corrélations
physiologiques satisfaisantes permettant de comprendre les fonctions des diffé-
rents types de fibres ainsi révélés dans la contraction musculaire (Guth, 1973 ;
Maxwell et al., 1982). De plus, l’origine de la sensibilité différentielle de la
myosine de différents types de fibres aux préincubations acides ou alcalines reste
inexpliquée.
Edgerton et Simpson (1969) montrent clairement que l’activité ATPasique ne
permet pas de distinguer les fibres rouges des fibres blanches chez le rat et le
cobaye adultes. Ils ont les premiers classé les fibres selon trois types en
Reproduction, Nutrition, Développement, n° 6A/88 &horbar; 2
conjuguant l’utilisation d’enzymes oxydatives (SDH, MDH et NADH diaphorase)
et l’activité ATPasique : fibres blanches (ATPase élevée, activité oxydative basse),
intermédiaires (ATPase basse, activité oxydative intermédiaire) et rouges (ATPase
élevée, activité oxydative élevée - Planche 1 E-F). Par la suite, diverses nomen-
clatures basées sur la double révélation activité ATPasique/activité oxydative ont
été publiées. Parmi celles-ci, nous retiendrons la classification de Ashmore et
Doerr (1971), particulièrement utilisée dans les études appliquées à certains
animaux domestiques : xW (ATPase acido-labile, métabolisme glycolytique), aR
(ATPase acido-labile, métabolisme oxydatif élevé) et f3R (ATPase acido-résis-
tante,métabolisme oxydatif élevé), et la classification de Peter et al. (1972),
juxtaposant l’activité contractile et la nature du métabolisme producteur d’énergie :
FG (contraction rapide, métabolisme glycolytique), FOG (contraction rapide,
métabolisme oxydoglycolytique) et SO (contraction lente, métabolisme oxyda-
tif).
La classification selon trois types de fibres a trouvé une confirmation élégante
dans les expériences de Edstrôm et Kugelberg (1968) et de Burke et al. (1971 ).
En explorant les propriétés contractiles d’unités motrices (cf. Chapitre 11) isolées
de chat par stimulation du motoneurone correspondant, ces auteurs ont montré
que toutes les fibres musculaires appartenant à une unité motrice avaient le même
profil histoenzymologique et des propriétés contractiles caractéristiques de ce
profil. Deux paramètres ont permis de subdiviser les unités motrices en trois
groupes parfaitement distincts : la sensibilité à la fatigue (mesurée par l’appau-
vrissement relatif en glycogène) au cours d’une stimulation répétitive prolongée,
et la forme de la courbe de tension développée au cours d’un tétanos incomplet.
Burke et ses collaborateurs distinguaient ainsi trois types de fibres : les fibres FF
(Fast, Fatigable) à contraction puissante, rapides mais fatigables, les fibres FR
(Fast, Résistantes à la fatigue) à contraction rapide et résistantes à la fatigue, et
les fibres S (slow) à contraction lente, non fatigables (Nemeth et al., 1981 ). Par
la suite, un quatrième type mineur d’unité motrice (F) a été déterminé, de
propriétés intermédiaires entre les types FF et FR (Burke et al., 1973 ; Burke et
Tsairis, 1974).
Il existe une excellente corrélation entre les types physiologiques de Burke et
les profils histochimiques des fibres de l’unité motrice, comme le montre le
tableau 3 qui récapitule également les différences structurales entre les types de
fibres ainsi déterminés. Si trois types principaux de fibres sont généralement
proposés, certains auteurs ont décrit plusieurs types supplémentaires de fibres
afin d’affiner leur classification. Ces types de fibres, aux propriétés intermédiaires
peuvent être liés à des caractéristiques d’espèces (Suzuki, 1970 ; Suzuki et
Tamate, 1974 ; Suzuki et Cassens, 1980 ; Wirtz et al., 1983 ; Hintz et al., 1984),
à diverses conditions physiologiques (Engel, 1970; Guth et Samaha, 1972) ou
encore à la propriété de conversion des types contractiles de fibres (Brown et al.,
1983; Seedorf et al., 1983) déjà mentionnée par Ashmore (1974). Ceci
sous-entend la coexistence de différentes protéines contractiles et isoenzymes à
l’intérieur d’une même fibre et conduit à une multitude de types possibles, avec
des problèmes de limites entre classes non résolus (Kugelberg et Lindegren,
1979 ; Lefaucheur, 1985).

2. Propriétés immunologigues des types de fibres.

C’est pour répondre aux questions posées lors de recherches liées à
l’établissement des structures et des propriétés de divers types de fibres
musculaires au cours de l’embryogenèse, qu’ont été abordées les études des
caractéristiques immunologiques des isoformes des principales protéines contrac-
tiles, en particulier de la myosine (revues de Grôshel-Stewart et Drenckhahn,
1982). Après une série de travaux préliminaires attestant l’existence de différences
immunologiques entre les myosines extraites de muscles squelettiques homogè-
nes lents et rapides (Lowey et Steiner, 1972; Grôshel-Stewart et al., 1973 ;
Mazaki, 1974 ; Arndt et Pepe, 1975 ; Bruggmann et Jenny, 1975), Gauthier et
Lowey, 1977) montraient par immunofluorescence que plus d’une isoenzyme de
la myosine existait à l’intérieur d’un même muscle et que les types de fibre
pouvaient être reconnus par les différences immunologiques de leurs myosines.
A l’aide d’anticorps contre la myosine entière de Pectoralis de poulet (muscle
blanc, rapide), ces auteurs déterminent, en les comparant aux résultats obtenus
avec les activités ATPase/SDH, quatre types de fibres dans le diaphragme de rat :
trois d’entre eux réagissent avec l’anticorps (types de fibres blanc, intermédiaire
et rouge), le quatrième ne réagissant pas (rouge). Ces auteurs font correspondre
ces quatre types de fibre aux quatre types d’unité motrice décrits par Burke et al.

(1973), c’est-à-dire respectivement FF, F (intermédiaire), FR et S. Des résultats

semblables ont été obtenus à partir d’anticorps contre les têtes (fragment S ’ la
)
1
queue, ainsi que les chaînes alcalines (LC , LC
1 ) et « régulatricesZ
3 » (LC de la
)
myosine (Gauthier et Lowey, 1979 ; Lowey, 1980). Les anticorps contre la tête
et la queue de la molécule réagissent sur les trois types de fibres marqués avec les
anticorps contre la myosine entière, indiquant que l’homologie entre les myosines
inclut à la fois les fragments Si et la queue de la molécule. Des différences
apparaissent toutefois dans l’intensité de réponse de certains types de fibres, en
particulier au niveau du fragment S 1 : les fibres rouges FR qui réagissent contre la
i que ne le
myosine entière sont marquées plus faiblement avec l’anticorps anti-S
sont les fibres blanches ou intermédiaires. Les déterminants antigéniques
localisés dans la tête de la molécule seraient distribués de façon hétérogène dans
les divers types de fibres. Par contre, aucune différence de coloration n’est
observée avec les anticorps contre la queue de la myosine. Les anticorps obtenus
contre les chaînes légères réagissent avec autant de spécificité que ceux obtenus
contre la molécule de myosine entière. Une variation de l’intensité de la réponse
des anticorps contre les chaînes légères LC 3 est toutefois observée au niveau des
fibres rouges FR, analogue à celle mentionnée avec les anticorps S 1’ ce qui
suggère que les chaînes LC 3 ne sont pas distribuées uniformément parmi
1 et LC
les types de fibres. Les homologies de séquence entre les myosines blanches,
intermédiaires et rouges FR ne sont donc pas réduites à une partie limitée de la
molécule, mais incluent la tête, la queue et toutes les classes de chaînes légères.
Enfin, en utilisant des anticorps contre la myosine du muscle Latissimus dorsi
anterior (ALD lent, oxydatif) de poulet, Gauthier et Lowey (1979) obtiennent des
résultats inverses : pas de marquage des fibres constituant les muscles rapides tels
le Latissimus dorsi posterior (PLD) et le Pectoralis de poulet, marquage intense
des fibres lentes que ce soit sur l’ALD de poulet ou le Soléaire de rat (Gauthier,
1980). L’ensemble de ces données a amené les auteurs à suggérer l’existence de
trois types de myosine chez l’adulte :un type blanc-rapide, un type rouge-lent, et
un troisième type rouge-rapide diffèrent des myosines de type blanc-rapide par
leurs faibles marquages avec les anticorps anti S, et anti LC
3 (tabl. 4).
 L’ensemble des données obtenues à ce jour soit chez l’adulte, soit au cours
de l’embryogenèse conduisent aux conclusions suivantes :
a) les myosines, et particulièrement leurs chaînes lourdes, isolées à partir de
muscles homogènes rapides ou lents adultes, ont des propriétés antigéniques
différentes permettant de séparer les types de fibres rapide ou lent. Ces résultats
ont été obtenus soit à partir d’anticorps polyclonaux (Lutz et al., 1978 ; Billeter et
a/., 1980 ; Gauthier et Lowey, 1977, 1979 ; Gauthier, 1980), soit à partir
d’anticorps monoclonaux (Bader et al., 1982 ; Crow et Stockdale, 1984 ; Moore
et al., 1984 ; Shafiq et al., 1984) et sont en relation avec la vitesse de contraction
des muscles (Gauthier et al., 1982) ;-1
b) les types de fibres ainsi mis en évidence sont semblables à ceux obtenus
en utilisant les techniques histochimiques classiques. Toutefois, des sous-

groupes peuvent apparaître permettant de différencier les fibres phasiques à

contraction lente des mammifères (Pierobon-Bormioli et al., 1980), des fibres
toniques à contraction lente des oiseaux (Shafiq et al., 1984) ;
c) au cours du développement embryonnaire, toutes les fibres réagissent
aussi bien avec les antimyosines rapides que lentes (Gauthier et al., 1978 ; Lowey
et al., 1982 ; Stockdale et al., 1982). De nombreux auteurs ont montré que ces
myosines sont, sur le plan biochimique, distinctes des formes rapides ou lentes
adultes (Winkelmann et al., 1983 ; Sweeney et al., 1984). Elles correspondent à
des formes embryonnaires et néonatales (Gambke et Rubinstein, 1984) qui
apparaissent successivement puis disparaissent séparément avant que les chaînes
adultes ne les remplacent (Whalen et al., 1979, 1981 ; Sartore et al., 1982;
Butler-Browne et Whalen, 1984).
-

