Le Traitement de l'Endométriose 1 ( PDFDrive )

UNIVERSITE DE NANTES
FACULTE DE PHARMACIE
ANNEE 2006 N°46
THESE
pour le
DIPLÔME D'ETAT
DE DOCTEUR EN PHARMACIE
par
Line CHAPELAIN
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Présentée et soutenue publiquement le 9 Octobre 2006
L'ENDOMETRIOSE EXTERNE : PLACE DES TRAITEMENTS

MEDICAMENTEUX ACTUELS ET PERSPECTIVES D'AVENIR
Président : M. Jean-Marie BARD, Professeur de Biochimie
Membres du Jury : Mme Delphine CARBONNELLE, Maître de Conférences en Physiologie

Mme Nicole GRIMAUD, Maître de Conférences en Pharmacologie
Mme Cynthia ROLAND, Docteur en Pharmacie
TABLE DES MATIERES
LISTE DES ABREVIATIONS ............................................................................................................................ 4

INTRODUCTION................................................................................................................................................. 5
PARTIE I : L'ENDOMÉTRIOSE....................................................................................................................... 6
1 - RAPPELS SUR LA PHYSIOLOGIE ET LE CYCLE HORMONAL DE LA FEMME .......................... 6
A. RAPPELS PHYSIOLOGIQUES ............................................................................................................................. 6
1 - Vue générale............................................................................................................................................. 6
2 - Structure de l'endomètre .......................................................................................................................... 8
B. LE CYCLE FÉMININ .......................................................................................................................................... 9
1 - Le cycle menstruel.................................................................................................................................... 9
2 - Le cycle ovarien ....................................................................................................................................... 9
3 - Le cycle utérin ........................................................................................................................................ 11
C. RÉGULATION HORMONALE DU CYCLE........................................................................................................... 12
1 - L'hypothalamus ...................................................................................................................................... 13
2 - L'hypophyse............................................................................................................................................ 14
3 - Les ovaires ............................................................................................................................................. 14
4 - Interactions au cours du cycle................................................................................................................ 15
2 - PHYSIOPATHOLOGIE DE L'ENDOMÉTRIOSE................................................................................... 18
A - DÉFINITION DE L'ENDOMÉTRIOSE ................................................................................................................ 18
B - HISTOGÉNÈSE .............................................................................................................................................. 18
1 - Théorie de l'implantation ....................................................................................................................... 19
2 - Théorie de métaplasie coelomique ......................................................................................................... 19
3 - Théorie d'induction ................................................................................................................................ 19
4 - Théorie des résidus embryonnaires........................................................................................................ 20
5 - Théorie des métaplasies vasculaires et lymphatiques ............................................................................ 20
6 - Théorie composite .................................................................................................................................. 20
C - FACTEURS INFLUENÇANT LE DÉVELOPPEMENT DE L'ENDOMÉTRIOSE........................................................... 21
1 - Facteurs oestrogéniques ........................................................................................................................ 21
2 - Facteurs immunologiques ...................................................................................................................... 22
3 - Facteurs vasculaires .............................................................................................................................. 23
4 - Facteurs de croissance........................................................................................................................... 23
D - ASPECT DES LÉSIONS ENDOMÉTRIOSIQUES .................................................................................................. 24
1 - Lésions typiques ..................................................................................................................................... 24
2 - Autres lésions ......................................................................................................................................... 25
E - LOCALISATIONS ........................................................................................................................................... 26
F - CLASSIFICATIONS DE L'ENDOMÉTRIOSE ....................................................................................................... 27
1 - Classification de l'AFS ........................................................................................................................... 27
2 - Classification FOATI ............................................................................................................................. 29
3 - EPIDÉMIOLOGIE........................................................................................................................................ 30
A - PRÉVALENCE ............................................................................................................................................... 30
B - FACTEURS DE RISQUES ................................................................................................................................ 31
1 - Facteurs sociodémographiques.............................................................................................................. 31
2 - Pathologie gynécologique ...................................................................................................................... 33
3 - Antécédents obstétricaux........................................................................................................................ 34
4 - Facteurs comportementaux .................................................................................................................... 34
5 - Facteurs constitutionnels ....................................................................................................................... 35
4 - SYMPTÔMES................................................................................................................................................ 38
A - LA DOULEUR ............................................................................................................................................... 38
1 - La dysménorrhée.................................................................................................................................... 39
2 - La dyspareunie ....................................................................................................................................... 40
3 - Les douleurs pelviennes chroniques....................................................................................................... 40
2
4 - La dyschésie ........................................................................................................................................... 40
5 - La dysurie............................................................................................................................................... 40
6 - Causes de la douleur .............................................................................................................................. 40
B - L'INFERTILITÉ .............................................................................................................................................. 41
1 - Epidémiologie ........................................................................................................................................ 41
2 - Lien entre endométriose et infertilité ..................................................................................................... 41
C - LES HÉMORRAGIES ...................................................................................................................................... 42
D - AUTRES SYMPTÔMES ................................................................................................................................... 42
1 - Les troubles digestifs.............................................................................................................................. 42
2 - Les troubles urinaires ............................................................................................................................ 42
3 - Autres troubles ....................................................................................................................................... 43
E - EVOLUTION ................................................................................................................................................. 43
F - COMPLICATIONS .......................................................................................................................................... 44
5 - DIAGNOSTIC................................................................................................................................................ 45
A - L'INTERROGATOIRE ..................................................................................................................................... 45
B - L'EXAMEN CLINIQUE.................................................................................................................................... 45
C - L'IMAGERIE ................................................................................................................................................. 46
1 - L'échographie......................................................................................................................................... 46
2 - La coelioscopie....................................................................................................................................... 47
3 - L'imagerie par résonance magnétique (IRM) ........................................................................................ 47
4 - L'hystérosalpingographie (HSG) ........................................................................................................... 48
D - LES MARQUEURS BIOLOGIQUES ................................................................................................................... 48
E - LE RÔLE DU PHARMACIEN DANS LE DIAGNOSTIC ......................................................................................... 50
PARTIE II : LE TRAITEMENT DE L'ENDOMÉTRIOSE.......................................................................... 52
1 - STRATÉGIE DE TRAITEMENT SELON LES RECOMMANDATIONS............................................. 52
A - INTRODUCTION-GÉNÉRALITÉS ..................................................................................................................... 52
B - LES RECOMMANDATIONS DE L'AFSSAPS (DÉCEMBRE 2005) ..................................................................... 53
1 - Traitement médical de la douleur associée à une endométriose ............................................................ 53
2 - Traitement médical de l'endométriome .................................................................................................. 55
3 - Traitement médical de l'infertilité .......................................................................................................... 55
C - SUIVI THÉRAPEUTIQUE ................................................................................................................................ 57
D - EFFICACITÉ ................................................................................................................................................. 57
1 - Evaluation de l'efficacité du traitement.................................................................................................. 57
2 - Efficacité du traitement sur la douleur................................................................................................... 58
3 - Efficacité du traitement sur l'infertilité .................................................................................................. 58
2 - LE POINT SUR LE TRAITEMENT MÉDICAL....................................................................................... 58
A - OPTIONS THÉRAPEUTIQUES ......................................................................................................................... 58
B - PRÉSENTATIONS DES CLASSES THÉRAPEUTIQUES UTILISÉES ........................................................................ 59
1 - Les AINS................................................................................................................................................. 59
2 - Les pilules contraceptives oestro-progestatives ..................................................................................... 61
3 - Les progestatifs ...................................................................................................................................... 63
4 - Le danazol .............................................................................................................................................. 69
5 - Les agonistes de la GnRH ...................................................................................................................... 71
C - MOLÉCULES D'AVENIR................................................................................................................................. 76
1 - Les antagonistes de la GnRH ................................................................................................................. 77
2 - Les inhibiteurs de l'aromatase ............................................................................................................... 80
3 - Modulateurs sélectifs du récepteur de la progestérone (SPRMs) .......................................................... 85
4 - Autres ..................................................................................................................................................... 87
CONCLUSION ................................................................................................................................................... 90
GLOSSAIRE ....................................................................................................................................................... 91
LISTE DES TABLEAUX ................................................................................................................................... 92
LISTE DES FIGURES ....................................................................................................................................... 93
BIBLIOGRAPHIE.............................................................................................................................................. 95
RÉSUMÉ DE LA THÈSE ................................................................................................................................ 105
3
LISTE DES ABREVIATIONS
AFS American Fertility Society

AFSSAPS Agence Française de Sécurité SAnitaire des Produits de Santé
AINS Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens
AMM Autorisation de Mise sur le Marché
AMP Aide Médicale à la Procréation
ARNm Acide Ribonucléique messager
CA 125 Cancer Antigen 125
COX 2 Cyclo OXygénase de type 2
DIU Dispositif Intra-Utérin
E1 oestrone
E2 œstradiol
EGF Epidermal Growth Factor
ER Estrogen Receptor
FGF Fibroblast Growth Factor
FOATI F pour foyers péritonéaux, O pour lésion ovarienne, A pour adhérence, T pour
lésion tubaire, I pour inflammation
FSH Follicule Stimulating Hormone
GEE Groupe Européen de l’Endométriose
GnRH Gonadotropin Releasing Hormone
HSG Hystérosalpingographie
HTS Hormonothérapie de Substitution
IMC Indice de Masse Corporelle
IRM Imagerie par Résonance Magnétique
LH Luteinising Hormone
LHRH Luteinising Hormone Releasing Hormone
MDGF Macrophages Derivated Growth Factors
MMPs Matrix Metalloprotéinases
NK Natural Killer
PGE2 Prostaglandine E2
PR Progesterone Receptor
PRE Progesterone Reponse Element
SHBG Sex Hormone-Binding Globulin
SPRM Selective Progesterone Receptor Modulator
TGF Transforming Growth Factors
THS Traitement Hormonal Substitutif
TIMPs Tissue Inhibitors of Metalloprotéinases
TNF Tumor Necrosis Factor
VEGF Vascular Endothelial Growth Factor
4
INTRODUCTION
L'endométriose est une pathologie gynécologique courante : on estime qu'elle touche

