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Clinique Rev Allerg Immunol (2012) 42 : 102–111 DOI

10.1007/s12016­011­8294­7

Le mimétisme moléculaire comme mécanisme de maladie auto­immune

Matthew F. Cusick & Jane E. Libbey & Robert S.

Fujinami

Mise en ligne : 19 novembre 2011

# Springer Science+Business Media, LLC 2011

Résumé Divers mécanismes ont été suggérés comme moyens par personnes atteintes de plus de 80 maladies auto­immunes différentes [2]. Bien
lesquels les infections peuvent déclencher et/ou exacerber des maladies que l’étiologie des maladies auto­immunes ne soit pas entièrement élucidée, les
auto­immunes. Un mécanisme est le mimétisme moléculaire, dans lequel causes reposent probablement sur une combinaison de facteurs héréditaires et
un antigène étranger partage des séquences ou des similitudes environnementaux [3].
structurelles avec des auto­antigènes. Le mimétisme moléculaire a Bien que le bagage génétique de l’hôte contribue à l’induction d’une
généralement été caractérisé au niveau des anticorps ou des lymphocytes réponse immunitaire contre soi­même, des preuves épidémiologiques et
T. Cependant, la relation structurelle entre l’agent pathogène et le soi ne moléculaires impliquent que les agents infectieux (viraux et bactériens)
tient pas compte de l’activation des lymphocytes T dans un certain nombre desont
cas.les principales agressions environnementales responsables de
de maladies auto­immunes. Un mécanisme proposé qui aurait pu être mal l’induction de maladies auto­immunes (examinées dans [4–6]). Des
interprété pour le mimétisme moléculaire est l’expression de doubles récepteurs réponses proinflammatoires prolongées aux infections ont été associées
de lymphocytes T (TCR) sur un seul lymphocyte T. à l'initiation et à l'exacerbation de maladies auto­immunes (examinées
Ces cellules T ont une double réactivité aux auto­antigènes et aux auto­ dans [4, 7, 8]). L'inflammation est facilitée par les cytokines
antigènes, laissant l'hôte vulnérable aux agressions étrangères capables de proinflammatoires telles que l'interféron de type I (IFN), l'interleukine
déclencher une réponse auto­immune. Dans cette revue, nous discutons (IL)­1β, l'IL­12, l'IFN­γ, l'IL­17 et le facteur de nécrose tumorale (TNF)­α
brièvement de ce que l'on sait sur le mimétisme moléculaire, suivi d'une (examiné dans [7 , 9, 10]). Cependant, ces cytokines proinflammatoires
discussion de la compréhension actuelle des doubles TCR. Enfin, nous sont essentielles à l’élimination des agents pathogènes, ce qui suggère
discutons de trois mécanismes, notamment le mimétisme moléculaire, les TCR que des facteurs environnementaux sont capables de détourner la
doubles et les TCR chimériques, par lesquels la double réactivité des lymphocytes réponse immunitaire vers l’immunopathogenèse. Bien qu'un certain
T peut jouer un rôle dans les maladies auto­immunes. nombre de cellules immunitaires soient responsables de la sécrétion de
cytokines pro­inflammatoires, les principaux types de cellules impliqués
dans une grande majorité des maladies auto­immunes sont les cellules
Mots clés Mimétisme moléculaire . Maladies auto­immunes . B et T autoréactives, ou les anticorps de reconnaissance de soi [11].
Récepteur double des lymphocytes T. Infection par virus . Immunopathologie Bien qu'un certain nombre de virus et de bactéries aient été associés au
déclenchement de certaines maladies auto­immunes, il est rare

Les maladies auto­immunes chroniques sont le sous­produit de la reconnaissance

d'identifier un virus ou une bactérie particulier qui est seul responsable

par le système immunitaire des auto­antigènes comme étrangers, ce qui peut

de l'induction d'une réponse auto­immune. Cet événement est dû au

entraîner une inflammation et la destruction de tissus et d'organes spécifiques

potentiel d’infections multiples impliquées dans l’amorçage du système

(immunopathologie) [1]. L'impact de ces maladies est mondial et hétérogène

immunitaire et à d’autres infections déclenchant la maladie, ce qui

avec plus de 100 millions de personnes.