Conclusion. -

L’ensemble des résultats obtenus en utilisant soit des

techniques histochimiques (enzymes métaboliques et ATPase), morphologiques,
fonctionnelles (vitesse de contraction), neurophysiologiques (unités motrices) et
immunologiques, montre la difficulté d’établir un consensus dans la classification
des fibres (Nemeth et a/., 1979 ; Nemeth et Pette, 1981 a, b ; Spurway, 1981 ;
Reichmann, 1985). Malgré les différences liées soit à des cas d’espèces (Barnard
et al., 1982; Green et al., 1984), soit aux propriétés neurophysiologiques
(Kugelberg, 1973 ; Burke et al., 1974 ; Hennig et Lomo, 1985), la nomenclature
la plus utilisée à l’heure actuelle est dérivée de celle proposée par Brooke et Kaiser
(1974) qui combine l’activité ATPasique myofibrillaire et l’activité métabolique
oxydative mitochondriale de la SDH : typeI (activité ATPase faible, SDH élevée),
type IIA (ATPase élevée, SDH élevée), type IIB (ATPase élevée, SDH faible), et
IIC (ATPase élevée, SDH élevée) présente dans la période embryonnaire et
néonatale. C’est cette nomenclature que nous utiliserons dans cette revue.

B) Innervation motrice et matrice extracellulaire

des fibres musculaires squelettiques
Comme l’ont montré les travaux effectués au cours des vingt-cinq dernières
années, les propriétés contractiles et métaboliques des muscles squelettiques sont
sous la dépendance de la nature de l’innervation motrice. La deuxième partie de
cette revue sur la biologie de la fibre musculaire squelettique sera donc consacrée
à l’importance de l’innervation motrice dans l’acquisition des caractéristiques des
fibres au cours de l’embryogenèse, et dans le maintien de ces propriétés chez
l’adulte. Nous nous intéresserons, en outre, à la matrice extracellulaire qui
enveloppe chacune des fibres musculaires et s’étend entre les digitations
synaptiques au niveau de la jonction neuromusculaire. De nombreuses expérien-
ces ont montré, en effet, que les zones synaptiques et extrasynaptiques de la
matrice extracellulaire possédaient des propriétés immunologiques différentes et
que celles-ci guidaient, dans une certaine mesure, la mise en place de l’innerva-
tion motrice au cours de la réinnervation expérimentale. L’existence de cette
structure, dont le rôle et les constituants biochimiques sont mieux connus, nous
ont amené à lui consacrer un chapitre particulier.

I) L’unité motrice : module de base du fonctionnement musculaire.

A l’échelle de l’organisme, chaque muscle constitue l’unité tissulaire permet-
tant la mise en mouvement des articulations. Sur le plan fonctionnel, l’organisa-
tion de la contraction musculaire se situe au niveau de l’unité motrice. Telle qu’elle
a été définie par Sherrington, l’unité motrice consiste en un motoneurone localisé
dans la corne ventrale de la moelle épinière, son axone moteur, et l’ensemble des
fibres musculaires motrices qu’il innerve : l’excitation du motoneurone entraîne la
contraction de toutes les fibres de l’unité motrice ; sur un plan global, la régulation
de l’amplitude de la contraction musculaire s’effectue par le nombre de moto-
neurones recrutés.
Le nombre d’unités motrices (donc le nombre de motoneurones) varie selon
les muscles et peut atteindre plusieurs centaines pour les plus gros d’entre eux
(Mommaerts, 1970 ; Sica etal., 1974). De même, le nombre de fibres musculaires
de chaque unité motrice est variable à l’intérieur d’un même muscle et d’un muscle
à l’autre : le nombre de fibres musculaires d’une unité motrice est peu important
(de l’ordre de la dizaine) dans les muscles commandant des mouvements rapides
et précis, comme les muscles extrinsèques de l’oeil (Buchtal et Schmalbruch,
1980) ; inversement, les unités motrices contenant le plus grand nombre de fibres
musculaires se trouvent dans les muscles actionnant les masses corporelles les
plus importantes: plus de 1 700 fibres sont ainsi innervées par le même
motoneurone dans le muscle Gastrocnemius medius chez l’homme (voir les
revues de Buchtal et Schmalbruch, 1980, et de Pette et Vrbova, 1985). Par
ailleurs, nous avons vu dans le chapitre précédent que les unités motrices
possèdent des propriétés morphologiques, biochimiques et physiologiques
différentes à l’intérieur d’un même muscle, les fibres d’une unité motrice donnée
ayant les mêmes caractéristiques physiologiques et histochimiques (Close, 1967 ;
Dum et Kennedy, 1980).
Pour expliquer la spécificité d’association neurone-fibres d’un même type,
deux hypothèses peuvent être avancées : soit les caractéristiques des fibres
musculaires sont génétiquement différentes et les neurones reconnaissent respec-
tivement chacun des types de fibre ; soit toutes les fibres sont génétiquement
équipotentielles et leur spécificité n’est déterminée que par la nature du
motoneurone qui les innerve. Bien que ces deux hypothèses ne soient pas
exclusives, la plupart des travaux réalisés sur le système neuromusculaire montre
les étroites interactions existant entre muscle et nerf moteur, en particulier dans
l’établissement de la typologie et le maintien des caractéristiques contractiles et
métaboliques des fibres musculaires. L’importance de ces relations a été surtout
étudiée chez l’adulte : pour certains, le nerf agirait sur la détermination du type de
fibre musculaire par un hypothétique facteur trophique ; pour d’autres, le nerf
agirait par l’intermédiaire du type d’activité motrice qu’il impose. Plusieurs auteurs
ont extrapolé les résultats expérimentaux obtenus chez l’adulte à la mise en place
de l’innervation motrice au cours de l’embryogenèse (Buller et al., 1960b). Bien
que de nombreuses analogies expérimentales se retrouvent entre ces deux stades,
le tissu musculaire en différenciation montre, cependant, une certaine indépen-
dance vis-à-vis de l’innervation motrice, apportant des arguments aux tenants de
l’hypothèse « myogène» de la différenciation des fibres (Rubinstein et Kelly,
1978).
11)) Rôle de l ïnnervation motrice.

1. Rôle de l’innervation motrice dans l’acquisition des propriétés de la fibre

musculaire au cours de l’embryogenèse.
1.1. Etablissement des contacts neuromusculaires. - Parmi les faits marquants
des relations neuromusculaires, la synaptogenèse est sans nul doute celui qui
revêt l’importance la plus grande : il représente la différenciation d’une structure
spécialisée, la plaque motrice, impliquant la reconnaissance réciproque du
neurone et de la fibre musculaire.
La formation des synapses neuromusculaires commence très tôt au cours du
développement, les myotubes étant innervés par plusieurs motoneurones dans les
deux jours qui suivent leur formation (Bennett, 1983). Ainsi dans les bourgeons
des membres du poulet, la stimulation neurale provoque des contractions avant
même que les masses musculaires ne soient clivées en muscles distincts
(Landmesser et Morris, 1975). En dépit de sa précocité, la synaptogenèse est très
étalée dans le temps, les synapses n’acquérant leurs caractéristiques adultes
qu’après plusieurs semaines de développement postnatal (Kelly et Zacks, 1969b ;
Rees et al., 1976 ; Kelly, 1978 ; Dennis et al., 1981 ). Un des aspects les plus
étudiés de la synaptogenèse neuromusculaire concerne la distribution des
récepteurs de l’acétylcholine (AChR). Les fibres musculaires sont initialement
sensibles à l’acétylcholine (ACh) sur toute leur longueur (Diamond et Miledi,
1962 ; Burden, 1 977a, b ; Weinberg et al., 1981 ) ; après 16 jours de gestation
chez le rat, des amas d’AChR apparaissent aux sites synaptiques, bien que la
sensibilité extrajonctionnelle à l’ACh soit encore importante (Bevan et Steinbach,
1977 ; Steinbach, 1981 ). La spécialisation postsynaptique rudimentaire s’accroît
progressivement, la plaque motrice devient plus complexe, les AChR s’accumu-
lent à la zone synaptique définitive, et les récepteurs extrajonctionnels disparais-
sent dans le premier mois de la vie (Gutmann et Hanzlikova, 1965 ; Nystron,
1968a, b ; Teravainen, 1968 ; Reiness et Weinberg, 1981 ; Hall et a/., 1985).
L’étude de la distribution, du métabolisme et de la fonction des AChR a servi
de base d’étude aux questions soulevées par la synaptogenèse (Purves et
Lichtman, 1985) : existe-t-il des régions spécialisées destinées à devenir site
postsynaptique à la surface des cellules cibles avant l’arrivée de l’innervation, ou
bien les zones synaptiques sont-elles induites par celle-ci ? Dans quelle limite les
cellules postsynaptiques induisent-elles une différenciation des éléments présy-
naptiques ? La discussion relative à cette dernière question sera abordée dans le
troisième volet de ce chapitre, consacré à la matrice extracellulaire.
Les réponses aux premières questions ont été établies essentiellement en
étudiant la distribution des AChR sur des cellules musculaires différenciées in
vitro ou en co-culture nerf-muscle de Vertébrés. Dans des conditions de culture
aneurale, l’existence de zones de haute densité d’AChR (« hotspots ») sur les
myotubes (Fischbach et Cohen, 1973 ; Sytkowsky et al., 1973 ; Fischbach et al.,
1979; Frank et Fischbach, 1979), co-localisées avec des digitations de la
membrane musculaire dans les cultures de mammifères, avec des concentrations
d’acétylcholinestérase (AChE) et de certains antigènes synaptiques (Moody-
Corbett et Cohen, 1981 ; Sanes et al., 1984), laissait penser à une pré-
spécialisation de certains sites de la fibre musculaire. En utilisant des co-cultures
nerf-muscle, il apparut en fait que les terminaisons nerveuses n’innervent pas les
« hotspots » pré-existants, mais qu’au contraire le contact nerf-muscle réorganise
les récepteurs membranaires qui s’agrègent au point de contact et disparaissent
ailleurs (Anderson et Cohen, 1977 ; Anderson et al., 1977 ; Cohen et al., 1979 ;
Moody-Corbett et Cohen, 1982 ; Role et al., 1985). De même, l’accumulation de
l’AChE en régions de fortes concentrations paraît être sous la dépendance de
l’innervation (Fischbach et al., 1979) et est stimulée comme celle des AChR, par
des extraits de nerf (Davey et al., 1979). Toutefois, alors que le phénomène
d’agrégation des AChR s’effectue sur des fibres paralysées, l’accumulation de
l’AChE à la plaque motrice ne se fait pas en présence de curare (Rubin et al.,
1980 ; voir cependant Moody-Corbett et al., 1982 ;Cohen et al., 1984 ainsi que
Lomo et Slater, 1980a).
Ainsi, le contact synaptique initial s’établit probablement au hasard avec les
myotubes qui reçoivent transitoirement une innervation polyneurale. L’ensemble
des changements qui interviennent au cours de la formation des synapses montre
que les axones présynaptiques ont une forte influence sur la différenciation des
structures spécialisées postsynaptiques (Korneliussen et Sommerschild, 1976).
L’agrégation des AChR, par exemple, suggère que certains aspects postsynapti-
ques de la jonction neuromusculaire sont induits par une information provenant
de la cellule présynaptique et qu’il n’existe pas de zone prédéterminées sur les
myotubes. Les données actuelles ne permettent pas de déterminer l’agent
responsable des transformations observées. Cependant, l’agrégation des AChRs
ne paraît pas influencée par l’absence d’activité in vitro, résultat analogue à celui
observé après ténotomie du muscle adulte. Au contraire, l’accumulation d’AChE
dépend à la fois de l’action nerveuse trophique et de l’activité des fibres
musculaires, ce qui laisse penser que ces deux facteurs agissent indépendamment
sur les différents constituants de la jonction neuromusculaire (voir toutefois,
Wallace et al., 1985).
La majorité des fibres musculaires des mammifères adultes possède une seule
plaque motrice occupant environ 0,1 % de la surface membranaire, mais sur
certaines longues fibres, deux ou trois synapses peuvent cohabiter (Bennett et
Pettigrew, 1976). Cette situation contraste avec le type d’innervation des fibres
au cours du développement. Dès le début du siècle, Tello (1917) avait observé