de 5 à 15 % des femmes en âge de procréer. Il est cependant difficile d'obtenir un chiffre
fiable, puisque le diagnostic de cette affection est chirurgical.
Cette pathologie encore mal connue porte doublement atteinte aux femmes au cœur même de
leur féminité, de par ces deux principaux symptômes : les douleurs menstruelles et l'infertilité.
Et la banalisation de la douleur gynécologique, à l'instar de la citation biblique : "tu enfanteras
dans la douleur ", ainsi que le tabou des règles (l’étymologie même du mot "tabou" provenant
de « tapoua », signifiant "règles" en polynésien), contribuent au retard au diagnostic : le délai
moyen est de 9 ans entre premiers symptômes et diagnostic. Ce délai est très délétère car cette
pathologie évolue au fil des ans, diminuant ainsi pour les femmes atteintes les chances de
devenir mère, et générant des douleurs cycliques parfois très invalidantes.
Les traitements actuels présentent un intérêt, mais ils présentent tous un certain
nombre d'inconvénients, et une tolérance souvent médiocre au long cours. Ils sont par ailleurs
inactifs pour traiter l'infertilité, et contre-indiquent ou empêchent la survenue d'une grossesse.
La recherche est donc active et s'oriente sur des traitements mieux tolérés, utilisables au long
cours, et compatibles avec la survenue d'une grossesse.
Dans une première partie nous allons présenter l'endométriose, puis nous allons
évoquer la place des traitements actuels, leur intérêt et leurs limites, et les traitements à
l'étude.
5
PARTIE I : L'endométriose
1 - Rappels sur la physiologie et le cycle hormonal de la femme
A. Rappels physiologiques
1 - Vue générale
On distingue dans l'appareil génital féminin trois grandes subdivisions : les ovaires, les
voies génitales : trompes et utérus, les organes génitaux externes : la vulve (1).
a. Les ovaires
Les ovaires ont une double fonction : la production des cellules sexuelles, les ovules,
et la sécrétion des hormones sexuelles : les œstrogènes, la progestérone, les androgènes (2).
b. Les voies génitales
Les voies génitales prennent naissance au niveau des ovaires. On retrouve tout d'abord les
trompes, appelées aussi oviductes, d'une longueur de 10 à 12 centimètres. Les trompes sont
divisées en quatre segments :
le pavillon ou infundibulum, en forme d'entonnoir, est la partie mobile de la trompe. Il

s'ouvre dans la cavité abdominale par l'ostium abdominal et présente des digitations
appelées franges qui participent à la captation de l'ovule, lors de la ponte ovulaire ;
l'ampoule est le segment le plus long, large et courbe elle représente les deux tiers de la
trompe. Elle est le lieu de la fécondation ;
l'isthme est un segment étroit et rectiligne ;
la portion interstitielle, très courte, située dans le corps de l'utérus, s'ouvre dans la cavité
utérine par un orifice, l'ostium uterinum (2) (Figure 1).
6
L'utérus est un organe creux, de 6 à 8 centimètres de long, et de 4 centimètres de large.
Sa base, ou fond utérin, est bombée et reçoit latéralement les trompes de Fallope droite et
gauche. Le corps utérin communique par l'isthme avec le col utérin. Ce dernier comprend
deux parties: l'endocol dont la lumière droite et cylindrique constitue le canal endocervical, et
l'exocol qui forme une protrusion au fond du vagin. La glaire cervicale est le produit de
sécrétion des glandes endo-cervicales auquel s'ajoutent les sécrétions tubaires et utérines. Le
vagin est un conduit musculo-membraneux de 7 à 9 centimètres de long, qui s'étend de
l'utérus au vestibule de la vulve (2).
Figure 1 : Les organes génitaux de la femme (2).
7
2 - Structure de l'endomètre
La paroi utérine est composée de trois tissus cellulaires :

la séreuse est la couche externe, formée par le péritoine qui revêt presque toute la surface
utérine.
le myomètre, composé par trois couches mal définies de muscles lisses.
l'endomètre est la muqueuse de l'utérus ; c'est la couche interne, en contact avec la lumière
utérine (3).
L'endomètre est constitué par un épithélium cylindrique simple qui s'invagine à

l'intérieur de tubes glandulaires. Ceux-ci sont situés dans un stroma conjonctif appelé chorion,
formé de cellules conjonctives réparties dans une substance fondamentale finement fibrilleuse
(4).
L'endomètre est divisé en trois couches histologiques et physiologiques (Figure 2).

La couche basale est la couche adjacente au myomètre. Elle présente les changements les
moins importants durant le cycle menstruel et n'est pas éliminée durant la menstruation.
Une couche intermédiaire épaisse ou couche spongieuse, caractérisée par un stroma à
apparence spongieuse.
La couche superficielle, plus mince, ou couche compacte, présente une apparence
compacte.
Les deux dernières couches constituent la couche fonctionnelle (3).
8
Figure 2 : Utérus au cours de la phase proliférative (5).
B. Le cycle féminin
1 - Le cycle menstruel
Le cycle menstruel comprend les modifications cycliques endocriniennes et génitales,

dont la finalité est la libération par l'ovaire d'un ovule et la transformation de l'utérus pour le
rendre apte à la nidation (1). Il dure de 20 à 40 jours (en moyenne 28 jours), et est sous
contrôle de l'axe hypothalamo-hypophysaire (6). Par convention, le premier jour du cycle
correspond au premier jour des règles (7). Les cycles menstruels apparaissent lors de la
puberté, entre 10 et 15 ans, à 12 ans et demi en moyenne. Ils s'interrompent en cas de
grossesse et perdurent jusqu'à la ménopause (4).
2 - Le cycle ovarien
Ce cycle, d'une durée de 28 jours, comprend deux phases d'à peu près égale durée : la
phase folliculaire et la phase lutéale.
La phase folliculaire est caractérisée par l'évolution d'un follicule, qui passe par différents
stades : follicule primordial, follicule primaire, follicule secondaire, follicule tertiaire
(préantral puis cavitaire), follicule mûr ou follicule de De Graaf. Cette phase se termine par
l'ovulation (2) (Figure 3).
9
Figure 3 : Evolution des follicules au cours de la phase folliculaire (2).
La phase lutéale est caractérisée par l'évolution du corps jaune qui se forme, s'accroît, puis
décroît et s'atrophie en l'absence de grossesse (8) (Figure 4).
10
Figure 4 : Evolution du corps jaune au cours de la phase lutéale (2).
3 - Le cycle utérin
Les modifications de l'endomètre sont réglées et coordonnées par le taux d'œstrogènes

et de progestérone libérés pendant le cycle ovarien.
11
Du premier au cinquième jour environ se produisent les menstruations, c'est-à-dire la
desquamation de l'endomètre. L'épaisse couche fonctionnelle de l'endomètre se détache de la
paroi utérine. Ce phénomène cyclique est lié à la dégénérescence cyclique des artères qui
irriguent cette couche (4).
Du sixième au quatorzième jour, l'endomètre se reconstitue : c'est la phase proliférative.

Sous l'influence des taux accrus d'œstrogènes, sécrétés par les follicules ovariens en
croissance, l'endomètre est réparé à partir de la couche basale. La couche fonctionnelle
s'épaissit, les glandes tubulaires se forment. La muqueuse redevient épaisse et bien
vascularisée. Enfin se produit l'ovulation, qui marque la fin de la phase proliférative (4).
La phase sécrétoire succède à la phase proliférative. L'augmentation des taux sériques de

progestérone sécrétée par le corps jaune agit sur l'endomètre sensibilisé par les œstrogènes.
Les glandes grossissent et sécrètent du glycogène dans la cavité utérine (Figure 5). En
l'absence de fécondation, le corps jaune dégénère à la fin de la phase sécrétoire, quand le taux
sanguin de LH diminue. La chute du taux de progestérone prive alors l'endomètre de son
soutien hormonal, et les artères de la couche fonctionnelle deviennent tortueuses. Les cellules
de l'endomètre privées de nutriments commencent à mourir : les menstruations apparaissent,
et un nouveau cycle commence (4).
Figure 5 : Endomètre au cours de la phase sécrétoire (9).
C. Régulation hormonale du cycle
La régulation du cycle menstruel est sous la dépendance de trois régions:

L'hypothalamus, qui libère la gonadolibérine : LHRH ou GnRH de façon pulsatile.
12
L'hypophyse, qui assure le fonctionnement ovarien en produisant des polypeptides : les
gonadotrophines, la FSH (hormone folliculo-stimulante) et la LH (hormone lutéinisante).
Les ovaires qui agissent en sécrétant des œstrogènes et la progestérone (Figure 6).
La coordination est principalement assurée par un système de rétrocontrôle dont l'élément

principal est l'œstradiol (4).
Figure 6 : Relations hormonales entre les organes de l'axe gonadotrope de la femme (10).
1 - L'hypothalamus
13
L'hypothalamus synthétise la GnRH. C'est un décapeptide, qui parvient à l'hypophyse par
la voie sanguine du système porte hypothalamo-hypophysaire. La GnRH stimule la libération
de LH et de FSH par l'hypophyse (4). La sécrétion de GnRH est pulsatile : on observe un pic
d'une durée d'une minute toutes les 60 à 90 minutes en phase folliculaire, toutes les 3-4h en
phase lutéale. Un rythme de sécrétion beaucoup plus rapide ou une libération continue
réduisent la sécrétion de LH et FSH (11) (12).
On observe 2 centres sécréteurs :
le centre tonique, qui génère des pulses de basse fréquence. La LH qui résulte de ces
pulses est rapidement dégradée.
Le centre phasique génère des pulses haute fréquence : c'est ce centre qui intervient lors
de l'ovulation et déclenche le pic de LH.
La FSH suit moins les pulsations de sécrétion de la GnRH : elle a une demi-vie plus longue
que la LH (11).
La sécrétion de GnRH est modulée par diverses rétroactions faisant intervenir l'hypophyse,
l'hypothalamus et surtout l'œstradiol (4).
2 - L'hypophyse
L'hypophyse sécrète deux hormones : la LH et la FSH (4).

La FSH assure la croissance du follicule en présence d'une petite quantité de LH (13).
La LH provoque la ponte ovulaire en présence d'un peu de FSH. Elle est responsable du
maintien du corps jaune (13).
La sécrétion de ces hormones est régulée par la sécrétion de GnRH et par les taux de
progestérone et d'œstrogènes (4).
3 - Les ovaires
Les ovaires synthétisent les œstrogènes et la progestérone (12).
Les œstrogènes sont synthétisés par l'ovaire (cellules de la granulosa et de la thèque), les
corticosurrénales et le placenta. L'œstradiol (Figure 7) est l'œstrogène le plus actif
14
biologiquement ; l'oestrone et l'oestriol sont moins actifs. Durant le cycle menstruel, les
œstrogènes stimulent la maturation du follicule. Au niveau de l'utérus, ils stimulent la
prolifération de la muqueuse utérine et augmentent les contractions du muscle utérin. Les
œstrogènes modifient également la consistance de la glaire afin de favoriser la migration des
spermatozoïdes et leur survie en période d'ovulation (12).
Figure 7 : Formule chimique de l'œstradiol (14).
La progestérone (Figure 8) est synthétisée par le corps jaune, le follicule, le placenta, la

corticosurrénale. Son rôle principal est de préparer le tractus génital de la femme à
l'implantation et au développement de l'œuf fécondé, et au maintien de la grossesse. La
progestérone stimule la croissance du myomètre après sensibilisation par les œstrogènes. Elle
est responsable de la transformation de l'endomètre prolifératif en endomètre sécrétoire. La
progestérone réduit également l'activité du myomètre. Au niveau du col, elle rétrécit l'orifice
utérin (12).
Figure 8 : Formule chimique de la progestérone (14).
4 - Interactions au cours du cycle
15
Dès la fin de la phase lutéale, le taux de FSH augmente, déclenchant au tout début de la
phase folliculaire la prolifération de la granulosa dans une vingtaine de follicules. Elle stimule
également les cellules granuleuses à produire de l'aromatase. Cette enzyme induit la formation
d'œstrogènes à partir des androgènes qui sont synthétisés au niveau de la thèque, puis
transférés dans les cellules de la granulosa. La sécrétion de LH est relativement faible, mais
elle induit l'activation d'enzymes intervenant dans la synthèse des androgènes (Figure 9). A
partir du milieu de la phase folliculaire, les œstrogènes du follicule induisent la densification
de ses propres récepteurs à FSH. Il en résulte que le follicule le plus riche en œstrogènes
atteindra la plus forte sensibilité à la FSH, grâce à quoi il sera sélectionné comme follicule
dominant vers le 6è jour (12).
Figure 9 : Rôle de l'aromatase ovarienne (15).
En fin de phase folliculaire, la sécrétion de LH et FSH augmente régulièrement. Puis la