pourrait expliquer pourquoi aucune infection virale n’a été associée de
manière concluante au développement de maladies auto­immunes à
médiation immunitaire [7]. Cependant, il existe de nombreux exemples
MF Cusick : JE Libbey : RS Fujinami (*) d’infections bactériennes déclenchant et exacerbant des maladies auto­
Département de pathologie, Université de l'Utah, 30
immunes.
North 1900 East, 3R330 SOM, Salt Lake
City, UT 84132, États­Unis e­mail :
robert.fujinami@hsc.utah.edu Streptococcus pyogenes est une bactérie à Gram positif qui
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Clinique Rev Allerg Immunol (2012) 42 : 102­111 103

provoque une infection streptococcique du groupe A, responsable de les cellules exprimant un pré­TCR migrent de la moelle osseuse vers le
nombreuses maladies. Les complications associées à S. pyogenes sont le thymus, un réarrangement des gènes α et β TCR se produit et les cellules T
rhumatisme articulaire aigu et la glomérulonéphrite. qui ont soit une avidité trop élevée, soit un manque de reconnaissance des
L’infection provoque la production d’anticorps à réaction croisée en réponse auto­antigènes sont sélectionnées et ensuite programmées pour la mort
à la bactérie. Les anticorps reconnaissent la protéine M (facteur de virulence) cellulaire. Ce mécanisme de sélection permettant de générer des TCR αβ
et la N­acétyl­β­D­ glucosamine (GLcNAc) de S. pyogenes et réagissent de matures est appelé tolérance centrale. De plus, les mécanismes périphériques
manière croisée avec la myosine, entraînant des lésions cardiaques de tolérance sont capables de supprimer les cellules T autoréactives par
(examinées dans [8, 12, 13]). l'intermédiaire de certains sous­ensembles de cellules, notamment les
D'autres preuves de mimétisme moléculaire dû à la production d'anticorps cellules T régulatrices (Tregs), capables d'inhiber les cellules immunitaires
à réaction croisée incluent une infection par des bactéries à Gram négatif, autoréactives dans le système immunitaire.

telles que Klebsiella pneumoniae et Campylobacter jejuni. L'infection par K. périphérie.

pneumonia ou C. jejuni conduit à la production d'anticorps à réaction croisée Malheureusement, il existe une variété de mécanismes, notamment le
capables de reconnaître les auto­antigènes histocompatibles, l'antigène mimétisme moléculaire, l'activation de spectateurs, l'exposition d'antigènes
leucocytaire (HLA)­B27 et les gangliosides, qui induisent respectivement la cryptiques et de superantigènes, par lesquels les agents pathogènes peuvent
spondylarthrite ankylosante et le syndrome de Guillain­Barré ( examiné dans contribuer à l'expression d'une maladie auto­immune (16­21). L'inflammation
[8, 14]). Des exemples de maladies auto­immunes humaines ayant des liens induite par l'exposition à un antigène étranger peut conduire à des maladies
possibles avec le mimétisme moléculaire sont présentés dans le tableau 1. auto­immunes dues à des épitopes à réaction croisée (mimétisme
moléculaire). Ces épitopes sont des segments d'antigènes étrangers qui,
lorsqu'ils sont présentés aux lymphocytes T ou B dans le contexte du CMH,
Le système immunitaire dispose d’un certain nombre de mécanismes peuvent activer les lymphocytes T CD4+ ou CD8+ . L’induction de la réponse
capables de détecter les agents pathogènes étrangers en utilisant le immunitaire et la libération ultérieure de cytokines proinflammatoires sont

complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). Ce locus code pour les gènes essentielles à l’élimination d’un virus ou d’une bactérie.
HLA et divers gènes de réponse immunitaire (Ir), façonnant ainsi le système
immunitaire qui protège contre les agents pathogènes. Il existe deux Cependant, une réponse proinflammatoire soutenue contre des tissus
principaux types d’antigènes HLA : HLA de classe I et HLA de classe II. La spécifiques de l'hôte peut se produire lorsqu'il existe une homologie de
fonction du HLA classe I séquence ou de structure entre les antigènes étrangers et les auto­antigènes,
molécules consiste à présenter des peptides viraux à la surface d’une cellule appelée mimétisme moléculaire (18). Bien que ce concept ait été associé à
infectée à un récepteur de lymphocytes T (TCR) sur un lymphocyte T CD8+. l'auto­immunité, il existe des cas où le mimétisme (réactivité croisée) assure
L’activation de ces lymphocytes T CD8+ entraîne la destruction de la cellule la protection de l'hôte, appelé immunité hétérologue (22).
infectée par le virus. Ce rôle du HLA classe I, l'identification des cellules
infectées, explique pourquoi toutes les cellules nucléées ont la capacité La réactivité croisée ou le mimétisme entre diverses souches de virus ou de
d'exprimer ces molécules du CMH. En comparaison, les molécules HLA de bactéries pourraient aider à expliquer comment une immunité protectrice
classe II sont exprimées presque exclusivement à la surface des cellules apparaît chez certains individus, même en l’absence d’exposition préalable
dendritiques, des lymphocytes B, des macrophages, des cellules endothéliales à un agent pathogène émergent. Cet exemple d'homologie de séquence
et des cellules T activées. Fonctionnellement, les molécules HLA de classe dans lequel le mimétisme moléculaire entre virus conduit à une immunité
II présentent des peptides au TCR des cellules T auxiliaires CD4+. protectrice contraste avec un agent pathogène imitant les épitopes de l'hôte
L’engagement du TCR par le complexe peptide­CMH est nécessaire à (examiné dans [11]).
l’activation des lymphocytes T CD4+ et CD8+ , conduisant ainsi à une
réponse immunitaire adaptative efficace contre un agent pathogène
envahisseur (15). Les lymphocytes T CD4+ sont des médiateurs centraux Bref historique du mimétisme moléculaire
de la réponse immunitaire adaptative, notamment la sécrétion de cytokines
et les défenses cellulaires et humorales contre un agent pathogène. Le locus Il y a plus de 30 ans, on supposait que le mimétisme moléculaire par un
HLA est extrêmement polymorphe conduisant à une population hétérogène virus [18] ou une bactérie [23] initiait et exacerbait une réponse auto­immune
assurant la propagation d'une espèce contre de nouveaux pathogènes. par le biais de similitudes de séquence ou de structure avec les auto­
Malheureusement, cette hétérogénéité génétique ajoute à la complexité de antigènes. Actuellement, le mimétisme moléculaire est l'hypothèse
l'identification des gènes HLA impliqués dans les maladies auto­immunes. dominante quant à la manière dont les antigènes viraux initient et maintiennent
des réponses auto­immunes qui conduisent à des lésions tissulaires
spécifiques (18). Les premiers travaux de Fujinami, Oldstone et leurs
En plus de leur rôle dans la protection contre les agents pathogènes, un collègues ont identifié des anticorps de souris contre le virus de la rougeole
deuxième rôle essentiel des gènes MHC et Ir est de se prémunir contre l'auto­ et le virus de l'herpès simplex (HSV­1) obtenus à partir de clones de cellules
réactivité en limitant la réponse immunitaire au soi. À cet égard, le système B sécrétant des anticorps [18]. Ces anticorps réagissaient aux deux
immunitaire dispose de points de contrôle développementaux pour la filaments intermédiaires de

maturation d’un lymphocyte T. En tant que T naïf les cellules normales et les protéines du virus de la rougeole et du HSV­1,
mécanisme
comme
moléculaire
mimétisme
possible
un
avec
humaines
immunes
auto­
maladies
de
Exemples
1
Tableau
104

humaines
Maladies Cible Ac
T/
Cellules imité
humain
Antigène Organisme références)
Les

ankylosantes
(SpA),
Spondylarthropathies iliaques
sacro­
articulations
et
lombaire
Colonne B27
HLA­ Shigella,
pneumoniae,
Klebsiella [71­73]

réactif
psoriasique,
rhumatisme
spondylarthrite, autres
et
trachomatis
Chlamydia

indifférenciée
SpA
et
arthrite négatif
Gram
à
bactéries

antiphospholipides
des
Syndrome thromboembolique
et
fœtale
Perte Abdos I
glycoprotéine
β2­ tétanique
toxine
et
levures
virus,
Bactéries, [74]

phénomènes

(AIG)
immune
auto­
chronique
Gastrite ou
l'estomac
l'épithélium
de
Cellules Abs
T/
Cellules pylori
Helicobacter
pariétales
cellules
des
canalicules
ATPase,
K+­
H+, [75]
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et
hypochloridrie
gastrique,
(atrophie pariétales
cellules
de
canalicules

pernicieuse)
anémie

Cogan
de
syndrome oreille
et
Oeil Abdos CD148) ;
(DEP­1/
Ro;
ASS/
1
lambda
III
réovirus
du
majeure
principale
Protéine
26
connexine [76]

Plaquettes
immune
auto­
thrombocytopénique
Purpura Abdos plaquettes
aux
associé
Plaquette; pylori
Helicobacter [77]