que contrairement aux adultes, les fibres des muscles d’animaux nouveau-nés
étaient innervées au même endroit par plusieurs axones différents, observation
confirmée par Redfern en 1970. De nombreuses études morphologiques, élec-
trophysiologiques et pharmacologiques montrèrent que ces contacts synaptiques
étaient localisés approximativement à la même place que le site de la plaque
motrice adulte. Cette constatation implique l’élimination de certaines synapses
initiales (Bennett et Pettigrew, 1974 ; Brown et al., 1976 ; Korneliussen et
Jansen, 1976 ; Riley, 1976, 1977a, b, 1981 ) et se déroule en deux phases :
premièrement, une phase de mort cellulaire se déroulant au cours de la période
périnatale, pendant laquelle le nombre de neurones innervant la cible diminue
pratiquement de moitié (Pittman et Oppenheim, 1978; Oppenheim et Nunez,
1982; Oppenheim, 1984). Deuxièmement, une phase d’élimination synaptique
se déroulant après la précédente au cours de laquelle les neurones survivants
réduisent le nombre de leurs axones, perdant de ce fait le contact avec certaines
de leurs cellules cibles (voir la revue de Bennett, 1983). Ces phénomènes ont été
abondamment étudiés, et il semble que l’activité musculaire ait une grande
influence sur le réaménagement synaptique néonatal. Ainsi, la paralysie chroni-
que du nerf par un anesthésique local ou la ténotomie diminuent la vitesse
d’élimination synaptique (Benoit et Changeux, 1975, 1978 ; Riley, 1978 ; Srihari
et Vrbova, 1978 ; Thompson et al., 1979 ; Brown et al., 1982 ; Caldwell et Ridge,
1983). Au contraire, l’augmentation de l’activité des axones par stimulation
chronique accélère ce processus (O’Brien et al., 1978 ; Thompson, 1983 ;
Bourgeois et al., 1986).
Ainsi, la construction du schéma synaptique adulte implique non seulement
la formation, mais aussi la disparition de nombreuses synapses. La polyinnerva-
tion des fibres musculaires est un aspect général de la synaptogenèse : elle
disparaît chez le rat, le chat et le lapin entre la première et la troisième semaine de
développement postnatal (Bagust et al., 1973; Bennett et Pettigrew, 1974;
Rosenthal et Taraskevich, 1977 ;Bixby et Van Essen, 1979).

1.2. Développement des fibres musculaires et importance de l’innervation

motrice. Les différentes étapes de l’évolution des cellules myogéniques ne sont
-

pas synchronisées dans le développement du tissu musculaire in vitro. Ainsi, au

même moment, en un même endroit, il est possible d’observer à la fois des cellules
mononuclées indifférenciées, des myoblastes fusiformes, des myotubes plurinu-
clées à noyaux centraux et des fibres immatures. De nombreuses études ont
rapporté l’apparition de générations successives de myotubes chez l’embryon de
souris (Wirsen et Larsson, 1964), de rat (Kelly et Zacks, 1969a), d’agneau
(Ashmore et al., 1972b), de porc (Ashmore et al., 1973a ; Swatland et Cassens,
1973) et de poulet (Ashmore et al., 1973b ; McLennan, 1983a ; Crow et
Stockdale, 1986). Afin de clarifier la présentation, nous décrirons la morphoge-
nèse du muscle intercostal de rat (Kelly et Zacks, 1969a), chez lequel l’établis-
sement des relations neuromusculaires a été étudié parallèlement (Kelly et Zacks,
1969b), les événements décrits ci-dessous étant qualitativement représentatifs de
ceux observés dans d’autres muscles et chez d’autres espèces animales (Touraine,
1 981 ).
A seize jours de gestation (fig. 2A), le muscle en différenciation comprend de
nombreux groupes de cellules séparés les uns des autres par de larges espaces
intercellulaires. Les cellules les plus différenciées, petites, possèdent des noyaux
centraux et de nombreuses myofibrilles périphériques. Les cellules, longues de
100 à 300 pm, ont été nommées « myotubes primaires ». La composition de
différents groupes de cellules est variable, mais il y a souvent plusieurs myotubes
primaires adjacents entourés de cellules mononucléées indifférenciées en contact
étroit avec les myotubes.

A dix-huit jours de gestation (fig. 2B), les groupes de cellules sont plus petits
et plus organisés. Ils sont dominés par un ou plusieurs myotubes primaires bien
différenciés. Ces myotubes sont entourés par des cellules mononucléées ou
plurinucléées possédant quelques myofilaments et quelques grains de glycogène.
Ces cellules plurinucléées sont considérées comme une génération secondaire de
myotubes formés par fusion des myoblastes qui se trouvent en contact étroit avec
les myotubes primaires au stade 16 jours. Chaque groupe de cellules est entouré
par une lame basale rudimentaire qui ne pénètre pas à l’intérieur de celui-ci.
 A la naissance, soitaprès 21 jours de gestation (fig. 2C), la plupart des fibres
sont individualisées et entourées d’une lame basale, mais il reste encore quelques
groupes de cellules à l’intérieur d’une même matrice extracellulaire (Ontell et
Dunn, 1978).
Les techniques histochimiques et immunocytochimiques utilisées chez
l’adulte ont été appliquées pour déterminer à quel moment de la myogenèse
débute la différenciation des types de fibres musculaires. Les muscles des
animaux nouveau-nés se contractent lentement quel que soit leur type chez
l’adulte (Denny-Brown, 1929 ; Buller et al., 1 960a ; Drachman et Johnston,
1973). Paradoxalement, les travaux d’Ashmore etal., (1972b, 1 973a), de Butler
et Cosmos (1981 a, b) mettent en évidence une différenciation très précoce d’une
activité ATPasique, aux 60 8jour de gestation chez le mouton, 75 e jour chez le
porc (durées respectives de gestation : 147 et 115 jours) et à la fin de la première
semaine d’incubation chez le poulet : l’activité ATPasique myofibrillaire des
myotubes primaires résiste à la pré-incubation acide, propriété des fibres de
type 1; les myotubes secondaires montrent un schéma réactionnel inverse, qui
correspond aux caractéristiques des fibres de type II. Sur le plan biochimique et
immunochimique, ces données sont encore controversées. Les premiers travaux
suggéraient que le muscle en développement contenait essentiellement de la
myosine de type lent, en particulier dans les myotubes primaires (Brevet et
Whalen, 1978 ; Gauthier et al., 1978 ; Cantini et al., 1980 ; Kelly et Rubinstein,
1980), tandis que d’autres montraient la présence de myosine rapide, en
particulier dans les myotubes secondaires (Rubinstein et al., 1977 ; Rubinstein et
Kelly, 1978 ; Rubinstein et Holtzer, 1979 ; Kelly et Rubinstein, 1980). Toutefois,
et depuis les travaux de l’équipe de Whalen, il est acquis que la myosine existe
sous deux formes embryonnaire et foetale au cours du développement, deux
formes différentes des myosines rapide et lente. A l’heure actuelle, on ne sait pas
si la myosine lente détectée par immunocytochimie dans les myotubes primaires
correspond à la même protéine lente adulte, ou s’il s’agit d’une isoenzyme
différente (Rubinstein et Kelly, 1981 ; Kelly et Rubinstein, 1985).
Contrairement aux propriétés de la myosine, les caractéristiques métaboli-
ques de chaque type de fibres se mettent en place plus tardivement. Pendant la
vie embryonnaire et foetale, ainsi que dans les jours qui suivent la naissance ou
l’éclosion, toutes les fibres possèdent un métabolisme de type aérobie. Par la
suite, les activités enzymatiques n’évoluent pratiquement pas dans les futures
fibres 1; par contre, le métabolisme des futures fibres Il se transforme progressi-
vement par l’acquisition d’activités glycolytiques.
Un parallèle est souvent établi entre les interactions neuromusculaires chez
l’adulte, et les mécanismes intervenant dans la différenciation des fibres au cours
du développement. Toutefois, la situation des muscles dans la période néonatale
n’est pas aussi simple, les fibres musculaires étant différenciées en deux types (1
et 11) malgré la présence de la polyinnervation. Cette observation indique, soit que
les motoneurones polyinnervent les fibres au hasard et que l’expression phéno-
typique des fibresI et Il n’est pas déterminée par l’innervation motrice, soit que
l’innervation polyneurale s’installe de façon à ce que chaque fibre reçoive des
informations précises et convergentes pour sa différenciation. Les travaux récents
de Thompson etal. (1984) et de Gordon et Van Essen (1985) (voir cependant
Jones et al., 1985) montrent que dans la période périnatale, chaque motoneurone
polyinnerve un seul des deux types de fibres présents dans le muscle étudié : ces
auteurs suggèrent donc que, au cours du développement précoce, les motoneu-
rones sont différenciés en types spécifiques innervant préférentiellement des

types de fibres de mêmes propriétés contractiles (McLennan, 1983b).