sécrétion d'œstrogènes par le follicule en croissance augmente fortement. Et alors que la
sécrétion des gonadotrophines restait basse en présence d'une faible concentration
d'œstrogènes, une forte concentration a l'effet inverse et stimule la sécrétion de
gonadotrophines via l'activation du centre phasique de l'hypothalamus : phénomène de
rétroaction positive. On observe un pic de FSH et de LH, aux environs du 14è jour. Environ
10 heures après le pic de LH, le follicule se rompt et l'ovocyte est libéré : c'est l'ovulation
(16).
Lors de la phase lutéale, la LH, la FSH et les œstrogènes induisent la transformation du

follicule en corps jaune, qui dès lors, synthétise de la progestérone en quantité croissante.
16
Les œstrogènes et la progestérone inhibent la sécrétion de la FSH et de la LH, via l'inhibition
de la synthèse de GnRH. Cette rétroaction négative entraîne une forte diminution des
concentrations plasmatiques d'œstrogènes et de progestérone en fin de cycle, vers le 26è jour.
Cela provoque le saignement menstruel. Peu avant, la sécrétion de FSH recommence à
augmenter (Figure 10) (12).
Figure 10 : Représentation schématique d'un cycle sexuel (2).
La femme va connaître au cours de sa vie les grands bouleversements hormonaux que sont
la puberté, la grossesse, la ménopause. Ces événements peuvent avoir un retentissement
17
important sur le développement ou la régression de certaines maladies du tractus génital
féminin, dont l'endométriose.
2 - Physiopathologie de l'endométriose
A - Définition de l'endométriose
L’endométriose est définie par la présence hors de la cavité utérine, de tissu histologiquement
et fonctionnellement proche de l’endomètre, c'est-à-dire comportant des glandes
endométriales et du stroma (17).
La définition de l’endométriose est donc essentiellement histologique (18).
Ce tissu ectopique est soumis aux variations hormonales, des taux d’œstrogènes et de
progestérone en particulier, qui entraînent les phénomènes de croissance et d’hémorragie de
privation.
On distingue deux formes cliniques : l’endométriose externe et l’endométriose interne, ou
adénomyose. L'endométriose externe correspond à la présence de tissu endométrial en dehors
de l'utérus, tandis que l'adénomyose se définit par la présence de tissu endométrial dans le
myomètre (19). Cette forme ne sera pas étudiée ici, constituant une entité tout à fait différente
de l'endométriose externe.
L’endométriose externe revêt quant à elle des formes très variables. On peut retrouver
uniquement une endométriose " opportuniste ", quasi physiologique, asymptomatique, avec
des lésions peu importantes et ne nécessitant aucun traitement (17).
On définit également une endométriose " maladie " symptomatique, souvent étendue et
récidivante (20).
On peut par ailleurs distinguer différentes localisations qui définissent différents types
d’endométriose : de ce fait certains auteurs parlent non pas de l’endométriose mais « des
endométrioses » (20).
B - Histogénèse
Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer le développement de

l'endométriose ; aucune ne fait l'unanimité actuellement.
18
1 - Théorie de l'implantation
Au moment des menstruations, le tissu endométrial refluerait à travers les trompes de

Fallope dans la cavité abdominale où il pourrait s'implanter (21). Cela a été démontré chez
l'animal. Chez les humains, cette théorie est soutenue par le fait que l'endométriose est
couramment retrouvée chez des jeunes filles ayant des anomalies obstructives du tractus
génital et chez des femmes ayant une sténose cervicale (22).
Cependant, on retrouve un reflux menstruel chez la plupart des femmes.
L'incidence élevée de reflux menstruel, une réponse immunitaire altérée, une capacité réduite
à nettoyer le sang menstruel et un environnement péritonéal favorable pourraient promouvoir
l'implantation et la croissance de cellules endométriales dans la cavité péritonéale (23).
L'absence de récidive après ablation de l'endomètre est en faveur d'un rôle majeur de
l'endomètre eutopique dans la genèse de l'endométriose (24).
2 - Théorie de métaplasie coelomique
Le tissu mésothélial tapissant l'ovaire et le péritoine pelvien contient des cellules

capables de se différencier en cellules endométriales ce qui expliquerait les localisations de
lésions endométriosiques là où l'on trouve du mésothélium : ovaire, péritoine, mais aussi
plèvre (21).
Cependant, différents éléments permettent d'émettre une réserve quant à la réalité de cette
théorie. En effet, dans ce cas, l'endométriose devrait être possible chez les femmes ayant une
absence congénitale d'utérus, ce qui n'a pas été rapporté (25). De plus, l'incidence de la
plupart des processus métaplasiques augmente avec l'âge, alors que les cas d'endométriose
sont rares après la ménopause (26).
3 - Théorie d'induction
C'est une extension de la théorie de métaplasie coelomique. Cette théorie a pour

hypothèse qu'une ou plusieurs substances endogènes, biochimiques, immunologiques pourrait
induire la différenciation en cellules endométriales à partir de cellules indifférenciées (25).
19
4 - Théorie des résidus embryonnaires
Selon cette théorie, l'endomètre ectopique se développe in situ à partir de tissus

locaux, incluant l'épithélium de l'ovaire et les résidus mülleriens (27).
Le fait que l'endométriose apparaisse surtout lorsque l'endomètre est présent, et que les
hommes soient épargnés par la maladie, affaiblit cette théorie (27).
5 - Théorie des métaplasies vasculaires et lymphatiques
L'endométriose pourrait résulter d'une dissémination hématogène et lymphatique de

cellules endométriosiques (26). Ceci serait possible anatomiquement puisqu'il a été montré un
vaste réseau lymphatique entre l'utérus, les ovaires, les trompes, les nodules lymphatiques
vaginaux, les reins et l'ombilic. Ceci expliquerait les lésions endométriosiques éloignées de la
cavité péritonéale comme l'endométriose pleurale ou du parenchyme pulmonaire et les rares
cas d'endométriose du biceps, du nerf périphérique, du cerveau (21).
6 - Théorie composite
Elle combine les différentes théories d'implantations.

Selon cette théorie composite, l'histogénie de l'endométriose serait différente suivant la
localisation et le type d'implants endométriosiques.
Par exemple, la théorie de l'implantation pourrait expliquer l'endométriose péritonéale et
l'endométriose ovarienne pourrait résulter de métaplasie coelomique.
L'endométriose recto-vaginale pourrait être expliquée par la métaplasie de résidus mülleriens
présents à cet endroit (21).
20
C - Facteurs influençant le développement de l'endométriose
1 - Facteurs oestrogéniques
Le développement et la croissance des lésions endométriosiques sont des phénomènes

oestrogéno-dépendants (28).
Les mécanismes par lesquels les œstrogènes stimulent la prolifération du tissu
endométriosique ne sont pas parfaitement connus (20).
Cependant, dans plusieurs lignées cellulaires humaines, les concentrations élevées de
prostaglandines et d'œstrogènes sont associées à la prolifération, la migration, l'angiogénèse et
la résistance à l'apoptose (29).
Deux anomalies dans le métabolisme des œstrogènes peuvent expliquer l'hyper-

œstrogénie locale :
L'augmentation de la synthèse des œstrogènes, via l'augmentation de sécrétion de
l'aromatase. Cette enzyme joue un rôle dans la conversion des androgènes à 19 carbones en
œstrogènes dans l'ovaire, la peau et le tissu adipeux (30). L'activité de l'aromatase entraîne la
synthèse locale d'œstrone à partir de l'androstènedione ; l'oestrone est ensuite converti en
œstradiol par la 17 béta hydroxy stéroid déshydrogénase de type 1 (31) (Figure 11).
ANDROSTENEDIONE ESTRONE
aromatase
17-hydroxy
17-hydroxy
déshydrogénase
déshydrogénase
type 2
type 1
aromatase
TESTOSTERONE ESTRADIOL
21
Figure 11 : Synthèse des œstrogènes (d'après 32).
L'œstradiol stimule la production de prostaglandine E2 (pro-inflammatoire), par

augmentation de l'activité de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX 2) (29) (Figure 12).
Figure 12 : Origine des œstrogènes dans les lésions endométriosiques (33).
Une inactivation plus faible de l'œstradiol synthétisé. On retrouve un déficit d'expression

en 17 béta hydroxy-stéroïd-déshydrogénase de type 2, qui convertit l'œstradiol en oestrone,
moins actif (28). L'œstradiol synthétisé va alors s'accumuler.
2 - Facteurs immunologiques
Des phénomènes immunologiques généraux et locaux interviennent également parmi

les facteurs modifiant les possibilités de croissance du tissu endométriosique. Il a ainsi été
démontré que l'implantation des cellules endométriosiques était facilitée par la déficience des
mécanismes de défense immunologique (20).
On a retrouvé des anomalies de l'immunité cellulaire et humorale, des anomalies des
macrophages (plus nombreux mais à pouvoir cytotoxique diminué), et des anomalies des
cellules "natural killer" (NK) (34).
22
3 - Facteurs vasculaires
Les facteurs angiogéniques conditionnent la vascularisation des tissus et jouent donc

aussi un rôle important dans la capacité du tissu endométriosique à progresser.
Le liquide péritonéal des femmes atteintes d'endométriose a une activité angiogénique
augmentée par rapport au liquide péritonéale provenant de femmes indemnes (35).
Le principal facteur angiogénique retrouvé dans le liquide péritonéal au cours de
l'endométriose est le VEGF (17).
Les lésions endométriosiques les plus actives et probablement les plus aptes à progresser sont
les plus vascularisées (20).
4 - Facteurs de croissance
Ils peuvent être produits par le tissu endométriosique, ou provenir de différentes

sources, mais principalement des macrophages activés du liquide péritonéal (36). Ils sont
nombreux ; on peut citer parmi eux : l'EGF (Epidermal growth factor), les TGF alpha et bêta
(Transforming growth factors), les FGF alpha et bêta (Fibroblast growth factors) et les MDGF
(Macrophages derivated growth factors).
23
D - Aspect des lésions endométriosiques
1 - Lésions typiques
a. Implants endométriosiques
Les nodules simples ou implants endométriosiques sont de petites lésions qui