(PAIgG)
G
immunoglobuline

Behcet
de
maladie
La articulations,
buccale,
cavité
peau,
Yeux, T
Cellule HSP70,
HSP65,
HSP60, 82]
[78–
falciparum
Plasmodium
mycobactérienne,
HSP

et
SNC
génital,
système S
antigènes
tropomyosine,
alpha­
sanguins
vaisseaux

(myocardite)
Cardiomyopathie Cœur Abs
T/
Cellules cardiaque
Myosine A,
groupe
du
streptocoques
Coxsackie,
Virus [83]

cruzi
Trypanosoma
ou
chlamydia,

coeliaque)
(maladie
coeliaque
Sprue grêle
Intestin T
Cellule Transglutaminase périnatales,
infections
(gluten),
Gliadine 85]
[84,

(VHC)
C
l'hépatite
de
virus
12,
adénovirus

Chagas
de
maladie
La Cœur T
Cellule cardiaque
Myosine B13
cruzi
Trypanosoma
Protéine 87]
[86,

chronique
inflammatoire
Démyélinisante Schwann
de
Cellules Abdos GM2
Monosialoganglioside jejuni
Campylobacter
Mélanome, 89]
[88,

polyneuropathie
Crohn
de
maladie
la digestif
Tube T
Cellule Inconnu positif
Gram
à
bactériens
Peptidoglycanes [90]

(juvénile)
Dermatomyosite muscles
et
Peau T
Cellule squelettique
Myosine pyogenes
Streptococcus
de
M5
Protéine [91]

essentielle
mixte
Cryoglobulinémie B
Cellule Abdos Fc
IgG­ VHC [92]

Barre
Guillain
de
syndrome
Le périphériques
nerveux
abdos
et
Gangliosides périphérique
Nerf jejuni
Campylobacter [93]

I)
(type
dépendant
insulino­
Diabète Pancréas T
Cellule 65,
(GAD
îlots
des
Antigènes rotavirus,
rubéole,
B,
Coxsackie
Virus (révisé
96],
[94–

H)
carboxypeptidase
proinsuline hantavirus,
rhinovirus,
herpès, [98­100]
[97]);
dans
rétrovirus
et
flavivirus

disséminé
érythémateux
lupus
Le Systémique Abdos Ro
Kda
60 nucléaire
(EBV
Barr
Epstein­
Virus [101]

antigène­1)

plaques
en
Sclérose Myéline T
Cellule myéline
de
basique
Protéine HHV­6
et
rougeole
EBV, 102]
35,
[11,

primitive
biliaire
Cirrhose hépatiques)
intra­
biliaires
(voies
Foie humain
pyruvate
GP210,
PDE2,
T
et
B
cellules
Abs/ coli,
Escherichia
négatif,
Gram
à
Bactérie [103­107]

E2
déshydrogénase­
complexe Pseudomonas
pylori,
Helicobacter

DR
HLA­
E2),
(PDC­ et
cytomégalovirus
le
aeruginosa,

Haemophilus
à
Grippe
Psoriasis Peau T
Cellule épidermiques
Kératines (streptocoque
pyogenes
Streptococcus [108]

M)
protéine
aigu
articulaire
Rhumatisme Cœur T
Abs/
Cellule cardiaque
Myosine majeur
virulence
de
(facteur
M
Protéine 109­111]
[12,

et
A)
groupe
du
streptocoques

GlcNAc
glucidique
épitope

Rasmussen
de
encéphalite SNC Abdos (GLUR3)
antiglutamate
Récepteur Microorganismes 113]
[112,

aiguë
Diffusion SNC T
Cellule myéline
de
basique
Protéine HHV­6,
rage,
contre
vaccin
rougeole,
la
de
Virus 115],
[114,

encéphalomyélite grippe,
la
de
virus
du
hémagglutinine
coronavirus, dans
examiné

Semliki
forêt
la
de
virus
EBV, [116]
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démontrant ainsi une relation entre l'hôte et le virus

antigènes [18]. D'autres travaux de Fujinami et Oldstone ont été utilisés
protéine basique de la myéline (MBP), une protéine de la gaine nerveuse
références)

[117]
contenant un épitope de lymphocytes T encéphalitogènes chez le lapin.
[118,

[125,
[120]

[121]

[122,

[124]

[127]

[128,

[130]
119]

126]
123]

129]
Les

La protéine polymérase du virus de l'hépatite B (HBVP) a été

trouvé grâce à une analyse informatique pour partager six
acides aminés avec l'épitope encéphalitogène MBP [16],
et lorsque les lapins étaient sensibilisés au MBP ou au VHB
peptides, le sérum tissulaire du lapin a réagi contre le MBP.
De plus, les lapins sensibilisés au peptide HBVP ont développé une
pathologie du système nerveux central (SNC) similaire à
lapins sensibilisés à la protéine MBP entière ou au MBP
peptide [16]. Il est important de noter que les lapins sensibilisés au HBVP
n'ont pas contracté d'hépatite mais ont quand même développé une
encéphalomyélite et ont présenté une pathologie similaire à celle des souris
streptocoque