La question importante sous-jacente à ces mécanismes est de savoir jusqu’à
quel degré la différenciation des fibres musculaires est due à des influences
« myogènes » (Nougues et Bacou, 1977 ; Bacou et Nougues, 1980), c’est-à-dire

intrinsèques, ou « neurogènes », résultant d’actions inductrices du nerf sur le

muscle (Rubinstein et Kelly, 1978; Peirone et Filogamo, 1980). Si chez l’adulte,
le nerf moteur exerce une influence importante sur les propriétés contractiles des
muscles, la différenciation des types de fibres lent et rapide du poussin peut se
faire en l’absence d’influx nerveux (Laing et Lamb, 1983), mais n’évolue que
jusqu’au stade myotube en absence totale d’innervation motrice (Popiela, 1976,
1977 ;Sohal et Holt, 1980 ; Creazzo et Sohal, 1983). Butler et al. (1982) ont ainsi
montré que le muscle ALD (type 1), mais non le muscle PLD (type 11), d’embryon
de poulet survit à un état aneural au-delà du stade 32 (7,5 jours) de Hamburger
et Hamilton (1951 ) ; ces résultats sont à rapprocher de ceux obtenus par
McLennan (1983c) chez le poulet et Harris (1981 a) chez le rat, montrant que la
paralysie au cours du développement empêche le développement des myotubes
secondaires.
Au cours de l’embryogenèse, la régulation du développement musculaire
pourrait donc s’effectuer selon deux phases (Kelly et Rubinstein, 1985 ; voir aussi
Eccles, 1963) : une phase primaire de formation des éléments musculaires, au
cours de laquelle les myotubes primaires se développent en l’absence d’innerva-
tion motrice ; une phase secondaire au cours de laquelle la structure de base des
fibres se diversifie, en relation étroite avec l’innervation et l’activité motrice
(Renaud et al., 1978, 1983 ; Toutant et al., 1979, 1980; Bloom et al., 1985).
Après la naissance ou l’éclosion, l’influence neurale est indispensable à la
différenciation musculaire et au maintien de cette différenciation chez l’adulte
(Hanzlikova et Schiaffino, 1973 ; Gordon et al., 1977 ;Betz et al., 1980 ; Okada
et al., 1984). Cependant, les expériences de dénervation et de réinnervation
néonatale, comme les résultats obtenus au cours de l’embryogenèse, ont montré
la plus grande dépendance des fibres de type Il vis-à-vis de l’innervation motrice
(Curless, 1977 ; Engel et Karpati, 1968 ; Lowrie et al., 1982 ; Lowrie et Vrbova,
1984). Ces données qui suggèrent que l’influence neurale, via l’activité motrice
ou trophique (Tomanek, 1976 ; Jones, 1981 ), agit surtout sur la différenciation
des propriétés des fibres de type Isont à rapprocher de celles obtenues par Close
(1964) : pour cet auteur, la différence des vitesses de contraction entre les
muscles rapides et lents est essentiellement due à une augmentation néonatale de
la vitesse de contraction des muscles de type rapide, celle des muscles de type lent
étant peu modifiée. Cette conception est cependant controversée. Ainsi, Huizar
et al. (1975) ont montré que la vitesse de conduction axonale des motoneurones
des muscles gastrocnémien (prédominance rapide) et soléaire (lent) chez le chat
augmentait de façon monotone après la naissance, sans corrélation avec les
changements postnatals de la vitesse de contraction des muscles. Ces auteurs
concluent que l’activité musculaire agit aussi sur les propriétés des motoneurones,
la différenciation des tissus nerveux moteurs et musculaires étant le résultat
d’échanges permanents d’informations dans les sens antérograde et rétrograde
(Czeh et al., 1978 ; Bacou et al., 1985).
Conclusion. -

Les fibres des muscles squelettiques sont initialement formées

à partir d’une population de cellules de première génération, innervées précoce-
ment par les axones primitifs (Bennett et Pettigrew, 1974). Autour et à partir de
ces myotubes primaires, une génération de myotubes secondaires se développe
par un mécanisme dépendant de l’innervation. Les études par histochimie et
immunocytochimie montrent que les propriétés de la myosine des myotubes
primaires et secondaires sont différentes, et que la génération primaire de
myotubes est destinée à donner les fibres de type 1, les fibres de type Il se
développant à partir des myotubes secondaires. Malgré l’existence de ces deux
types de fibres, l’ensemble des muscles possède à la naissance des caractéristi-
ques contractiles analogues à celles des muscles lents, les différences métaboli-
ques et fonctionnelles caractérisant les muscles rapides et lents ne se développant
qu’après la naissance, lorsque l’innervation fonctionnelle s’établit. Les études
faites sur des muscles embryonnaires paralysés ou aneuraux, et les résultats
obtenus après dénervation néonatale montrent que l’innervation motrice est
indispensable à l’acquisition et au développement des propriétés des fibres à
contraction rapide, contrairement aux fibres à contraction lente relativement
indépendantes des interactions trophiques ou motrices nerveuses au cours de
cette période.
Ces conclusions, qui se réfèrent à des travaux effectués sur des tissus
musculaires en formation, ont souvent été étayées par les résultats de nombreuses
expériences réalisées chez l’adulte. Le chapitre suivant essaie d’apporter quelques
éléments de réponse aux questions suivantes : les propriétés des fibres muscu-
laires adultes sont-elles définitivement fixées ou dépendent-elles de l’innervation
motrice ? Les différents types de fibres ont-ils, à ce stade, une même dépendance
vis-à-vis du neurone moteur ? Quels sont les facteurs qui expliquent l’influence
nerveuse et quels sont leurs limites ?

2. Rôle de l’innervation motrice dans le maintien des propriétés de la fibre

musculaire chez l’adulte.
2.1. Résultats expérimentaux. -

Parmi les travaux étudiant l’influence du

nerf moteur sur le muscle, on peut distinguer ceux dont le but est de vérifier l’effet
de la privation d’activité motrice (par dénervation, immobilisation, ténotomie des
muscles, blocage du transport axonal par la colchicine ou de la transmission
synaptique par la a-bungarotoxine ou la tétrodotoxine) et ceux visant à modifier
l’activité contractile, soit par réinnervation homologue ou étrangère (réinnerva-
tion croisée), soit par stimulation du nerf ou du muscle.
2.1.1. Effets de la dénervation. La dénervation des muscles squelettiques
-

des Vertébrés adultes provoque une série de modifications drastiques de la

structure et des propriétés biochimiques des fibres musculaires. Chez les
mammifères adultes, la dénervation est suivie d’une atrophie générale des muscles
plus prononcée pour les fibres de type Il que pour les fibres de type1 (Karpati et
Engel, 1968 ; Asmussen et Kiessling, 1975 ;Pulliam et April, 1979b). Cependant,
certains muscles particuliers comme le diaphragme, ou le muscle Latissimus dorsi
anterior (ALD) des oiseaux présentent une hypertrophie transitoire ou perma-
nente (Feng et al., 1962; Kikida et Bock, 1972; Stevvart et al., 1972; Turner et
Manchester, 1973 ; Yellin, 1974 ; Trout et a/., 1981 ).
La dénervation stimule la prolifération cellulaire, en particulier celle des
cellules satellites (McGeachie et Allbrook, 1978 ; Murray et Robbins, 1982 ;
Snovv, 1983 ; McGeachie, 1985). Des phénomènes de dégénérescence affectant
à la fois le métabolisme, la structure des myofilaments et des terminaisons
nerveuses apparaissent.
Sur le plan métabolique, on observe, après dénervation, une diminution de la
synthèse une augmentation de la dégradation de la majeure partie des protéines
et
intracellulaires (Padieu, 1959 ; Schapira et Dreyfus, 1959 ; Gutmann, 1962). Ce
phénomène se manifeste, en particulier au niveau des enzymes du métabolisme
intermédiaire, par une dédifférenciation des propriétés métaboliques respectives
des fibres, excepté dans l’hémidiaphragme dénervé chez le rat (Turner et
Manchester, 1972a, b) : chute rapide des activités glycolytiques dans les fibres
des muscles fonctionnant essentiellement en anaérobiose, diminution des acti-
vités oxydatives dans le muscle soléaire (Hogan et al., 1965 ; Romanul et Hogan,
1965 ; Pichey et Blaise Smith, 1979 ; Shackelford et Lebherz, 1981 ).
Au niveau de la structure des fibres musculaires, on observe une augmen-
tation du nombre de lysosomes, de ribosomes et de globules lipidiques ainsi
qu’un accroissement du réticulum sarcoplasmique (Gauthier et Dunn, 1973 ;
Gauthier et Schaeffer, 1974). Par ailleurs, les myofilaments perdent progressive-
ment leur striation régulière et s’orientent à la fois longitudinalement et transver-
salement (voir la revue de Tipnis et Malhotra, 1978). Ces modifications
structurales sont associées avec la perte de coordination de la synthèse des
protéines myofibrillaires : myosines lente et rapide sont exprimées dans les mêmes
fibres (Gauthier et Hobbs, 1982; Carraro etal., 1985), tropomyosine, troponine
et chaînes légères de la myosine évoluent vers des configurations embryonnaires
(Dhoot et Perry, 1982 ; Matsuda et al., 1984a ; Obinata et al., 1984 ; Shimizu et
Shimada, 1985).
Les terminaisons nerveuses subissent, après dénervation, une dégénéres-
cence rapide affectant la partie présynaptique ; des modifications du nombre et de
la dimension des digitations postsynaptiques se produisent pendant plusieurs
semaines après l’opération (Pulliam et April, 1979a). A ces modifications de la
structure des membranes synaptiques s’ajoutent des changements dans la
synthèse de certaines protéines concentrées à la jonction neuromusculaire :
l’acétylcholinestérase (AChE) et les récepteurs de l’acétylcholine (AChR). Alors
que l’on dénombre de 12 000 à 46 000 molécules d’AChR/! selon les muscles
à la jonction neuromusculaire de fibres normales (Fambrough et Hartzell, 1972 ;
Porter et al., 1973 ; Fertuck et Salpeter, 1974), on ne compte qu’une dizaine de
molécules d’AChR/tf au niveau de la membrane extrajonctionnelle (Hartzell et
Fambrough, 1972). Après dénervation, la densité des AChR extrasynaptiques
atteint plus de 600 molécules d’ACh R/ V (voir les revues de Edwards, 1979 et de
Fambrough, 1979), et le niveau des ARN messagers correspondants augmente de
près de 100 fois 3 jours après dénervation (Merlie etal., 1984). Cette synthèse de
novo des récepteurs (Devreotes et Fambrough, 1976), biochimiquement identi-