se greffent sur le péritoine, les ovaires ou la trompe. Ils se présentent sous la forme de
petites lésions variablement noirâtres, rouges ou blanches selon leur degré d'évolution
et selon la réaction scléreuse qu'ils ont entraînée (Figure 13). Leur extension est très
variable allant de rares lésions millimétriques à un véritable tapis de lésions (37).
L'endométriose pelvienne profonde est définie comme une lésion endométriosique

pénétrant dans l'espace rétropéritonéal et/ou dans la paroi des organes pelviens à une
profondeur d'au moins 5 mm (38).
b. Kystes
Les kystes sont retrouvés plus fréquemment au niveau ovarien, rarement au niveau du
péritoine (20). Ces kystes sont dus à l'inclusion progressive d'un nodule situé initialement à la
surface de l'ovaire. Les périodes cycliques d'inflammation finissent par entraîner une fibrose
rétractile autour de ce nodule, qui invagine celui-ci dans le parenchyme ovarien. Une fois
enchâssé dans l’ovaire, ce nodule continue ses phénomènes de maturation et de desquamation
cycliques ; il constitue ainsi progressivement un liquide constitué de sang et de débris
cellulaires caractéristique des endométriomes. Par ailleurs ce kyste entraîne des réactions
d'inflammation et de fibrose sévères. A terme, il n’existe plus de plan de clivage naturel entre
le kyste et l’ovaire (39).
24
Les kystes peuvent avoir les mêmes couleurs que les implants selon leur ancienneté, allant du
rouge (hémorragique), au brun. Leur taille est variable : superficiels ils dépassent rarement un
à deux centimètres, profonds ils peuvent dépasser dix centimètres (20).
c. Adhérences
On désigne par adhérences les accolements anormaux entre deux organes. Par
exemple, la trompe gauche et le sigmoïde sont naturellement en contact mais sans être collés
l'un à l'autre. L'endométriose peut induire des adhérences sous les ovaires, entre les ovaires,
l'utérus, les trompes, l'intestin… Ces adhérences peuvent perturber la fonction des trompes
(37).
Elles sont souvent rencontrées au contact des différentes lésions, représentant soit une
réaction de défense pour limiter l'extension du processus, soit des lésions authentiquement
endométriosiques (20).
Figure 13 : Aspect des lésions endométriosiques (40).
2 - Autres lésions
En dehors des lésions typiques, on a identifié deux autres types de lésions : les lésions
atypiques, ou non pigmentées, et les lésions microscopiques. Ces dernières constituent une
entité controversée de l'endométriose. Elles ont été retrouvées chez des femmes présentant
une stérilité inexpliquée, mises en évidence par microscopie électronique à balayage au
niveau du péritoine d'aspect macroscopique normal (17) (20).
25
E - Localisations
Les localisations de l'endométriose génitale externe sont nombreuses (41) (Figure 14).
Figure 14 : Principales localisations de l'endométriose (d'après 42).
Les implants sont le plus souvent rencontrés au niveau des ovaires, du péritoine
pelvien, des culs-de-sac antérieurs et postérieurs, des ligaments larges et des ligaments utéro-
sacrés (voir tableau 1) (43). Les trompes peuvent également être touchées, plus rarement. On
note une prédominance latérale à gauche des lésions, en ce qui concerne les trompes, les
ligaments larges, les ligaments utéro-sacrés.
Le vagin et le col utérin peuvent être touchés ; les lésions du col sont en général secondaires à
des traumatismes, à une électrocoagulation par exemple (20).
Au niveau de la vulve et du périnée les lésions endométriosiques se développent en général au
niveau des cicatrices d'interventions chirurgicales locales, comme l'épisiotomie (20).
Les localisations digestives sont fréquentes ; elles représentent 1 à 2% des endométrioses,
tous sites confondus (20).
26
Les localisations urinaires concernent principalement la vessie et les uretères, le rein est
exceptionnellement touché (20).
Les autres localisations sont plus exceptionnelles, qu'il s'agisse des poumons ou de la plèvre,
du revêtement cutané de la paroi abdominale, de l'appareil musculo-squelettique, ou du
système nerveux central (20).
Distribution anatomique de l'endométriose chez des

patientes opérées
80%
70%
% de patientes atteintes
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Do uglasLigamentLigamentLigamentLigament Vessie Ovaire Ovaire Trompe Tro mpe
large large utéro - utéro- gauche droit gauche droite
gauche droit sacré sacré
gauche droit
Localisations
Total supérieur à 100% en raison de localisations multiples

Tableau 1 : Distribution anatomique de l'endométriose chez des patientes opérées
(D'après 43).
F - Classifications de l'endométriose
Devant le très grand polymorphisme de l'endométriose, on a recherché des

classifications afin de déterminer le degré d'atteinte, et d'en suivre l'évolution.
1 - Classification de l'AFS
27
La classification révisée de l'American Fertility Society (ou r AFS), est la classification
de référence de l'endométriose (Voir tableau 2). On évalue le degré d'extension des lésions
lors d'une coelioscopie. La classification est basée sur un système de points et de scores en
fonction des sites lésionnels et de leur étendue. Son utilisation permet de distinguer quatre
stades de gravité croissante (20).
Les principales critiques à son encontre sont la grande subjectivité de l'examen visuel, avec
une grande variabilité inter et intra-observateur. Les scores sont fixés de façon arbitraire.
Cette classification a une faible valeur pronostique (20). Elle a été conçue dans le seul but
d'évaluer le retentissement de l'endométriose sur la fertilité ; il n'y a pas de relation entre le
stade et la douleur ou le pronostic du traitement (41).
1 - Lésions péritonéales
Ne coter que la lésion la plus sévère (superficielle ou profonde)
Péritoine Superficielles Profondes
< 1 cm 1 2
1 à 3 cm 2 4
> 3 cm 4 6
2 - Lésions ovariennes
Ne coter que la lésion la plus sévère et ajouter les scores des ovaires droit et gauche
Ovaire droit Superficielles Profondes
< 1 cm 1 4
1 à 3 cm 2 16
> 3 cm 4 20
Ovaire gauche Superficielles Profondes
< 1 cm 1 4
1 à 3 cm 2 16
> 3 cm 4 20
3 - Adhérences annexielles selon la circonférence
ajouter les scores des ovaires droit et gauche et des trompes droite et gauche
Superficielles Profondes
Ovaire droit
(ou transparentes) (ou opaques)
< 1/3 1 4
1/3 à 2/3 2 8
> 2/3 4 16
Profondes
Ovaire gauche
(ou opaques)
< 1/3 1 4
1/3 à 2/3 2 8
> 2/3 4 16
Trompe droite
< 1/3 1 4*
1/3 à 2/3 2 8*
> 2/3 4 16
Trompe gauche
< 1/3 1 4*
1/3 à 2/3 2 8*
> 2/3 4 16
* Si le pavillon de la trompe est complètement immobilisé (adhèrent sur toute la circonférence), compter 16
4 - Oblitération du Douglas
Partielle 4
28
Totale 40
Calculer le score AFSR
1 - Lésions péritonéales =
2 - Lésions ovariennes =
3 - Lésions annexielles =
4 - Oblitération du Douglas =
Stade de l'endométriose degré de sévérité Score AFS
Stade I endométriose minime 1-5
Stade II endométriose modérée 6 - 15
Stade III endométriose moyenne 16 - 40
Stade IV endométriose sévère
Tableau 2 : Classification révisée de l'AFS (40).
2 - Classification FOATI
Cette classification a été créée par le groupe d'étude de l'endométriose. Il existe une
version française peu différente. Elle prend en compte les résultats de toutes les explorations,
en particulier les hystérographies, les échographies et les coelioscopies. Le nom FOATI
reprend les initiales des différents points étudiés dans cette classification : F pour foyers
péritonéaux, O pour lésion ovarienne, A pour adhérence, T pour lésion tubaire, I pour
inflammation et CDS pour l'atteinte du cul-de-sac. L'histologie des lésions est exigée pour
qu'il ne puisse y avoir de possibilité d'interprétation divergente des lésions. Un coefficient est
ensuite attribué à chaque point étudié (Voir tableau 3) (17).
Cette formule simple traduit la topographie et la gravité de l'ensemble des lésions à un
moment précis de la maladie. La classification FOATI est plus précise dans les stades I et II
que la classification de l'AFS. Elle est la seule qui prend en compte l'inflammation. Cette
classification possède une valeur pronostique prédictive sur la fertilité certaine pour les
facteurs adhérentiels et tubaires. En revanche, la valeur pronostique n'est pas évidente pour les
facteurs péritonéaux et ovariens (17).
Classification FOATI – GEE
Classification FOATI mise au point par le Groupe Européen de l'Endométriose

Facteurs principaux
Grades > 0 1 2 3
• F > 5 cm
Sans lésion < 1 cm 1 - 5 cm
foyer - péritoine ou profond
29
diamètre cumulé
• O
endométriome
ovarien
mensuration par > 5 cm
Sans lésion < 1 cm 1 - 5 cm
échographie ou ou bilatéral
autre imagerie
• A Conservation
Absence de
adhérences Mobilité de la partielle de la
mobilité de la
avant toute lyse Sans lésion trompe et l'ovaire mobilité de la
trompe et/ou
conservée trompe et/ou
l'ovaire
l'ovaire
Facteurs additionnels
• T
trompe à Occlusion Occlusion
l'hystérosalpingogra Occlusion totale
partielle totale
phie ou autre Sans lésion d'un côté +
(proximale ou bilatérale et
imagerie partielle de l'autre
distale) permanente
• I
inflammation :
+ Si hypervascularisation
+ si saignement au contact
+ si > 50 % de lésions rouges ou autres
marqueurs
Lésions Lésions
• CDS (cul-de-sac) Atteinte du
superficielles des profondes des
Sans lésion septum
ligaments utéro- ligaments utéro-
rectovaginal
sacrés sacrés
• Autres :
E : intestins
U : urinaires
Localisation F O A T I
Résultats :
Tableau 3 : Classification FOATI du GEE (40).
3 - Epidémiologie
A - Prévalence
30
La prévalence réelle de l'endométriose est difficile à évaluer : en effet, le diagnostic
nécessite une coelioscopie puis une biopsie des lésions. De plus, les formes de l'endométriose
sont très variables, et la différence ténue, entre endométriose physiologique et endométriose
maladie. Enfin, le diagnostic dépend également de l'expérience de la personne qui effectue la
coelioscopie.
Cependant, on considère généralement que l'endométriose concerne entre 5 et 15 % des
femmes en âge de procréer (20).
B - Facteurs de risques
1 - Facteurs sociodémographiques
a. L’âge
L’endométriose est une maladie très dépendante de l’âge : aucun cas n’a été rapporté
avant la survenue de la puberté (17).
L’endométriose apparaît ensuite dès l’adolescence. Ces endométrioses précoces sont liées en
général soit à une pathologie obstructive du tractus génital, soit à un terrain favorisant
(prédisposition familiale) (20).
Ensuite, il existe une corrélation entre l’âge et la prévalence de l’endométriose en période
d’activité génitale, mais pas entre l’âge et la sévérité des lésions (Figure 15 : synthèse de 2
études, l'une avec 3020 femmes endométriosiques, et l'autre avec 4000) (44).
Par rapport à la tranche d’âge 25-29 ans, le risque relatif est de 2.1 dans la tranche 30-34 ans,
4.5 dans la tranche 35-39 ans, et 6.1 dans la tranche 40-44 ans (17).
L'endométriose régresse généralement après la ménopause, mais quelques cas d'endométriose
ont été décris : 3.7% sur un échantillon de 1000 femmes endométriosiques. Il s'agit le plus
souvent de récidives lors de traitement hormonal substitutif (THS) (17).
Certains cas surviennent en l'absence de THS. Ces cas sont fréquemment liés (70%) à une
obésité : on peut évoquer alors un taux sérique d'œstrogènes supérieur lié à l'aromatisation des
androgènes dans le tissu adipeux (17).
31
Figure 15 : Age des premiers symptômes pelviens (45).
b. L'origine ethnique
Les données actuelles tendent à démontrer une prévalence plus élevée chez les femmes
d'origine asiatique par rapport aux femmes d'origine caucasienne ou africaine. On retrouve
une prévalence double chez les japonaises (19).
c. Le niveau socio-économique
C'est un facteur controversé du fait de nombreux biais : âge tardif de la première