Helicobacter
Organisme

burgdorferi

Coxsackie

sensibilisées au MBP. Ces expériences ont été la première démonstration

(pUL57)
l'herpès
simplex

Groupe
Borrélia

CMVh

pylori
Virus

Virus

virus
type

expérimentale du mimétisme moléculaire, par lequel un

de

A
1

peptide microbien avec des séquences d'acides aminés similaires à celles du

l'auto­peptide était capable d'activer les cellules T autoréactives et
provoquer ensuite des lésions tissulaires spécifiques.

Relation entre le mimétisme moléculaire

et maladies auto­immunes
interphotorécepteur
Cytomégalovirus
(aminopeptidase

calmoduline­
dépendante
neurofilaments
l'acétylcholine,

(Antigènes
antigène­1

Les cellules immunitaires de la réponse immunitaire adaptative sont

(hLFA­1)

protéine

protéine

antigène­2)
leucocytes
Récepteur

(IRBP)

(tétraspan

Lewis)
(CaM)

muqueuse
Antigènes
Antigène
tubuline,
Antigène

calcium/
GlcNAc,
humains

gastrique
cornéen

protéine
Associé
fonction
l'herpès

(hCMV)
simplex

GAD65
humain

humain

spécifiquement activé, mais la marque de l’auto­immunité est

NAG­2
liaison

roman
hCMV

de
CD13

Tissu

Ro60
UL94
HLA­
Virus
imité

type
gpD

DR,

des

kD
β­
de

N)

de
S,
la

la
à
1

la dérégulation du système immunitaire, notamment T et B

cellules reconnaissant les auto­antigènes comme étrangers. La capacité de T
cellules pour échapper aux cellules centrales (sélection thymique) et périphériques
(Tregs) les mécanismes de tolérance sont évidents par le grand
Cellules

Cellules

nombre de maladies auto­immunes humaines médiées par les lymphocytes T,

Cellule

Cellule

Abdos
Abdos

Abdos

Abdos

Abdos
Abdos
Abdos

Abs
Ac
T/

T/
T

comme le diabète de type 1, le lupus érythémateux systémique,

la polyarthrite rhumatoïde et la sclérose en plaques (SEP) [24­28].
Le mimétisme moléculaire a été impliqué dans la pathogenèse
de bon nombre de ces maladies auto­immunes, notamment la SEP,
spondylarthropathies, maladie de Basedow et diabète
sucré [16, 29, 30]. Dans le cas de la SEP, il a été
a émis l'hypothèse que certains virus, comme Epstein­Barr
virus (EBV), partage une homologie de séquence avec un virus antigénique
endotheliales

Systémique
cerveau

Muqueuse
gastrique
Neurones
d'organe

structures du SNC [31].

dans

Cellules
Cerveau

cellules
pinéale
glande
Greffe
solide

articulations
Cible

le
SNC

Oeil
Œil

et
Les

et

L'activation d'une réponse auto­immune pourrait être

β

renforcé par une variété d'autres, bien que non mutuels

mécanismes exclusifs non spécifiques incluant le spectateur
activation et superantigènes. La différence entre
d'autres mécanismes non spécifiques qui déclenchent l'auto­immunité
et le mimétisme moléculaire signifie que les imitations microbiennes dirigent
spécifiquement la réponse immunitaire vers un tissu et/ou
organe. À l’origine, la reconnaissance des lymphocytes T était supposée être
continué)

très spécifique et la réactivité croisée était considérée comme un

(a

phénomène rare. Cependant, les exigences structurelles

Sclérodermie
Myasthénie

Sydenham
herpétique

syndrome

Syndrome
humaines

gastrique
peptique/
personne
Maladies

stromale

pour la liaison des peptides par les molécules du CMH de classe II qui sont
Tableau

immune

Sjogren
Kératite

Arthrite
Maladie

chorée

Ulcère
greffon

Uvéite
contre
grave

Lyme

auto­

raide
l'hôte

de

de
Le

de
de
du

la
1

présentés aux cellules T se sont avérés être basés sur des acides aminés
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106 Clinique Rev Allerg Immunol (2012) 42 : 102­111