ques aux AChR jonctionnels et embryonnaires (Sumikawa et al., 1982a, b), est
responsable de la sensibilité extrajonctionnelle à l’acétylcholine qui caractérise les
fibres musculaires privées d’innervation motrice (Albuquerque et Mclsaac, 1970).
Enfin, la matrice extracellulaire qui enveloppe chaque fibre n’est pas affectée dans
un premier temps par la dénervation. Par contre, des modifications rapides des

glycoprotéines de la membrane plasmique apparaissent (Leung etal., 1982;

Covault et Sanes, 1985).
2.1.2. Effets de la ténotomie et de l’immobilisation. -

Ténotomie et
immobilisation par plâtre des articulations complètent les études réalisées par
dénervation des muscles. Elles permettent de dissocier la privation d’activité
motrice de la suppression d’activité contractile, tout en maintenant une éventuelle
influence trophique nerveuse. De nombreux travaux réalisés chez le jeune et chez
l’adulte montrent que la ténotomie entraîne des perturbations musculaires
proches de celles observées après dénervation :atrophie, dégénérescence struc-
turale, modification du métabolisme intermédiaire, des protéines contractiles et
des propriétés membranaires. L’atrophie générale des muscles observée après
ténotomie affecte plus sévèrement les muscles de type lent que les muscles de
type rapide (Eccles, 1944 ;McMinn et Vrbova, 1964; McLachlan, 1981 ), et
l’apparition de la dégénérescence graisseuse des fibres musculaires est même plus
rapide qu’après dénervation (Bacou, observation personnelle). Après immobili-
sation ou ténotomie, les différences entre les voies du métabolisme énergétique
des différents types de fibres s’atténuent, avec une diminution générale de
l’activité de leurs enzymes, en particulier celles des métabolismes prépondérants
(Booth et Kelso, 1973 ; Jozsa et al., 1978, 1979 ; Edes et al., 1980). Parallèle-
ment, la vitesse de contraction des muscles (Vrbova, 1963 ; Buller et Lewis,
1965a) et les propriétés des protéines contractiles tendent à s’uniformiser
(Bagust, 1979 ; Davis et Montgomery, 1977 ; Steinbach et al., 1980). Ces
modifications peuvent être la conséquence des perturbations observées au niveau
des plaques motrices (Vincent-Ablazey et al., 1978; Dias, 1979 ; McLachlan,
1983) ou des modifications de la vitesse de conduction des axones innervant les
fibres affectées (Russel, 1980). Enfin, contrairement à la dénervation, on
n’observe pas de sensibilité extrajonctionnelle à l’acétylcholine, ce phénomène
n’apparaissant que de façon transitoire dans les fibres ténotomisées (Fischbach et
Robbins, 1971 ).
2.1.3. Effets de la réinnervation croisée. -

Dénervation, ténotomie, immo-

bilisation attestent l’importance de l’innervation et de l’activité motrice dans le
maintien des propriétés des muscles. Innervation croisée et stimulation électrique
à fréquences lente ou rapide montrent que ces propriétés dépendent aussi du type
de motoneurone innervant les fibres musculaires. Buller, Eccles et leurs collabo-
rateurs montrèrent les premiers, par une série d’expériences chez le chat, que le
croisement de l’innervation des muscles à contraction lente et rapide inversait les
propriétés contractiles des fibres musculaires : la réinnervation du muscle Flexor
digitorum longus-àà contraction rapide -

par le nerf moteur du muscle Soleus

-à contraction lente&horbar; modifie la vitesse de contraction du muscle réinnervé
vers les valeurs du muscle lent (et vice versa, Buller et al., 1960a, b ; Buller et
Lewis, 1965b; Eccles, 1967). Afin de vérifier si les observations faites par ces
auteurs étaient généralisables à l’ensemble des propriétés métaboliques et
fonctionnelles qui différencient les fibres musculaires, de nombreux travaux ont
été entrepris par la suite, comparant muscles normaux à ceux recevant une
innervation croisée. Les résultats obtenus montrent que l’innervation croisée :
a) tend à inverser les propriétés métaboliques oxydatives et glycolytiques des
muscles opérés, observations faites soit par histochimie (Dubowitz, 1967a, b;
Robbins et al., 1969; Prewitt et Salafsky, 1970; Romanul, 1971 ; Koenig et
Fardeau, 1973), soit par biochimie quantitative ou qualitative (Prewitt et Salafsky,
1967 ; Romanul et Van der Meulen, 1967 ; Mommaerts et al., 1969 ; Golish et al.,
1970 ; Mommaerts et al., 1977). Les propriétés contractiles et celles de la
résistance à la fatigue des différents types d’unités motrices sont également
inversées (Bagust et al., 1981 ; Chan et al., 1982 ; Lewis et al., 1982) ;
b) transforme l’activité ATPasique des fibres (Buller et al., 1969 ; Barany et
Close, 1971 ; Müntener et Srihari, 1984), la composition isozymique relative de
leur myosine (Sreter et al., 1974; Weeds et al., 1974 ; Hoh, 1975 ; Hoh et al.,
1980 ; Gauthier et al., 1983), de leur troponine (Amphlett et al., 1975) et de leur
tropomyosine (Heeley etal., 1983) selon la nature de l’activité spontanée des
motoneurones responsables de la réinnervation ;
c) modifie la morphologie des synapses néoformées sur les fibres rapides et
lentes d’oiseaux et de mammifères (Koenig, 1967, 1970; Zelena et al., 1967 ;
Bennett et al., 1973 ; Jirmanova et Zelena, 1973 ; Zelena et Jirmanova, 1973 ;
Dias et Simpson, 1974).
Ces études, ainsi que de nombreuses autres (Close, 1965, 1969 ; revues de
Buller et Pope, 1977 et de Jolesz et Sreter, 1981 ) ont essentiellement confirmé
les observations originales de Buller et de ses collègues sur la transformation des
propriétés musculaires après innervation croisée. Cependant, la plupart des
caractéristiques des muscles ainsi réinnervés diffère de celles des muscles
originaux ou encore de celles des muscles réinnervés par leur propre nerf (Ip and
Vrbova, 1983). En particulier, il est notable que la conversion muscle lent -!
muscle rapide est beaucoup moins importante -

inférieure souvent à 25 % &horbar;que

celle observée dans le sens muscle rapide -> muscle lent, et ce quels que soient
les critères fonctionnels ou métaboliques considérés (Mommaerts, 1974; Dum
et al., 1985a, b). Certains travaux montrent que la transformation est plus
importante et plus stable lorsque l’opération est effectuée chez le jeune
(Dubowitz, 1967a). Il est donc tentant de penser que les fibresacquièrent, au
cours de leur développement postnatal, certaines propriétés qui les rendent plus
réfractaires que les fibresIIà l’innervation étrangère : soit que ces propriétés
fassent partie de l’expression postnatale du patrimoine génétique des fibres 1, soit
qu’elles soient le résultat d’informations (nerveuses ?) reçues par ces fibres
formées à partir de la première génération de myotubes au cours de l’embryoge-
nèse (Ashmore et al., 1972b ; Rubinstein et Kelly, 1981 ). Les raisons de la
résistance des fibres1à la réinnervation étrangère demeurent donc hypothétiques.
Si la réinnervation croisée expérimentale suggère une souplesse considérable du
développement neural et des interactions neuromusculaires, elle montre par
ailleurs que la plasticité permise par le potentiel génétique des fibres n’est pas
illimitée.