grossesse, accès plus aisé aux structures de soins. Une étude récente retrouve un lien, après
contrôle de l'âge de la première grossesse, de l'infertilité et du délai entre ménarche et la
première grossesse, entre niveau d'éducation et endométriose. Cependant, cette étude ne
s'affranchit pas du biais d'accessibilité au système de soins, et de l'intérêt porté à sa santé (47).
Aujourd'hui, on admet qu'il n'existe pas de lien entre niveau socio-économique et
endométriose (46).
32
2 - Pathologie gynécologique
a. Anomalies du tractus génital
Les anomalies congénitales obstructives du tractus génital sont associées à des cas
d'endométriose sévère chez des femmes jeunes ; elles constituent un facteur de risque
incontestable de l'endométriose.
En cas d'utérus unicorne, la prévalence d'endométriose associée est également élevée (55%).
D'autres anomalies : rétroversion utérine, malformations congénitales (sauf utérus unicorne),
sont suspectées d'être des facteurs de risque d'endométriose mais aucune étude n'a prouvé
cette relation (2).
b. Infection pelvienne
Aucune différence significative n'a été démontrée entre la fréquence d'infection

pelvienne chez les femmes avec ou sans endométriose (2).
c. Dysfonction ovarienne
Certains auteurs soupçonnent un lien entre syndrome des ovaires polykystiques, ou

anovulation et endométriose. Aucune étude n'a été réalisée permettant d'étayer ou non cette
hypothèse (2).
d. Troubles menstruels
L'association entre certaines caractéristiques du cycle menstruel et l'endométriose a été

suspectée.
On a recherché une association avec les cycles d'une durée inférieure à 27 jours, de flux
menstruel abondant, de durée allongée des règles (supérieure à 8 jours), d'apparition des
règles avant 12 ans (48) (49).
Les rapports pendant les menstruations ont également été suspectés d'être un facteur de risque
(22).
Aujourd'hui on admet que seuls les cycles de moins de 28 jours sont associés à une fréquence
accrue d'endométriose (19).
33
3 - Antécédents obstétricaux
On retrouve plus de cas d'endométriose parmi les nullipares (50).

Chez les femmes ayant des enfants, la parité et la durée de l'allaitement sont associées à un
risque inférieur (49).
4 - Facteurs comportementaux
a. Contraception
La durée totale d'utilisation de la pilule chez les patientes indemnes d'endométriose est
significativement plus longue (17).
Le taux d'endométriose est plus faible chez les utilisatrices de pilule que chez celles qui ne
l'ont jamais utilisée, tandis que les femmes qui l'ont arrêtée il y a plus de deux ans (2 à 4 ans)
ont un risque supérieur (44).
Il n'existe pas de liens entre endométriose et contraception par diaphragme (17).
De nombreuses études révèlent des données contradictoires entre utilisation de dispositif intra
utérin et endométriose. On considère généralement, et une étude récente vient de montrer que
le dispositif intra-utérin au lévonorgestrel a un effet protecteur ; il est parfois utilisé hors
AMM (51). On a observé une diminution des douleurs et du volume des règles après trois
mois, avec une persistance dans le temps de ces effets bénéfiques.
b. Hygiène
On n'observe pas de lien entre douches vaginales et endométriose (17).
c. Exercice physique
L'exercice physique intensif : plus de 7h par semaine, diminue le risque relatif d'un
facteur 5.
Cet effet est lié à l'hypo-oestrogénie engendrée par l'exercice physique (17).
34
d. Tabac
Le tabac entraîne également une hypo-oestrogénie dans le sang. Deux études

retrouvent un effet protecteur chez les grandes fumeuses (plus d'un paquet par jour), qui ont
commencé à fumer avant 16 ans. Cependant, de nombreuses études plus récentes ne
retrouvent aucun lien (17) (44).
e. Alcool
Une étude a retrouvé une association entre endométriose et alcool (2), mais les études
plus récentes ne l'ont pas retrouvée (78).
f. Consommation de caféine
Une relation dose-effet entre consommation de café et endométriose a été mise en

évidence. Elle est également controversée (78).
g. Exposition aux dioxines
L'environnement, par le biais des dioxines, semble pouvoir favoriser la survenue d'une
endométriose, mais son rôle chez l'homme n'est pas encore prouvé (52) (23).
5 - Facteurs constitutionnels
a. Données morphologiques
On a démontré que la taille des patientes atteintes d'endométriose était supérieure et

leur poids inférieur par rapport aux femmes non atteintes. De fait, l'indice de masse corporelle
(IMC=taille en centimètre sur poids au carré en kilo) était inférieur chez les femmes
endométriosiques (53) (54).
On retrouve cette différence d'IMC en considérant uniquement les femmes d'IMC normal.
(IMC compris entre 20 et 25 kg/m2) (53).
35
Par contre, on n'a pas observé de différence significative d'IMC entre les femmes avec une
endométriose modérée (stade I et II de l'AFS révisée) et les femmes avec une endométriose
sévère (stade III et IV de l'AFS) (53).
Une autre étude mesurant le rapport entre le tour de taille et la circonférence des hanches
montre une différence à la limite de la significativité entre les femmes porteuses
d'endométriose et celles qui sont indemnes, les femmes porteuses d'endométriose ayant une
distribution des graisses plus périphérique (17).
En revanche, après la ménopause, l'endométriose concerne plus volontiers les femmes en
surpoids (17).
b. Facteurs génétiques
Les études comparant la concordance de l'atteinte chez des paires de jumelles

monozygotes et dizygotes retrouvent une composante génétique à l'endométriose (55).
Le risque de développer une endométriose pour la sœur d'une femme atteinte est multiplié par
5.2 par rapport à la population générale, alors que la cousine d'une femme atteinte voit son
risque augmenté de 50% (56) (57).
Le développement de l'endométriose implique très certainement plusieurs gènes et la
régulation de leur expression ; ces mécanismes restent mal compris.
Les premières hypothèses concernant le polymorphisme des enzymes de détoxification de
phase 1 et 2 (en particulier l'association avec les acétyleurs lents de la N-acétyl transférase)
n'ont pas été confirmées (58).
c. Facteurs immunologiques
On a retrouvé des anomalies de l'immunité cellulaire et humorale, des anomalies des

macrophages (plus nombreux mais à pouvoir cytotoxique diminué), des anomalies des
cellules NK (34).
On retrouve également une fréquence augmentée de pathologies auto-immunes :
hypothyroïdie, lupus érythémateux disséminé, syndrome de Sjögren, arthrite rhumatoïde et
sclérose en plaque chez la femme endométriosique. On retrouve un terrain atopique, avec une
fréquence supérieure chez les femmes endométriosiques d'allergies, d'asthme et d'eczéma.
(Figure 16 : fréquence de pathologies allergiques dans la population générale : n=270
millions, et parmi les femmes endométriosiques : n=4000)(46).
36
Figure 16 : Incidence de l'allergie au pollen, de l'asthme et de la dermatite atopique chez les
patientes endométriosiques par rapport à la population générale (86).
d. Facteurs pré et néo-natals
On observe une augmentation de l'incidence de l'endométriose avec la diminution du

poids de naissance.
Les femmes issues de grossesses multiples ont également un risque plus élevé, même après
contrôle du poids de naissance.
L'exposition au distilbène est un facteur de risque retrouvé.
Par contre, on ne retrouve pas d'association entre naissance prématurée ou allaitement au sein
et endométriose (59).
37
4 - Symptômes
Les symptômes cliniques de l'endométriose sont multiples et dépendent davantage de

la localisation des lésions que de leur gravité. Leur caractéristique typique est la cyclicité.
Il faut cependant rappeler que de 25 % à 50 % des lésions (en général les plus légères
mais aussi parfois des kystes ovariens) sont parfaitement asymptomatiques et découvertes
lors d'un examen clinique (masse annexielle), d'une échographie demandée pour une
autre raison ou d'une coelioscopie pour bilan de stérilité ou stérilisation par exemple (20).
A - La douleur
Les phénomènes douloureux dominent la symptomatologie avec les classiques

"5D" : (Tableau 4 et figure 17).
o dysménorrhée,
o dyspareunie,
o douleur pelvienne chronique,
o défécation douloureuse,
o dysurie.
NON
COMMUNS OCCASIONNELS RARES
RARES
Dysménorrhée Métrorragies Hématurie Abdomen aigu
Infertilité Dysurie Rectorragies Hémoptysie
Dyspareunie Lombalgies Algie ombilicale Occlusion digestive
Algies
Dyschésie Saignement vaginal Hydronéphrose
pelviennes
Ténesme
Tableau 4 : Symptômes associés à l'endométriose en fonction de leur fréquence (20).
38
Figure 17 : Symptômes les plus couramment reportés dans l'endométriose (45).
Leurs caractéristiques principales et typiques sont : la cyclicité, la progressivité, le

caractère provoqué, la rareté des formes aiguës (20).
La plupart des études ne retrouvent pas de lien entre la présence ou la sévérité de la

douleur avec diverses méthodes pour classifier les stades d'endométriose. On ne retrouve
pas de lien entre la superficie totale pelvienne d'endométriose, ou le volume total des
endométriomes et la douleur. On retrouve toutefois un lien entre la présence et la sévérité
des douleurs pelviennes chroniques avec la profondeur d'infiltration des implants (22).
1 - La dysménorrhée
Dysménorrhée : Trouble de la menstruation, en particulier les menstruations pénibles et
douloureuses.
Typiquement il s'agit d'une dysménorrhée secondaire survenant en général après 30 ans,

d'installation tardive au deuxième jour des règles, s'aggravant progressivement au fil du
temps (34).
La dysménorrhée constitue un facteur de risque pour l'endométriose, d'autant plus qu'elle

est sévère. Cependant, du fait de sa fréquence dans la population générale, sa seule
présence est très insuffisante pour évoquer l'existence d'une endométriose (20).
39
2 - La dyspareunie
Dyspareunie : coït difficile ou douloureux chez la femme.
Dans l'endométriose, la dyspareunie est profonde, secondaire, et s'aggrave en