Les propriétés acides et les acides aminés partageant des caractéristiques présents en périphérie et les cellules immunitaires semblent rester au
chimiques similaires ont pu se lier au même sillon de liaison du peptide repos jusqu'à ce qu'un signal approprié (infection virale) déclenche la
CMH, démontrant ainsi que les motifs de liaison étaient dégénérés avec réponse des cellules T.
seulement une petite séquence nécessaire à la reconnaissance du TCR
(32­34). Une illustration de la dégénérescence du TCR a été montrée par
Wucherpfennig et Strominger [35] en utilisant des peptides synthétiques Double TCR et son impact sur notre interprétation du mimétisme
chimiquement apparentés imitant l'épitope MBP (85–99) qui ont été moléculaire
incubés avec des clones de cellules T spécifiques de la MBP (85–99)
humaine qui ont ensuite été testés. pour la réactivité. Parmi les clones de Il existe une variété de facteurs non mutuellement exclusifs qui conduisent
lymphocytes T qui ont répondu aux peptides synthétiques, seuls huit des à une cellule T entièrement activée, tels que la quantité de peptide­CMH
129 peptides synthétiques ont été reconnus par les clones de lymphocytes présentée à la surface des cellules présentatrices d'antigène et l'avidité
T, et un seul des peptides synthétiques qui ont induit une réponse était du TCR. L'interaction entre le peptide – MHC et le TCR est essentielle pour
clairement similaire au MBP (85­99) [ 35 , 36]. l'initiation d'une réponse immunitaire adaptative et l'élimination d'un agent
pathogène (15). Pour que les cellules T atteignent leur maturité, elles
Par conséquent, ces études démontrent clairement la liaison des TCR à passent par un certain nombre de points de contrôle de développement
un spectre de peptides spécifiques basés sur une parenté structurelle, conduisant à la recombinaison somatique de divers segments génétiques.
appelée poly­spécificité (37). Cette flexibilité démontrée par la liaison du Les chaînes α et β des TCR sont générées par recombinaison VDJ, ce qui
TCR et l'existence d'agents pathogènes partageant des similitudes de conduit aux TCR αβ exprimés à la surface des cellules T (42, 43). Bien
séquence ou de structure avec les auto­antigènes pourraient être l'une des que l'on pensait que la signalisation des lymphocytes T était médiée par
raisons pour lesquelles les chercheurs ont été incapables d'associer de un seul récepteur d'antigène, des preuves récentes démontrent que les
manière concluante un virus spécifique à des maladies auto­immunes, lymphocytes T sont capables d'exprimer des TCR Vα doubles fonctionnels
telles que la SEP (examiné dans [4]). . à une fréquence d'environ 30 % chez l'homme et 15 % chez la souris ;
Les correspondances de séquences linéaires dans les motifs d'acides cependant, il manque un nombre précis de TCR à double spécificité en
aminés ne sont pas le seul critère de mimétisme (32). On a émis l’hypothèse raison de la disponibilité limitée d’anticorps monoclonaux (mAb) anti­Vα
que les cellules immunitaires auto­réactives sont amorcées par le [44­46 ]. Il est intéressant de noter que contrairement à la fréquence élevée
mimétisme moléculaire et l’activation de tiers, sensibilisant ainsi les cellules des cellules T Vα à double expression, seulement 1 % des humains et 5 à
immunitaires et conduisant à un « champ fertile » mais sans maladie apparente.7 % des souris expriment deux chaînes β en raison de mécanismes