2.2. lmportance relative des facteurs neuromoteurs et neurotrophiques. -

De nombreuses revues ont été consacrées à l’influence trophique du nerf sur le

muscle, par exemple celles de Guth (1968) et Gutmann (1976). Ces auteurs font
la distinction entre le rôle des facteurs trophiques ou chimiques, et celui de
l’activité motrice dans le maintien des propriétés des muscles squelettiques. Il est
toutefois nécessaire de remarquer, comme le fait à juste raison McArdle (1983),
que dans les conditions physiologiques, activité motrice et fonction trophique
sont toutes deux le résultat de l’activité nerveuse et doivent donc être, à ce titre,
considérées comme neurotrophiques. Avant d’établir les rôles relatifs des facteurs
trophiques et de l’activité motrice imposés par le nerf, il est donc important de
signaler que la séparation des deux fonctions nerveuses est artificielle et ne sert
qu’à distinguer la prépondérance de l’une par rapport à l’autre dans un contexte
physiologique donné.
2.2.1. Facteurs neuromoteurs. Les changements qui suivent l’innervation
-

croisée des muscles rapides et lents des mammifères et des oiseaux reflètent une
capacité d’adaptation certaine des muscles squelettiques à différentes nécessités
fonctionnelles. En conclusion de leurs premiers articles, Buller et ses collabora-
teurs attribuaient les propriétés des muscles lents et rapides à des influences
trophiques libérées par leurs nerfs moteurs respectifs : les nerfs expérimentale-
ment croisés transporteraient les substances trophiques aux muscles de types
opposés et seraient responsables de leur transformation. Ces auteurs n’étaient pas
convaincus de l’importance des modifications du schéma d’activité nerveuse
atteignant les muscles. Eccles et al. (1958) avaient, cependant, montré que chez
les mammifères adultes, les motoneurones innervant les muscles lents ont un
régime d’activité soutenue, de faible fréquence (20 Hz) alors que les motoneu-
rones innervant les muscles rapides les soumettent à des bouffées intermittentes
de stimulation, à fréquence plus élevée (60 à 90 Hz, voir aussi Hennig et Lomo,
1985).
Adoptant l’hypothèse neuromotrice, Salmons et Vrbova (1969) démontraient
les premiers que la stimulation électrique -via le nerf moteur&horbar; à long
terme
’
(plus de 3 semaines) et à basse fréquence (de l’ordre de 10 Hz) ralentissait
significativement le temps de contraction des muscles rapides de lapin et de chat.
Ces expériences attestaient l’importance du schéma de décharge de l’influx
nerveux sur l’établissement et le maintien des propriétés contractiles des muscles.
Ces résultats furent largement confirmés par la suite, en particulier grâce aux
travaux effectués par Lomo et ses collaborateurs. Ces derniers, au cours d’une
longue série d’expériences, montrèrent que la stimulation directe du muscle
dénervé contrôlait :
a) la sensibilité extrajonctionnelle de la fibre à l’acétylcholine (Lomo et
Rosenthal, 1972 ; Lomo et Westgaard, 1975, 1976) ;
 b) les propriétés contractiles lentes et rapides des muscles (L mo etal.,
0
1974) ;
c) la formation de synapses ectopiques par un nerf étranger supplémentaire
(Jansen et al., 1973; Lomo et Slater, 1978) ;
d) le maintien de l’AChE jonctionnelle musculaire et certaines de ses
propriétés polymorphiques (L mo et Slater, 1980b ; L
0 mo et al., 1985).
0
De nombreuses études ont été effectuées parallèlement, le plus souvent par
stimulation directe du nerf. Comparée à la technique de L mo, qui stimule
0
l’ensemble du muscle dénervé et ne peut opérer que sur des muscles de petite
taille, la stimulation du nerf offre l’avantage d’atteindre la quasi totalité des fibres
musculaires. Elle présente, toutefois, l’inconvénient de ne pouvoir être utilisée que
sur des nerfs de type rapide, la décharge soutenue de trains d’influx par les nerfs
lents interférant avec la stimulation expérimentale de type rapide ( Eisenberg et al.,
1984). Peu de résultats, et souvent contradictoires, ayant été obtenus au cours de
stimulation à fréquence élevée de motoneurone lent (Sreter et al., 1982 ; Hudlika
et Tyler, 1984 ; H udlika et al., 1984 ; voir aussi Brown et al., 1976), la majeure
partie des données concerne la transformation morphologique, métabolique et
fonctionnelle du muscle rapide en muscle lent après stimulation à fréquence lente
de leurs nerfs moteurs :
-

Sur le plan morphologique, le système tubulaire des muscles rapides

(tubules T, cisternae terminales et réticulum sarcoplasmique) diminue et atteint
en deux semaines le niveau des muscles lents témoins (Ramirez et Pette, 1974 ;

Eisenberg et Salmons, 1981 ; Sarzala et al., 1982). Parallèlement, la densité de

capillaires, le nombre, ainsi que la taille des mitochondries, augmentent (Cotter
et al., 1973 ; Salmons et al., 1978 ; Reichmann et al., 1985).
-

Les données obtenues sur le métabolisme des muscles (Romanul etal.,

1974 ; Pette et al., 1973 ; Brown et al., 1974 ; Buchegger et al., 1984 ; Reichmann
et al., 1985) confirment les modifications morphologiques observées: augmen-
tation du métabolisme oxydatif, diminution du métabolisme glycolytique. Paral-
lèlement, ces transformations affectent la vitesse de contraction des muscles ainsi
que la distribution isozymique des protéines contractiles qui évoluent vers le type
lent (Sreter et al., 1975 ; Pette et al., 1976 ; Roy et al., 1 979b ; Brown et al., 1983 ;
Pluskal et Sreter, 1983 ; Hoffman et al., 1985).
-

Enfin, une série d’expériences complémentaires après réinnervation croi-

sée a été effectuée par Salmons et Sreter (1976) sur le soleus, muscle lent
réinnervé par les nerfs Tibialis anterior et Extensor digitorum longus (types
rapides). Ces auteurs stimulent à faible fréquence ces nerfs croisés et comparent
les caractéristiques contractiles des muscles Soleus correspondant, soit à celles de
Soleus dont l’innervation croisée n’est pas stimulée soit à celles de muscles
Soleus témoins. L’analyse des résultats montre que les muscles Soleus dont
l’innervation croisée est stimulée à faible fréquence ont des propriétés contractiles
identiques à celles des témoins ; par contre, les propriétés du muscle Soleus dont
l’innervation croisée n’est pas stimulée évoluent vers le type rapide. Ces résultats
permettent donc de penser que les effets de l’activité neuromotrice et ceux de
l’innervation croisée sont modulés par les mêmes mécanismes. Ils montrent
l’importance peut-être prépondérante de l’activité dans la régulation des proprié-
tés morphologiques, fonctionnelles et métaboliques des muscles, par rapport à
l’influence du(des) facteur(s) trophique(s) nerveux dont l’existence a été
postulée depuis longtemps et étayée par des travaux actuels, en particulier sur la
synaptogenèse (Lomo, 1983).
2.2.2. Facteurs neurotrophiques. -

L’influence nerveuse trophique sur le

muscle a été suggérée par les expériences de Luco et Eyzaguirre (1955) (voir
Emmelin et Malm, 1965) montrant que le temps d’apparition de la sensibilité
généralisée des fibres musculaires à l’ACh est inversement proportionnel à la
longueur du fragment de nerf demeurant attaché au muscle dénervé. Dans le
même ordre d’idée, Albuquerque et al. (1971) montraient que la longueur de
l’innervation intramusculaire était aussi importante, les fibres situées le plus loin
du point de pénétration du nerf dans le muscle étant dépolarisées plus tard que
les fibres les plus proches. On pouvait donc supposer qu’un long fragment
nerveux contenait davantage de substances trophiques susceptibles d’agir

pendant une période plus longue d’autant que les nerfs en dégénérescence
contiennent des substances à activité trophique (Jones et Vrbova, 1974;
Cangianno et Lutzemberger, 1977, 1980; Brown et al., 1978; Oh et al., 1980).
L’utilisation de la colchicine qui bloque le transport axonal sans modifier l’activité
nerveuse apporte un argument supplémentaire à la thèse de la médiation

neutrophique (Hoffmann et Thesleff, 1972; Albuquerque et al., 1972). En

détruisant le système microtubulaire des axones, la colchicine appliquée sur les
nerfs moteurs provoque indirectement des modifications musculaires caractéris-
tiques de la dénervation : au cours de ces expériences, les fibres nerveuses

propagent normalement des potentiels d’action, et les effets de la colchicine sur

le muscle ne sont donc pas produits par une paralysie (Warnick et al., 1977).
L’explication la plus simple est qu’il existe des composés chimiques neurotro-
phiques transportés par le nerf (Younkin et al., 1978). Cet effet est supprimé à la
fois par la dénervation et après blocage par la colchicine. De nombreuses
tentatives ont été faites pour déterminer la nature du(des) facteur(s) trophique(s)
nerveux. On a successivement attribué le rôle à :
a) l’acétylcholine (Thesleff, 1960 ; Drachman, 1967, 1974 ; voir cependant
Gutmann, 1969) ;
b) une protéine dérivée du cerveau de rat (Lentz, 1971, 1974) ;
c) la sciatine (Markelonis etal., 1982a). Cette dernière substance, une
glycoprotéine de 84 000 daltons, isolée par Markelonis et al. (1980a) à partir du
nerf sciatique de poulet, stimule la synthèse de protéines, en particulier la
synthèse d’AChE et d’AChR (Oh et Markelonis, 1978 ; Markelonis et Oh, 1979 ;
Markelonis et al., 1980b ; Markelonis et al., 1982a). Cependant, les études sur les
propriétés physicochimiques de la molécule, sa composition et sa séquence
partielle en acides aminés, montrèrent une ressemblance frappante avec la
transferrine, protéine impliquée dans la régulation du transport et de la concen-
tration en fer dans les cellules, très répandue chez les Vertébrés. En fait, plusieurs
études successives ont montré que la transferrine purifiée de poulet mime tous les
effets de la sciatine (Markelonis et al., 1 982b ; Oh et Markelonis, 1982), et
permettent de se demander si les molécules de type transferrine sont un exemple
de facteur neurotrophique spécifique (Kimura etal., 1981 ; Beach etal., 1983;
Davis, 1985; voir cependant Davis et Heinicke, 1984; Beach et al., 1985).
En fait, l’ambiguïté de nombre de ces expériences qui sont généralement
réalisées sur des cultures de cellules musculaires, réside dans le rôle réel des
molécules à action trophique. Est-ce que l’effet induit par l’agent supposé
trophique est spécifique et physiologiquement significatif ? Une molécule a-t-elle
une action trophique lorsqu’elle agit sur des mécanismes généraux : différencia-
tion (Oh et Markelonis, 1980), synthèse protéique (Davis et Kiernan, 1980,
1981 ; Matsuda et al., 1984b) ? Tout au plus peut-on dire qu’elle a un rôle
important dans le fonctionnement cellulaire, mais décider de son action trophique
réelle est délicat en raison de son absence de spécificité.
Ceci conduit à se demander comment les influences neurales au sens large,
exercent leurs effets sur le muscle. Les facteurs neurochimiques et l’activité
agissent par des voies biochimiques dont certaines étapes sont encore inconnues.
Le fait que ces deux facteurs contrôlent les mêmes propriétés musculaires peut
s’expliquer de différentes façons : leurs effets peuvent passer par des étapes
communes, comme par exemple par certains intermédiaires des régulations
chimiques et de l’activité mécanique. Parmi ces intermédiaires, on trouve le
calcium et les nucléotides. En particulier, on sait que l’AMP cyclique (AMPc)
facilite la différenciation des myoblastes (Curtis et Zalin, 1981 ; voir cependant
Schutzle etal., 1984), maintient la morphologie des plaques motrices (Lentz,
1972) et augmente la synthèse des AChR du muscle (Betz et Changeux, 1979),
observation que l’on peut relier à l’élévation de la concentration en AMPc
musculaire après dénervation (Carlsen, 1975). Par ailleurs, le GMP cyclique
) semble être dans certains cas le second messager intracellulaire de
C
(GMP
certaines actions de l’ACh. La stimulation du muscle squelettique adulte
provoque une augmentation très importante de la concentration en GMPc
musculaire (Nestler et al., 1978). De même, l’addition de GMPc à des cultures de
muscle mime les effets de l’activité sur l’AChE synaptique (Rubin et al., 1980). Il
est important de noter que dans ces deux dernières séries d’expériences, on
n’observe aucun effet au niveau de l’AMPc. Ce qui laisse penserà un rôle distinct
des deux nucléotides dans la régulation des propriétés fonctionnelles musculaires
et suggère des sites multiples pour les diverses influences neutrophiques (voir
aussi Schwartz et Truman, 1984).