deuxième partie de cycle. Il est parfois observé une accentuation en phase
périmenstruelle (20).
La dyspareunie est fortement corrélée à l'endométriose quel qu'en soit le stade (60)
3 - Les douleurs pelviennes chroniques
Elles sont rythmées et s'aggravent le plus souvent après l'ovulation ou au moment

des règles (34). Ces douleurs peuvent toucher aussi bien le petit bassin que la cavité
abdominale ou la région lombaire (17).
4 - La dyschésie
Dyschésie : défécation difficile ou douloureuse.
Elle peut s'accompagner d'autres signes digestifs. Elle est secondaire et on

retrouve une recrudescence menstruelle (20).
5 - La dysurie
Dysurie : miction difficile ou douloureuse.
On observe une douleur à la miction et post-mictionnelle. D'autres signes

urinaires peuvent être associés. Ces troubles sont très nettement liés à une endométriose
pelvienne profonde touchant la vessie (61).
6 - Causes de la douleur
Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer la survenue de douleurs

dans un contexte d'endométriose.
En ce qui concerne les lésions d'endométriose profonde, l'intensité de la douleur est

corrélée de façon significative à la profondeur de pénétration de ces lésions. L'intensité
de la douleur est également corrélée à l'existence d'une fibrose qui comprime et engaine
40
les terminaisons nerveuses, à la taille des lésions rétropéritonéales, et à l'existence
d'infiltrats inflammatoires périvasculaires et péri-nerveux autour des nodules profonds
(62) (22).
Les implants péritonéaux sont responsables d'une réaction inflammatoire, avec libération
de médiateurs chimiques (prostaglandines, histamine, kinines) qui participent à
l'apparition d'une symptomatologie fonctionnelle douloureuse en cas d'endométriose
superficielle. L'endométriose superficielle peut donc être à l'origine d'algies pelviennes
qui seraient le plus souvent fonctionnelles à type de dysménorrhées (62) (22).
Les adhérences pelviennes sont responsables, lorsqu'elles touchent les ovaires et le cul-
de-sac du Douglas, d'une rétroversion fixée, source de dysménorrhées et de dyspareunies.
Lorsque ces adhérences concernent le colon et le sigmoïde, il peut exister des douleurs
spasmodiques à type de coliques, de dyschésies ou bien des dyspareunies (62) (22).
La responsabilité des endométriomes ovariens dans la symptomatologie douloureuse est

très controversée dans la littérature. Ce qui est certain, même si c'est une éventualité rare,
c'est que la rupture d'un endométriome entraîne une symptomatologie douloureuse
intense liée à la péritonite chimique secondaire à la rupture (62) (22).
B - L'infertilité
1 - Epidémiologie
L'endométriose est fréquemment associée à une infertilité. Cette pathologie

gynécologique est retrouvée chez 30% des couples infertiles, quelque soit le stade
d'endométriose. La prévalence de l'endométriose chez les femmes ayant un problème de
stérilité est environ 10 fois supérieure à celle la population générale (17).
Chez les femmes pour lesquelles le diagnostic a été posé, on retrouve 30 à 40 %
d'infertilité (21).
2 - Lien entre endométriose et infertilité
41
Les lésions sévères entraînent habituellement des perturbations mécaniques qui
altèrent le fonctionnement annexiel. La relation causale est claire en cas d'occlusion
tubaire bilatérale ou d'adhérences marquées (20).
En dehors de ces cas, les mécanismes par lesquels l'endométriose altère la fertilité restent
hypothétiques (63).
C - Les hémorragies
Un saignement utérin anormal, particulièrement intermenstruel, peut se produire

chez les femmes avec une endométriose. On n'observe pas de ménorragies, qui sont
plutôt liées à la présence d'une adénomyose (22).
D - Autres symptômes
1 - Les troubles digestifs
L'atteinte digestive concerne 5% des femmes avec une endométriose. On retrouve

divers symptômes digestifs dans l'endométriose, liés en général à une atteinte digestive.
Cette atteinte digestive touche préférentiellement le sigmoïde, l'appendice et le rectum
(20). On peut citer par ordre de fréquence l'existence de diarrhée, de constipation, de
rectorragie, de dyschésie, d'occlusion partielle cycliques. Exceptionnellement on recense
des cas de météorisme abdominal et de syndrome occlusif (64).
2 - Les troubles urinaires
L'atteinte du tractus urinaire est plus rare. On peut retrouver une atteinte vésicale
et/ou urétérale. Les symptômes retrouvés en cas d'atteinte vésicale sont une gêne sus-
pubienne et des troubles mictionnels à type de brûlures ou de mictions impérieuses. On
peut également retrouver une hématurie macroscopique (1). L'endométriose vésicale peut
également rester longtemps asymptomatique.
42
L'atteinte urétérale est très grave. Les signes cliniques sont d'apparition tardive.
On retrouve parfois des douleurs, une dysurie, une hématurie ayant un caractère cyclique.
Cette atteinte se révèle assez fréquemment par un syndrome obstructif d'installation
progressif entraînant une hydronéphrose avec destruction silencieuse du rein (38).
Hydronéphrose : Dilatation du pelvis rénal et des calices rénaux avec compression du

parenchyme rénal par accumulation d'urines dans ces organes du fait de l'obstruction des
voies urinaires, ce qui entraîne la formation d'une tuméfaction fluctuante plus ou moins
volumineuse.
3 - Autres troubles
Pratiquement toutes les parties du corps peuvent être le site de lésions

endométriosiques avec leurs symptômes spécifiques : il est classique de citer
l'hémoptysie cataméniale de la localisation pulmonaire, la douleur péri-ombilicale liée à
l'atteinte ombilicale, les maux de tête de la localisation cérébrale, la sciatalgie en cas de
localisation au nerf sciatique... Ont été aussi rapportées des localisations ganglionnaires,
spléniques, hépatiques, pancréatiques, inguinales, musculaires... avec leurs symptômes
propres (20).
A part quelques cas classiques où le caractère cyclique est net, la nature endométriosique
est souvent méconnue (20).
E - Evolution
L'évolution naturelle reste imprévisible ; à côté des lésions aptes à progresser (par
exemple les lésions profondes), on possède de plus en plus d'arguments qui suggèrent que
les implants péritonéaux superficiels sont l'objet d'un " remodelage " permanent ; certains
implants régressent spontanément, puis d'autres vont apparaître ultérieurement expliquant
le caractère inéluctable des récidives dans ces cas ; au contraire, si les conditions
favorables sont réunies, des implants vont croître et éventuellement progresser vers les
lésions sévères (adhérences, endométriomes, lésions profondes...) représentant alors le
véritable état de maladie "endométriosique" (65).
La grossesse et la ménopause améliorent les symptômes et les lésions (66).
43
F - Complications
Les complications les plus fréquentes sont liées à l'évolution de la maladie : ce

sont principalement l'infertilité et la douleur.
On observe chez les femmes endométriosiques un risque accru de cancer de l'ovaire (67).
Il existe également un risque faible de torsion de kyste ovarien et de grossesse extra-
utérine (68).
44
5 - Diagnostic
15 à 30% des endométrioses sont latentes et asymptomatiques (20).
A - L'interrogatoire
L'interrogatoire va rechercher deux caractéristiques sémiologiques essentielles :

la variabilité de la symptomatologie fonctionnelle en fonction du cycle menstruel,
avec une très nette recrudescence péri-menstruelle des symptômes ;
l'efficacité sur la symptomatologie fonctionnelle douloureuse des traitements
hormonaux bloquant le fonctionnement ovarien (38).
B - L'examen clinique
Il est normal dans la grande majorité des cas d'endométriose externe. Il est utile de le
réaliser pendant les règles, ce qui permet d'augmenter sa sensibilité (19).
Il doit comporter :
Un examen au spéculum (examen du col, exploration des culs-de-sac vaginaux, en

particulier postérieurs)
- Qui peut être normal,
- Qui peut montrer une lésion rétractile et/ou bleutée souvent rétrocervicale,
-Qui peut déceler une lésion inflammatoire sous la forme d'une zone érythémateuse d'aspect
cartonné saignant au contact (19).
Un toucher vaginal qui recherche :

- une rétroversion utérine fixée douloureuse (environ 40% des femmes endométriosiques),
- une induration rétro-cervicale intéressant les ligaments utéro-sacrés, la face postérieure de
l'isthme utérin, ou la cloison recto-vaginale (19).
- un ou plusieurs nodules douloureux du cul de sac de Douglas,
- un ovaire augmenté de volume et douloureux, éventuellement fixé.
Dans tous les cas le signe caractéristique est la douleur (38).
45
Un toucher rectal en cas de suspicion de lésions postérieures ou de troubles digestifs (19).
Diagnostic clinique de l'endométriose

Signes cliniques très évocateurs s'ils sont prédominants pendant les règles :
Dysménorrhée (présente dans 64% des cas d'endométriose profonde)
Douleurs pelviennes chroniques (présents dans 44 % des cas d'endométriose profonde)
Dyspareunie (présents dans 37 % des cas d'endométriose profonde)
Dysurie
Dyschésie avec ou sans rectorragie
Troubles du transit digestif
L'examen clinique peut être normal dans l'endométriose et ne permet pas d'éliminer le diagnostic
(19).
C - L'imagerie
1 - L'échographie
L'échographie reste le premier examen à prescrire devant une suspicion d'endométriose