Des agressions environnementales ultérieures pourraient inciter ces d'exclusion alléliques, mais les fréquences des TCR Vβ doubles se sont
cellules autoréactives sensibilisées à provoquer une maladie auto­immune. avérées être plus élevé avec l’âge et chez les souris TCR­tg [47– 49].
Les travaux de notre laboratoire ont démontré que les virus recombinants L'expression de plusieurs TCR Vα à la surface d'un lymphocyte T est le
ayant un mimétisme moléculaire avec les antigènes du soi­SNC étaient résultat d'un réarrangement simultané des deux locus TCRα au cours du
incapables de déclencher individuellement une maladie auto­immune [38]. développement des thymocytes (50­52). De plus, les chaînes Vβ des TCR
Cependant, les souris infectées qui ont ensuite été exposées, après se lient préférentiellement à certaines chaînes Vα, conduisant à une
clairance virale, à une agression immunologique non spécifique ont expression différentielle de TCR chimériques à la surface des cellules T
développé la maladie [38]. De plus, des expériences ultérieures ont montré (51, 53, 54).
que les réponses inflammatoires conventionnelles à des agents pathogènes
spécifiques étaient capables d'induire une maladie chez des animaux
sensibilisés à un mime moléculaire d'un antigène du SNC (39). Par En raison de l'hétérogénéité des TCR normalement exprimés à la
conséquent, non seulement l’amorçage du système immunitaire est périphérie des humains et des souris, des souris TCR­tg ont été utilisées
nécessaire pour une maladie auto­immune, mais le milieu auquel les pour suivre et déterminer le sort des cellules T exprimant des TCR doubles.
cellules immunitaires amorcées sont exposées est un facteur important L'utilisation de souris TCR­tg a conduit à l'identification du rôle potentiel
dans le déclenchement d’une maladie auto­immune. Des modèles des TCR doubles dans diverses pathologies, notamment la maladie du
animaux de diverses maladies auto­immunes ont exploré le rôle du greffon contre l'hôte, l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine,
mimétisme moléculaire en tant que facteur contributif (Tableau 2). la maladie inflammatoire de l'intestin, la leucémie à cellules T, le lymphome
L'utilisation de souris transgéniques (tg) exprimant des protéines virales à cellules T et SEP [55­61].
sous forme de transgènes dans des organes spécifiques a constitué un Il a été proposé que l'expression de doubles TCR par le même
modèle important pour fournir des preuves du mimétisme moléculaire. lymphocyte T soit un mécanisme potentiel de maladie auto­immune.
L'expression des antigènes viraux du virus de la chorioméningite Normalement, les lymphocytes T auto­réactifs à haute avidité sont épuisés
lymphocytaire (LCMV) dans les cellules des îlots pancréatiques et le du point de vue thymique, mais il a été émis l'hypothèse que l'expression
croisement ultérieur de cette souris tg avec une souris TCR­tg spécifique d'un auto­TCR sur un lymphocyte T est plus faible lorsqu'elle est présentée
de la glycoprotéine LCMV ont abouti à un animal qui n'a développé une dans le contexte d'un deuxième TCR, fournissant ainsi une couverture
maladie auto­immune que s'il était infecté par le virus (40, 41). . pour un auto­TCR à haute avidité. ­TCR de tolérance centrale et
Ces résultats ont démontré que les cellules T « auto­réactives » sont périphérique. Blichfeldt et coll. [62]
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Tableau 2 Exemples de modèles murins de maladies auto­immunes où le mimétisme moléculaire est proposé comme mécanisme