Conclusion. -

L’ensemble de ces résultats atteste le rôle de l’innervation

motrice dans l’acquisition, le développement et le maintien des propriétés
métaboliques et fonctionnelles des fibres musculaires. Si la période initiale de la
différenciation du tissu musculaire montre une certaine indépendance vis-à-vis
de l’innervation (voir, en particulier, les travaux réalisés en culture), la différen-
ciation des fibres musculaires adultes ne peut se faire en l’absence des facteurs
trophiques et/ou moteurs de l’innervation motrice.
L’innervation est essentielle au maintien des propriétés des fibres musculaires
adultes. De fait, elle détermine souvent la survie de ses cellules cibles, comme le
montre la dégénérescence adipeuse de la majorité des muscles dénervés. Il est
plus complexe de savoir si le mécanisme d’action nerveuse est d’origine chimique
ou neuromotrice. Cependant, le fait que la paralysie musculaire entraîne des effets
analogues à la dénervation et que la stimulation directe contrôle la récupération
ou l’inversion des propriétés des muscles, montrent l’importance particulière de
l’activité neurale. La controverse activité motrice/facteurs trophiques permet de
mettre en avant deux points fondamentaux : d’une part, elle introduit la notion
d’information chimique opérant en direction antérograde pour contrôler les
propriétés de la cellule postsynaptique ; d’autre part, elle montre que les
influences présynaptiques dont on pense qu’elles agissent par médiation chimi-
que doivent être rigoureusement distinguées des effets importants dus à l’activité
électrique (Purves et Lichtman, 1985).
L’information nerveuse est transmise à la cellule musculaire par l’intermé-
diaire d’une structure commune hautement différenciée, la plaque motrice. A son
niveau, entre les parties pré et postsynaptiques, séparées d’environ 100 nm, une
zone constituée d’éléments spécifiques retient depuis les dix dernières années
l’attention des chercheurs par ses propriétés particulières : la matrice extracellu-
laire (m.e.c.) qui enveloppe chaque fibre musculaire, et dont la lame basale
pénètre entre les digitations jonctionnelles au niveau de la synapse nerf-muscle
(revue de Mayne et Sanderson, 1985). Cette matrice, et particulièrement sa lame
basale, possède une structure, des propriétés antigéniques, des constituants
moléculaires spécifiques -comme le collagène IV et certaines formes de
l’AChE&horbar; qui lui confèrent un rôle particulièrement important dans l’établisse-
ment des relations neuromusculaires. Le troisième et dernier volet de cette revue
est donc consacré à l’étude des caractéristiques et du rôle de la m.e.c. dans
l’établissement et le maintien des interactions nerf-muscle.

lll. Rôle de la matrice extracellulaire dans l’établissement et le maintien des

relations neuromusculaires.
La plupart des cellules des organismes multicellulaires sont en contact avec
un réseau filamenteux complexe de macromolécules extracellulaires interactives
qui constitue la matrice extracellulaire (Hay, 1981). On peut séparer les
différentes zones de la m.e.c. des cellules musculaires selon le schéma décrit dans
le tableau 5 (Toutant et Arpagaus, 1984).
 Deux familles principales de macromolécules constituent la m.e.c. et sont
sécrétées localement, en particulier par les fibroblastes. Ce sont :
a) les collagènes (Kieny et Mauger, 1984),
b) les glycosaminoglycanes, généralement liés par covalence à des protéines
pour former les protéoglycanes (Alberts etal., 1983). Glycosaminoglycanes et
protéoglycanes forment une substance fondamentale enrobant les fibres de
collagènes. Alors que les longues fibres de collagènes renforcent et structurent la
matrice, la phase aqueuse de gel polysaccharidique permet la diffusion des
nutriments, métabolites et hormones entre le milieu intérieur et les cellules. Deux
glycoprotéines figurent parmi les constituants majeurs des m.e.c. (Yamada,
1983) :
a) la fibronectine (Yamada et Olden, 1978 ; Madri et al., 1980 ; Pearlstein
et al., 1980 ; Sanes, 1982 ; Yamada al., 1985) abondamment distribuée dans le
et
tissu conjonctif ;
b) la laminine (Rohde et al., 1979 ; Timpl et al., 1979 ; Kleinman et al., 1984,
1985) détectée seulement dans la lame basale (L.B.).
De nombreux composants de ce type ont été décrits : entactine (Carlin et al.,
1981 ), ligatine (Carbonetto, 1984), nidogène (Timpl et al., 1 983, 1 984 ; Dziadek
et Timpl, 1985), cytotactine (Grumet et al., 1985) et de nombreux autres
demeurent à découvrir, en relation en particulier avec la spécificité qui caractérise
certaines zones cellulaires différenciées, telle la jonction neuromusculaire (fig. 3).

1. Caractéristiques de la matrice extracellulaire des fibres musculaires.

Chaque fibre musculaire est enveloppée par une gaine de m.e.c. contenant
une L.B., elle-même subdivisée en une zone dense ou Lamina densa de 20 nm

d’épaisseur, séparée de la membrane cytoplasmique par une zone riche en

glycoprotéine de 10 nm (Nitkin etal., 1984). La lame basale &horbar;et non la zone
réticulée s’étend entre nerf et muscle à la jonction neuromusculaire (j.n.m.) et
-

ne représente à ce niveau que 0,1 % de la totalité de la L.B. de la fibre musculaire

(Bennett et Pettigrew, 1976). La lame basale constitue une fraction importante du

matériel synaptique de la j.n.m., sous une forme très structurée, morphologique-
ment identifiable et susceptible d’analyses expérimentales, essentiellement par
immunofluorescence. Ainsi, Chiu et Sanes (1984) divisent en trois classes les
anticorps susceptibles de marquer des zones synaptiques et extrasynaptiques des
fibres musculaires adultes :
a) des anticorps contre plusieurs antigènes non identifiés (par exemple :
JS1 -3, Cl et C...) marquent plus spécifiquement la L.B. synaptique que la L.B.
4
extrasynaptique, définissant ainsi des déterminants antigéniques synaptiques ;
b) des anticorps contre le collagène IV, entactine, fibronectine, un héparane
sulfate protéoglycane, la laminine... (Planche 2a, b, c, d) qui marquent à la fois les
L.B. synaptique et extrasynaptique;-,
c) des anticorps contre le collagène V, les anticorps monoclonaux C21 -22
marquant les zones extrasynaptiques et non la synapse, définissant des propriétés
antigéniques extrasynaptiques.
 Ces résultats, ainsi que ceux acquis par ailleurs, attestent la spécificité
immunologique des zones jonctionnelles et extrajonctionnelles de la L.B. (Sanes
et Hall, 1979 ; Anderson et Fambrough, 1983 ; Sanes et Chiu, 1983). Enfin, une
partie importante de l’AChE jonctionnelle est associée à la L.B. synaptique
(McMahan et al, 1978; Vigny et al., 1983 ; Nicolet et al., 1986 - Planche 2e et f).
Cette enzyme, indétectable par histochimie dans les régions extrasynaptiques,
demeure fixée à la L.B. synaptique pendant plusieurs semaines après disparition
à la fois des fibres musculaires et des axones qui les innervent. Cette propriété a
été utilisée par McMahan et ses collaborateurs dans leur série d’expériences
montrant le rôle chimiotropique de la L.B. synaptique dans la réinnervation des
fibres musculaires par leur neurone.

2. Rôle de la matrice extracellulaire dans la régénération des jonctions

neuromusculaires.
Bien que les axones embryonnaires forment les synapses probablement au
hasard le long des myotubes, les axones en régénérescence reconnaissent et
réinnervent les anciens sites des plaques motrices avec une extraordinaire
précision, généralement supérieure à 95 % (Saito et Zachs, 1969 ; Bennett et
PettigreuV, 1976 ; Letinsky et al., 1976). Ce résultat est d’autant plus remarquable
que le muscle dénervé est capable, par ailleurs, de former des synapses
additionnelles hors de la zone neurale originale (synapses ectopiques).
Les expériences de McMahan et de ses collaborateurs sur le muscle Cutaneus
pectoris de grenouille attestent le rôle de la L.B. dans la précision topographique
de la réinnervation. La figure 4 montre le principe chirurgical de leurs expérimen-
tations : deux rectangles de tissu musculaire sont découpés de part et d’autre du
rameau innervant les fibres musculaires ; cette opération laisse en place une bande

(« bridge ») de fibres lésées dont l’innervation est sectionnée et laissée en place.