étant donné son innocuité, sa bonne sensibilité, son coût faible et son accès facile. Cette
échographie est à réaliser par voie sus-pubienne et surtout par voie endovaginale, de
préférence en première partie de cycle (19).
La normalité de l'échographie n'exclue pas le diagnostic d'endométriose, d'autant que les
lésions péritonéales sont en général ignorées par cet examen (19).
Le diagnostic échographique des endométriomes est en général facile, la découverte d'un
kyste doit faire rechercher d'autres localisations, en particulier profondes (atteinte des
ligaments utéro-sacrés, du vagin, de la cloison recto-vaginale) (19).
L'échographie présente également un intérêt dans l'évaluation de l'atteinte vésicale (69).
46
2 - La coelioscopie
La coelioscopie est l'examen clé pour poser le diagnostic d'endométriose. Cet examen a un
rôle diagnostic, pronostic et thérapeutique (70). L'examen doit s'accompagner de la biopsie
pour histologie des lésions suspectes (18). On retrouve à l'histologie un épithélium
endométrial et un stroma endométrial (17).
Cet examen permet d'apprécier le degré de gravité de la maladie. Il permet également de
révéler une endométriose non suspectée en cas d'algies pelviennes ou de stérilité.
La coelioscopie permet d'observer les implants péritonéaux sous forme de petits grains
enchâssés, bleutés ou noirs, plus ou moins nombreux et groupés, parfois entourés de sang
brun, siégeant sur les trompes, les ovaires, les ligaments utéro-sacrés et le cul-de-sac du
Douglas. Elle permet également de repérer les endométriomes, contenant un liquide
"chocolat" épais. Il est cependant parfois difficile d'affirmer la nature endométriosique de ces
kystes, les kystes lutéaux pouvant également contenir un liquide chocolat (Environ un tiers
des kystes contenant un liquide chocolat sont des kystes lutéaux) (71).
On peut également observer des adhérences péri-lésionnelles.
3 - L'imagerie par résonance magnétique (IRM)
L'IRM est un examen de seconde intention, après avis de spécialistes, pour étayer le
diagnostic et définir les stratégies thérapeutiques (19).
L'IRM n'apporte rien par rapport à l'échographie dans le diagnostic et la caractérisation des
endométriomes. Elle présente un intérêt pour dépister les éventuelles autres lésions
d'endométriose profonde associées. Elle permet une bonne exploration de l'envahissement des
ligaments utéro-sacrés, alors que cette localisation fréquente est difficilement ou non visible à
l'échographie (69).
L'IRM peut également être utile en cas d'endométriose de la cloison recto-vaginale, bien que
l'exploration de la cloison recto-vaginale ne soit pas toujours aisée en IRM. On peut parfois
déterminer l'existence d'un envahissement de la musculeuse rectale.
L'IRM peut être utilisée pour diagnostiquer une atteinte vésicale.
47
Certains auteurs estiment qu'il faut absolument faire un bilan IRM pré-opératoire en cas de
suspicion d'endométriose profonde (69).
Cependant, par rapport à la coelioscopie, l'IRM a une valeur diagnostique limitée (72).
4 - L'hystérosalpingographie (HSG)
L'hystérosalpingographie n'est pas une investigation à réaliser pour le diagnostic

d'endométriose. Toutefois, c'est un examen qui est souvent disponible car réalisé dans le cadre
des bilans d'infertilité. En ce qui concerne l'endométriose externe, les données fournies par
l'hystérosalpingographie sont pauvres et elle ne peut être évoquée qu'à des stades avancés
(73).
On peut classiquement retrouver :
- Une image en parasol ou en champignon de l'utérus, qui traduit une rétroversion
utérine fixée par des adhérences (73).
- Une image en baïonnette de l'isthme utérin, due à des noyaux d'endométriose sur les
ligaments utéro-sacrés (73).
- Une rétention ampullaire plus ou moins partielle du produit de contraste, liée à des
adhérences annexielles ou à un fonctionnement tubaire perturbé (20).
D - Les marqueurs biologiques
Le CA 125 est un marqueur biologique habituellement utilisé dans le diagnostic des

cancers de l'ovaire. Le CA 125 est une glycoprotéine complexe connue depuis 1980. Il s'agit
d'un déterminant antigénique de différenciation coelomique. Il est produit par les cellules
épithéliales et en particulier par l'endomètre. Son taux varie au cours du cycle menstruel. Il est
admis que le taux normal de CA 125 dans le plasma est inférieur à 35U/mL. Cependant sa
sensibilité et sa spécificité ne sont pas suffisantes pour permettre son utilisation en test de
dépistage ou de suivi (Tableau 5) (20).
Tous stades Stades III et IV

Sensibilité 53 85
Spécificité 86 86
48
Valeur prédictive positive 89 87
Valeur prédictive négative 46 67
Tableau 5 : Sensibilité et spécificité du CA 125 selon les différents stades d'endométriose

(22).
La sensibilité est meilleure chez les patientes avec une atteinte sévère, stade III ou IV
(74) (22).
Malgré une faible sensibilité et spécificité, certains auteurs estiment que ce test a une place de
dépistage en routine de l'endométriose chez les patientes infertiles. En effet il est peu coûteux,
peu contraignant, et peut permettre d'orienter certaines patientes vers une coelioscopie
précoce (75) (74).
Plusieurs études suggèrent l'intérêt du dosage du CA 125 pendant les règles. On retrouve des
taux significativement plus élevés chez les femmes endométriosiques pendant les règles par
rapport aux femmes non atteintes. Une étude retrouve une sensibilité de 93% pour le CA 125
dans ces conditions et une spécificité de 92% (76).
La définition d'une valeur seuil plus basse pour l'endométriose (16U/mL) semble également
présenter un intérêt diagnostic (20) (77).
Ce marqueur est également augmenté dans de nombreuses situations : grossesse, maladies
inflammatoires pelviennes, léiomyome, tuberculose, cancer de l'ovaire, de l'endomètre, de la
trompe (76) (20).
On ne retrouve pas de lien entre les symptômes et la valeur de CA 125 (20).
Certains autres marqueurs semblent intéressants et doivent encore être évalués : l'interleukine
6 sérique, le TNF (tumor necrosis factor) du liquide péritonéal (78) (79).
49
E - Le rôle du pharmacien dans le diagnostic
Le rôle du pharmacien est majeur dans une pathologie pour laquelle l'automédication est
courante : 40% des femmes y ont recours et 50% des femmes souffrant de dysménorrhées
n'ont jamais consulté pour ce motif (34).
L'un des problèmes majeurs posés par l'endométriose est le retard au diagnostic : le diagnostic
est posé en moyenne 9 ans après l'apparition des premiers symptômes (45). Ce délai peut être
très délétère en terme de douleurs et de fertilité (80).
Les femmes parlent de leurs symptômes à un médecin après 4 ans et demi en moyenne (45).
Ce délai peut être expliqué par la banalisation des dysménorrhées, symptôme très courant, par
l'entourage et la famille. En effet, lorsque les femmes évoquent leurs douleurs menstruelles,
elles obtiennent souvent pour réponse que c'est normal, que leur mère a également souffert…
Ce qui est logique, puisque le caractère familial de l'endométriose a été démontré (45) (57).
D'autre part, la pudeur des femmes à évoquer ces symptômes peut également contribuer au
retard de l'annonce au médecin (66).
Ensuite, les médecins mettent en moyenne 4 ans et demi à poser le diagnostic (45).
On peut également évoquer dans ce cas la banalisation des douleurs gynécologiques : en
témoigne le fait que 61% des femmes ont eu pour réponse que "rien n'allait mal" lorsqu'elles
ont reporté les symptômes d'endométriose à un médecin. Dans 69% des cas, la réponse
provenait d'un gynécologue (Figure 18) (45).
Figure 18 : Personne ayant dit à la patiente endométriosique qu'il n'y avait aucun problème
lors de l'évocation de symptômes de l'endométriose (45).
50
Par ailleurs, près de la moitié des femmes consultent un médecin pour des symptômes
évocateurs d'endométriose plus de 5 fois avant que le diagnostic ne soit établi (Figure 19)
(45).
Il semble donc exister une méconnaissance ou un manque d'intérêt de certains praticiens pour
les dysménorrhées (81).
Figure 19 : Nombre de fois où le médecin a été consulté avant que le diagnostic ne soit établi
(45).
Le pharmacien peut alors jouer un rôle en cas de délivrance d'antalgiques, ou de

spasmolytiques type phloroglucinol. Il faut rappeler que les dysménorrhées sont toujours
anormales et nécessitent une consultation gynécologique (81). Il peut essayer de retrouver
quelques éléments caractéristiques, en demandant si la dysménorrhée est primaire ou
secondaire, s'il y a une aggravation à partir du deuxième jour du cycle, ou s'il existe des signes
associés cycliques (Dyschésie, dyspareunie…).
51
PARTIE II : Le traitement de l'endométriose
1 - Stratégie de traitement selon les recommandations
A - Introduction-généralités
Le traitement médical de l'endométriose est fondé sur la constatation suivante : deux

périodes physiologiques de l'existence d'une femme, la grossesse et la ménopause, améliorent
la symptomatologie de l'endométriose. D'autre part, les cas d'endométriose avant la puberté
sont exceptionnels. Ces périodes correspondent aux périodes de repos de la fonction
ovarienne. Par analogie, le traitement médical vise à mettre au repos la fonction ovarienne au
moins pendant quelques mois pour permettre l'atrophie du tissu endométriosique De plus,
l'arrêt des menstruations qu'entraînent les traitements a un effet bénéfique sur les douleurs,
exacerbées à ce moment du cycle (34). Les traitements médicamenteux visent donc à soulager
la douleur et à entraîner une réduction de l’endométriose ectopique (82).
Ils ne sont pas utilisés seuls en cas d'infertilité, auquel cas on privilégie la chirurgie. Ils sont
parfois utiles avant ou après la coelioscopie.
Le choix entre une stratégie médicale ou chirurgicale dépend du principal problème que pose
l'endométriose : infertilité ou douleur. Le traitement dépend également de l'âge de la patiente,
de son désir de grossesse, de la sévérité des symptômes, du stade de la maladie et de son
retentissement socio-professionnel (19).
L'expectative a parfois été préconisée dans les formes minimes avec peu ou pas de
symptômes. Certains auteurs ont démontré que l’absence de traitement médical permettait
parfois d'obtenir des taux de grossesse supérieurs à ceux obtenus en cas de traitement médical
dans les formes légères (stade I et II de l'AFS) (Tableau 6) (83) (84).
52
Tableau 6 : Taux de grossesses spontanées selon les stades de l'AFS (70).
En effet, tous les traitements utilisables sont contre-indiqués en cas de grossesse et

retardent donc le démarrage d'une grossesse. L'abstention thérapeutique paraît tout à fait licite
dans ce cadre.
Mais l'expectative est très controversée du fait de l’évolutivité des lésions. Des données plus
récentes sont en faveur du traitement de toute endométriose diagnostiquée, d’autant plus que
le retard au diagnostic de cette pathologie est important : de l'ordre de 9 ans (85) (86).
Le choix se fait en fonction du désir de grossesse à court et à moyen terme.
B - Les recommandations de l'AFSSAPS (Décembre 2005)
Le traitement de l'endométriose peut être indiqué devant :

Une douleur,
Un endométriome,
Une infertilité.
1 - Traitement médical de la douleur associée à une endométriose
Les douleurs peuvent être évaluées par une échelle visuelle analogique avant et après
traitement.
a. Cas de suspicion clinique d'endométriose peu évoluée avec échographie normale
1. Douleurs cycliques menstruelles en dehors d'un besoin de contraception
53
Un traitement par un AINS ayant l'AMM dans l'indication dysménorrhée sera préconisé
dès le début de période douloureuse.
2. Dans les autres situations de douleurs pelviennes
On proposera un progestatif à dose anti-gonadotrope ou une contraception oestro-

progestative. A l'issue des 3 mois de traitement symptomatique de première intention :
En cas de succès : avec une efficacité et une bonne tolérance, il convient de continuer le
même traitement.
En cas d'échec : il convient de demander une consultation spécialisée.
b. Endométriose profonde (sans infertilité)
2 choix thérapeutiques sont possibles : - traitement médical