Maladie auto­immune humaine Souche de souris Agent(s) initiateur(s) Les références)

La maladie de Behcet Souris ICR Inoculation du HSV type 1 (souche F) dans le lobe de l'oreille [131]

Myocardite BALB/c Cytomégalovirus de souris (MCMV) [132]

Diabète insulino­dépendant (type I) Souris Tg exprimant la protéine LCMV Infection par le virus Pichinde des souris [133]
dans le pancréas
Le syndrome de Guillain Barre BALB/c lipooligosaccharide de Brucella melitensis [134]

Hépatite auto­immune de type 2 FVB infection par un adénovirus recombinant [135, 136]
codant pour le cytochome humain CYP2D6
Kératite stromale herpétique C.AL­20 HSV­1 [120, 137]
Uvéite auto­immune C3H/HeN Salmonelle typhimurium [138, 139]

Le syndrome de Sjogren C57BL/6; [B6]+/+; Déficient en Fas MCMV [140]

B6­lpr/lpr ; B6 déficient en TNFR1 ;
et lpr/lpr déficients en TNFR1)
Sclérose en plaques SJL/J Virus de l'encéphalomyélite murine de Theiler [141]
C57BL/6 Infection par le virus de la forêt de Semliki [142]

démontré que les doubles tg­TCR, qui ont une expression plus faible l'activité de destruction cellulaire a révélé une population de cellules T CD8+
de chaque TCR à la surface d'un lymphocyte T, nécessaire plus élevé qui a tué les cellules syngéniques non infectées (65). Adoptivement
concentrations de peptide, présentées par le CMH, pour induire un transférer ces CD8+ T autoréactifs spécifiques au TMEV
réponse proliférative des lymphocytes T similaire à celle d’un seul des cellules chez des souris SJL/J non infectées ont provoqué une pathologie du SNC
Cellule T récepteur. [65]. Un soutien supplémentaire à l’importance du mécanisme
Un rôle potentiel des doubles TCR dans l’auto­immunité réside dans le par lequel une infection virale pourrait induire une maladie auto­immune
sauvetage des cellules T autoréactives de la sélection thymique. Pour La maladie via des cellules T à double expression du TCR a été réalisée par Ji
exemple, la souris double tg pour le diabète auto­immun, en et al. [61] utilisant des souris MBP (79–87) TCR­tg
dont les souris expriment un TCR spécifique du peptide 111­119 [66]. Phénotypage cytométrique, destruction in vitro des lymphocytes T CD8+
de l'hémagglutinine (HA) (TCR­HA) sous le contrôle du des tests et des expériences de transfert adoptif ont été utilisés pour
promoteur d'insuline de rat et développer un diabète spontané et suivre l'expansion et la capacité de destruction de Vα8Vβ8 MBP
insulite [63], ont été utilisés pour déterminer comment les cellules T pouvaient (79–87) TCR spécifique et TCR spécifique du virus de la vaccination Vα8Vβ6.
mécanismes de tolérance à l'évasion même si l'antigène était Infection de ces souris tg par la vaccine
exprimé de manière omniprésente [64]. Les lymphocytes T co­exprimant le maladie auto­immune induite par le virus, démontrant ainsi une
TCR­HA à faible expression étaient plus efficaces pour le transfert virus déclenchant une maladie auto­immune par double TCR
diabète que les TCR­HA à double TCR élevé, ce qui suggère que exprimant les lymphocytes T [61]. Bien que plusieurs chaînes β de Tg TCR
l'expression au niveau de la surface d'un double TCR peut être ont été décrits sur des lymphocytes T périphériques [61, 67–70], là
modulé par un deuxième TCR exprimé sur le même lymphocyte T, Il n’y a aucune preuve que la co­expression de doubles TCR conduise à
ainsi « l’évasion » des cellules T autoréactives pourrait être la première étape auto­immunité sans utilisation de souris TCR­tg. Comme
dans une maladie auto­immune. décrit ci­dessus, les travaux en cours dans notre laboratoire ont
Le « déclencheur » d’une maladie auto­immune pourrait être caractérisé des cellules T CD8+ autoréactives spécifiques du TMEV
liés aux agressions environnementales, comme les virus. Cellule AT clones dérivés d'un animal de type sauvage, et ceux­ci
co­exprimant des TCR spécifiques d'un auto­antigène et d'un Les clones de lymphocytes T autoréactifs spécifiques du TMEV expriment une double
un antigène étranger pourrait potentiellement permettre l'apparition de T autoréactifs TCR (manuscrit en préparation). Surtout, nous étions
cellules à activer si l'hôte est exposé à cet étranger capable d'induire une pathologie du SNC chez des souris SJL/J naïves en
antigène. L'activation d'un sous­ensemble de cellules T pourrait alors transférer de manière adoptive les clones spécifiques du TMEV. Même si des
conduire à la rupture de la tolérance et à l'initiation d'un travaux supplémentaires sont nécessaires pour identifier les
maladie auto­immune si ces cellules T ont présenté une auto­antigène qui active ces cellules T CD8+, à notre
organe ou tissu particulier qui exprime l'auto­antigène connaissances, ces résultats sont la première démonstration d'un
pour l’autre TCR exprimé à la surface du lymphocyte T. maladie auto­immune initiée par un TCR à double expression
En faveur du rôle des doubles TCR dans les maladies auto­immunes caractérisé chez l’hôte naturel du virus.

maladies, travaux effectués dans notre laboratoire caractérisés Pris ensemble, trois mécanismes possibles pourraient expliquer
Cellules T CD8+ autoréactives isolées de la rate de comment la double réactivité du TCR peut jouer un rôle dans
Virus de l'encéphalomyélite murine de Theiler (TMEV) ­ maladies auto­immunes (manuscrit en préparation). La première
souris SJL/J infectées [65]. Tests in vitro testant CD8+ T Le mécanisme est le mimétisme moléculaire, par lequel l'induction de
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une réponse auto­immune au soi est due à un seul TCR reconnaissant à la 17. Oldstone MBA (1987) Mimétisme moléculaire et maladies auto­immunes. Cell 50 :
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de deux TCR sur un seul lymphocyte T, où un TCR est capable de reconnaître
moléculaire dans l'infection virale : réaction croisée de la phosphoprotéine du
un antigène microbien et l’autre TCR se reconnaît lui­même. Le troisième virus de la rougeole ou de la protéine du virus de l'herpès simplex avec des
mécanisme implique un lymphocyte T exprimant des TCR chimériques filaments intermédiaires humains. Proc Natl Acad Sci USA 80 : 2346–2350
générés soit à partir d'un seul Vα se combinant avec deux Vβ différents, soit
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d'un seul Vβ se combinant avec deux Vα différents, ce qui donne un
Preuve fonctionnelle de la propagation de l'épitope dans la pathologie récurrente
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