Deux semaines après l’opération, le tissu musculaire régénère à l’intérieur de la
L.B., ainsi que les axones, qui forment aux anciens sites synaptiques de la L.B. de
nouvelles jonctions semblables aux originales. Cette première série d’expériences,
due à Marshall etal. (1977), montre que ni les cellules musculaires, ni les
terminaisons axonales originales ne sont nécessaires à la régénération des j.n.m.
aux sites synaptiques originaux de la L.B. des fibres musculaires (Glicksman et

Sanes, 1983).
Pour étudier la réinnervation en absence de fibres musculaires, Sanes etal.
(1978) utilisèrent le même schéma expérimental mais irradièrent les animaux aux
rayons X, empêchant la prolifération des myoblastes et donc la régénération des
fibres musculaires. Sur ces muscles lésés, dénervés et irradiés, plus de 95 % des
axones réoccupent les sites synaptiques originaux -

la moitié d’entre eux

présentant des spécialisations, telles les zones actives&horbar; même si leurs cellules
cibles, les fibres musculaires, sont absentes. Ces résultats montrent que les
molécules qui orientent la morphogenèse des terminaisons nerveuses en régé-
nération sont associées avec la portion synaptique de la L.B. musculaire. Ces
constituants persistent dans la lame basale pendant plusieurs jours en l’absence
de cellules pré et postsynaptiques, les axones en régénération n’atteignant leur
cible qu’une semaine après l’opération. Toutefois, le nombre des terminaisons
nerveuses qui se différencient dans ces conditions sur la seule L.B. aux anciens
sites synaptiques diminue progressivement après 4 et 5 semaines de dénervation
(Sanes et al., 1978) : aucune étude n’a été réalisée pour savoir si les terminaisons
ainsi formées disparaissent au-delà de cette période. Le site synaptique original
de la L.B. possède des propriétés d’attraction des neurones au cours de la
réinnervation, mais la m.e.c. n’a peut-être pas les capacités nécessaires au
maintien des j.n.m. lorsque celles-ci sont formées.
 Les études de Burden etal. (1979) ont montré parallèlement que le
développement de l’appareil sous-neural des fibres musculaires en régénération
est indépendant de la présence des axones. En utilisant le schéma expérimental
de Marshall etal. (1977) mais dans lequel on empêche la réinnervation, ces
auteurs observent qu’en dépit de l’absence de terminaisons nerveuses, les AChR
s’accumulent préférentiellement aux endroits où la membrane plasmique des
fibres musculaires nouvellement régénérées est apposée aux anciennes zones de
la L.B. synaptique (McMahan et Slater, 1984) et que l’AChE néosynthétisée est
incorporée dans la L.B. des mêmes régions (Anglister et McMahan, 1985).
A l’heure actuelle, les recherches en cours, en particulier dans l’équipe de
McMahan, visent à identifier les constituants moléculaires responsables de la
morphogenèse synaptique: Godfrey etal. (1983, 1984), Nitkin etal. (1983,
1984) ont ainsi isolé à partir de L.B. d’organe électrique de Torpille (Torpedo
 un facteur, appelé « Ag ri n » (Nitkin et al., 1987 ; Reist et al., 1987),
californica)
provoquant l’agrégation des AChR (Fallon etal., 1985) et la formation d’amas
d’AChE (Wallace et al., 1985; Wallace, 1986) sur des myotubes de poulet
différenciés en culture.

3. Rôle de la matrice extracellulaire dans l’établissement des jonctions

neuromusculaires chez l’embryon.

Les expériences de régénération neuromusculaire chez l’adulte suggèrent que

les constituants associés à la L.B. pourraient être impliqués dans le développe-
ment neural des jonctions au cours de l’embryogenèse (voir la revue de Sanes,
1983). Toutefois, les relations entre nerf et muscle, et la constitution de la L.B.
sont fondamentalement différentes chez l’adulte et l’embryon. Chez l’adulte, les
axones et les fibres musculaires au cours de leur régénération entrent en contact
et sont influencés par une gaine de L.B. déjà différenciée en région synaptique et
extrasynaptique; au cours du développement, les cellules musculaires doivent
assembler de novo une m.e.c. : les interactions neuromusculaires chez l’embryon
doivent à la fois moduler et être modulées par la L.B. Plusieurs données
expérimentales montrent que les rôles de la m.e.c. chez l’adulte et au cours de
l’embryogenèse ne peuvent être confondus :
a) les synapses se forment au hasard sur les muscles en différenciation et
c’est l’allongement des myotubes par ses deux extrémités qui amènerait la
position centrale des synapses sur les fibres musculaires adultes (Williams et
Goldspink, 1971 ; Bennett et Pettigrew, 1974, 1976) ;
b) bien que les myotubes différenciés en culture aneurale puissent élaborer
des antigènes de L.B. synaptique et présentent des spécialisations postsynapti-
ques (Sanes et Chiu, 1983), les nerfs ont vraisemblablement un rôle actif, en
déterminant où de telles spécialisations se forment, et en divisant la surface des
myotubes en domaines synaptique et extrasynaptique biochimiquement distincts
(Anderson et Cohen, 1977 ; Frank et Fischbach, 1979) ;
c) au moins deux marqueurs de la L.B. synaptique, l’AChE et l’antigène C ,
l
s’accumulent au niveau de la zone jonctionnelle après que les synapses se soient
formées et les AChRs agrégés (Weinberg etal., 1981 ; Sanes et Chiu, 1983) ;
d) des études en microscopie électronique de muscles de plusieurs espèces
montrent que les j.n.m. se forment avant que les myotubes n’aient acquis une
enveloppe complète de L.B., la formation des L.B. et la maturation synaptique
s’effectuant parallèlement au cours d’une période étalée dans le temps (Kelly et
Zacks, 1969b; Kullber etal., 1977).
Ainsi, en l’état actuel des connaissances, il ne paraît pas exister des molécules
particulières de la L.B. qui prédétermineraient la topographie synaptique. D’après
Burrage et Lentz (1982), les molécules « trophiques» solubles sécrétées par le
nerf et/ou le muscle pourraient se fixer et se concentrer au niveau de la L.B. de
la région au premier contact synaptique. Vogel et al. (1983), Daniels et al. (1984)
et Bayne et al. (1984), suggèrent qu’un facteur neural d’agrégation des AChRs se
lierait à la laminine ou à un Héparane Sulfate Protéoglycane (HSPG), hypothèse
confirmée par la présence d’antigènes mixtes (jonctionnels et extrajonctionnels,
dont la laminine et le HSPG) au niveau des agrégats d’AChRs nouvellement
formés in vivo.
La lame basale pourrait encore intervenir dans l’établissement et l’élimination de
la polyinnervation caractérisant les myotubes embryonnaires. La synthèse de L.B.
synaptique au niveau de la première synapse rendrait ce site particulièrement
réceptif aux nouveaux axones ; la formation sur les autres parties de la fibre de L.B.
pauvre en antigène synaptique et/ou riche en antigène extrasynaptique serait une
des voies par laquelle la zone extrajonctionnelle de la L.B. deviendrait réfractaire
à l’innervation. Si au cours du développement, comme pendant la régénération,
la L.B. confine la terminaison nerveuse à une zone très limitée de la fibre, elle
pourrait alors avoir un rôle très important dans la régulation des interactions
compétitives aboutissant à l’établissement du schéma mono-innervé caractéris-
tique des fibres musculaires (Purves et Lichtman, 1980).

Conclusion et résumé.

L’utilisation des techniques histochimiques révélant à la fois l’activité

ATPasique de l’actomyosine et de la succinate déshydrogénase a permis de mettre
schématiquement en évidence trois types de fibres musculaires squelettiques chez
l’adulte.
A de rares exceptions près, les muscles des vertébrés supérieurs sont
hétérogènes et sont ainsi constitués de fibres à mode de contraction lente à
métabolisme oxydatif (1 ou !3R), de fibres à mode de contraction rapide et à
métabolisme oxydo-glycolytique (IIA ou aR) et de fibres à mode de contraction
rapide et à métabolisme glycolytique (IIB ou aW). L’apparition des techniques
immunocytochimiques, et en particulier l’utilisation d’anticorps monoclonaux
antimyosine lente ou rapide, confirme et affine cette classification en type de
fibres lente ou rapide, et précise les modifications des propriétés de la myosine au
cours du développement (myosine embryonnaire et néonatale).

Contrairement à certains muscles de batraciens, de poissons ou d’oiseaux, les

fibres musculaires des mammifères sont innervées par un seul neurone moteur se
terminant en une plaque motrice, structure différenciée assurant la libération du
neuromédiateur, l’acétylcholine, et la transmission de l’influx nerveux depuis le
corps cellulaire du neurone situé dans la corne ventrale de la moelle épinière,
jusqu’aux systèmes membranaires de la fibre musculaire. L’importance de
l’innervation motrice dans la différenciation, le développement et le maintien des
propriétés des fibres musculaires squelettiques a été clairement établie. Les
expériences de dénervation, d’innervation croisée, de ténotomie et de stimulation
des muscles ou de leurs nerfs moteurs à des fréquences déterminées ont montré
le rôle prépondérant du nerf sur les propriétés des fibres musculaires, en particulier
par l’intermédiaire du type d’activité motrice qu’il impose au muscle.
Si l’activité neuromotrice représente le facteur essentiel du développement et
du maintien des caractéristiques des différents types de fibres musculaires,
d’autres facteurs ont une importance non négligeable. Parmi ces derniers,
certaines hormones sont impliquées dans la différenciation neuromusculaire
(lanuzzo et al., 1977 ; Bacou et al., 1980 ; Johnson et al., 1980 ; Goldberg, 1980 ;1-
Winder et al., 1980), dont nous avons abordé l’importance dans la deuxième
partie de cette revue consacrée aux propriétés des fibres musculaires squeletti-
ques et à leur différenciation (Vigneron et al., 1989).

Recu en décembre 1987.

Accepté en septembre 1988.

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