- traitement chirurgical
1. Traitement médical antigonadotrope
Le traitement est instauré pour une durée minimale de 3 mois. Il n'y a pas de consensus
sur la durée de ce traitement.
Les progestatifs à dose anti-gonadotrope sont le plus souvent recommandés en première

intention.
Les agonistes de la GnRH constituent une autre option thérapeutique. A la fin du

traitement par agoniste de la GnRH, un relais par progestatifs à dose anti-gonadotrope peut
être proposé. Il n'est pas recommandé d'entreprendre chez la même patiente une seconde cure,
même à distance, par agoniste de la GnRH.
Un relais par un autre traitement anti-gonadotrope peut-être proposé en cas d'efficacité
insuffisante au terme des 3 mois de traitement initial.
Le recours à des antalgiques, y compris de niveau III, ou la prise en charge en centre anti-
douleur peut-être nécessaire dans les formes hyperalgiques.
En cas d'inefficacité des traitements médicaux, un traitement chirurgical peut également être
discuté (19).
54
2. Traitement chirurgical visant l'exérèse des foyers d'endométriose.
On peut recourir à une préparation de l'intervention par des agonistes de la GnRH

seuls pendant 3 mois.
En cas d'exérèse complète :
Un traitement médical complémentaire par progestatifs à dose anti-gonadotrope pour
augmenter l'intervalle libre sans douleur est à discuter ;
Un traitement complémentaire par analogue de la GnRH n'est pas recommandé.
En cas d'exérèse suboptimale, un traitement médical complémentaire est recommandé (19).
2 - Traitement médical de l'endométriome
a. Endométriome > 30 mm
Après vérification par imagerie de la persistance de l'endométriose, le traitement est
chirurgical : exérèse des lésions endométriosiques péritonéales associées.
- en cas d'exérèse totale, un traitement médical post-chirurgical n'est pas recommandé.
- en cas d'exérèse suboptimale et en l'absence de désir de grossesse, un traitement par
progestatifs à doses anti-gonadotropes peut être proposé.
b. Endométriome < 30 mm et symptomatique

Le traitement de l'endométriome est alors médical, et un traitement par progestatifs à
doses anti-gonadotrope peut être proposé. En cas d'échec, un avis spécialisé est recommandé.
c. Endométriome < 30 mm et non symptomatique

Une surveillance clinique et échographique peut être proposée. La fréquence de celle-
ci sera établie par un spécialiste selon l'âge de la patiente et ses antécédents familiaux. Un
traitement médical n'est pas recommandé.
3 - Traitement médical de l'infertilité
Un bilan étiologique de l'infertilité est requis chez les couples infertiles avant de
décider d'une stratégie de traitement. Ce bilan comportera au minimum une courbe de
55
température, un test de Hühner (ou test post-coïtal), un contrôle de la perméabilité tubaire, des
dosages hormonaux de base et un spermogramme.
A ce jour, aucun traitement médical administré seul n'a prouvé son efficacité pour améliorer
la fertilité des femmes endométriosiques. De plus, ces médicaments peuvent retarder la
fertilité puisque les femmes traitées par ces médicaments sont dans l'impossibilité de
concevoir.
Le diagnostic et le traitement de l'endométriose sont réalisés au cours de la coelioscopie
effectuée dans le cadre du bilan de l'infertilité, après avis spécialisé (19).
a. Endométriose de stade I et II de la classification AFS révisée

Le traitement chirurgical est généralement réalisé dans le même temps opératoire.
Secondairement, selon l'étiologie de l'infertilité, une assistance médicale à la procréation
(AMP) pourra être proposée. Il n'y a pas d'indication à un traitement médical complémentaire
(19).
b. Endométriose de stade III et IV de la classification AFS révisée

Les agonistes de la GnRH en pré-opératoire permettent de réaliser l'intervention
chirurgicale dans de meilleures conditions et d'avoir moins d'adhérences secondaires à la
chirurgie.
Les agonistes de la GnRH prescrits en post-opératoire pendant au moins 3 mois avant une
AMP, par le freinage ovarien qu'ils induisent, peuvent être proposés pour améliorer les taux
de grossesses obtenues (19).
56
Figure 20 : Arbre décisionnel des principaux symptômes de l'endométriose rencontrés en
soins primaires (hors infertilité) (19).
C - Suivi thérapeutique
Il n'existe pas de consensus sur la surveillance de l'endométriose traitée. Les taux moyens
de récidive après chirurgie sont de 20% à 5 ans. Le suivi de patiente traitée variera en fonction
de la symptomatologie, des lésions endométriosiques et des traitements administrés (19).
D - Efficacité
1 - Evaluation de l'efficacité du traitement
Il est difficile de juger de l'efficacité d'un traitement médical de l'endométriose, en effet :
57
- la rémission des douleurs constitue certes un critère important mais ce dernier est
purement subjectif.
- La diminution ou la disparition des nodules éventuellement visibles ou palpables est
un signe plus objectif.
- La survenue d'une grossesse constitue un critère de guérison qui ne s'applique qu'aux
femmes désireuses de procréer, et lorsqu'aucun autre facteur d'infertilité ne coexiste au
sein du couple.
- Dans bien des cas cependant, ce n'est que par une coelioscopie pratiquée avant et après
traitement que l'on pourra juger de l'effet du traitement (87).
2 - Efficacité du traitement sur la douleur
La suppression de la fonction ovarienne pendant 6 mois réduit la douleur associée à

l'endométriose. Les traitements hormonaux étudiés (contraceptifs oraux, danazol, progestatifs
et agonistes de la GnRH) ont une efficacité comparable mais leurs effets indésirables et leur
coût diffèrent (72) (88).
3 - Efficacité du traitement sur l'infertilité
La suppression de la fonction ovarienne pour améliorer la fertilité dans les endométrioses

minime ou modérée n'est pas efficace et ne devrait pas être proposée pour cette seule
indication. Il n'y a aucune preuve de l'efficacité du traitement dans les formes plus sévères
(72).
2 - Le point sur le traitement médical
A - Options thérapeutiques
Pour traiter l'endométriose, 5 classes médicamenteuses peuvent être utilisées (Figure 21) :
Les AINS sont utilisés comme traitement symptomatique.

Les contraceptifs oestro-progestatifs, qui bloquent l'ovulation et suppriment les
menstruations lorsqu'ils sont pris en continu.
58
Les progestatifs constituent un équivalent artificiel, au plan hormonal, de la grossesse. Ils
entraînent une aménorrhée avec anovulation et une hypoestrogénie.
Le danazol possède une activité antigonadotrope puissante, inhibe l'ovulation, et induit
une hypooestrogénie.
Les analogues de la GnRH, provoquent une castration réversible avec anovulation et
aménorrhée (34).
Figure 21 : Sites d'action des traitements de l'endométriose (34).
B - Présentations des classes thérapeutiques utilisées
1 - Les AINS
a. Spécialités utilisées
59
Six molécules possèdent l'AMM dans le traitement symptomatique des dysménorrhées
(Tableau 7) :
DCI Spécialités Forme galénique Posologie usuelle

Acide méfénamique PONSTYL® Gélules 250 mg 2 gélules 3 fois par jour
Acide tiaprofénique FLANID®, Comprimés 100 ou 200 mg 3 fois par jour
SURGAM® 200mg maximum
Diclofénac VOLTARENE®, Comprimés 25 ou 100 mg par jour en 2
VOLDAL®, XENID® 50mg prises
Flurbiprofène ANTADYS®, Comprimés 100 ou 200 200 à 300 mg par jour

CEBUTID® mg en 2 ou 3 prises
Kétoprofène TOPREC® Comprimés 25 mg 1 comprimé 3 fois par
jour maximum
Naproxène APRANAX®, Comprimés à 275 et 2 comprimés à 550 mg
NAPROSYNE® 550, 750, 1000 mg ou 4 comprimés à 275
Sachets à 250 et 500 mg, soit 1100 mg /j
mg 2 comprimés à 500 mg
Suppositoires à 500mg ou 4 comprimés à
250mg, soit 1 g/j
Tableau 7 : AINS ayant l'AMM dans l'indication "dysménorrhée" (19).
b. Mécanisme d'action
Les AINS sont des inhibiteurs des cyclo-oxygénases : de ce fait ils inhibent la synthèse
de prostaglandine E2, pro-inflammatoire, en particulier par les implants endométriosiques
(19).
c. Utilisation dans l'endométriose
Les AINS sont les médicaments de première intention des dysménorrhées. Chez
l'adolescente, les explorations aboutissant au diagnostic d'endométriose ne seront entreprises
que devant leur échec à soulager la douleur. Ces molécules ont été étudiées dans les
dysménorrhées en général. Par analogie, les AINS ont été proposés dans la prise en charge de
l'endométriose, mais aucune étude n'a concerné spécifiquement les dysménorrhées liées à
l'endométriose. Les AINS sont alors utilisés dans le but de diminuer l'intensité des douleurs
liées à une endométriose. Le traitement par les AINS est un traitement symptomatique sans
visée curative.
Il n'a pas été montré, au cours des différentes études de supériorité constante de
l'efficacité ou de la tolérance d'un AINS par rapport à un autre (19).
60
d. Rôle du pharmacien
Il est nécessaire de commencer le traitement dès le début des règles et de le poursuivre

pendant 48 à 72 heures.
Les effets indésirables sont essentiellement des troubles gastro-intestinaux : on conseille
la prise des AINS au cours ou à la fin du repas.
2 - Les pilules contraceptives oestro-progestatives
Elles n'ont pas d'AMM dans l'endométriose.
e. Mécanisme d'action
La pilule contraceptive est utilisée pour traiter les symptômes d'endométriose, parce
qu'elle supprime l'ovulation et induit une mise au repos ovarienne. Cet état de "pseudo-
grossesse" est supposé induire une décidualisation et une croissance initiale du tissu
endométriosique, suivies quelques mois plus tard d'une atrophie (19).
L'utilisation en continu permet d'abolir les menstruations (88).
Un avantage majeur par rapport aux autres traitements médicaux est la possibilité d'un usage
prolongé de ce traitement (88).
f. Utilisation dans l'endométriose
61
Les œstrogènes et la progestérone sont depuis longtemps reconnus comme les
régulateurs majeurs de la croissance et de la fonction endométriale. Les lésions
endométriosiques contiennent des récepteurs stéroïdiens similaires à ceux de l'endomètre.
La littérature évaluant l'efficacité des oestroprogestatifs dans l'endométriose est pauvre (89).
La maladie peut demeurer active malgré la contraception et certaines patientes peuvent

continuer à se plaindre. Le traitement ne doit pas alors être prolongé plus de 3 mois, et le
passage à une autre thérapeutique est alors recommandé. Le changement par un autre
contraceptif ne semble pas plus efficace (19).
L'efficacité d'une contraception en continu n'a pas été testée par rapport à une contraception
cyclique. De plus, aucun argument ne permet de penser qu'une association est plus efficace
qu'une autre pour la suppression des douleurs.
g. Rôle du pharmacien dans la délivrance.
Il n'y a pas d'étude sur l'efficacité de la pilule prise en continu par rapport à la prise
discontinue en cas d'endométriose. Cependant, la prise en continu peut permettre d'éviter les
douleurs associées aux saignements. Le pharmacien peut rassurer sur la prise en continu, qui
ne comporte pas de risque supplémentaire par rapport à la prise discontinue, et qui améliore
l'efficacité contraceptive.
Dans tous les cas, on conseille une prise à heure fixe. L'arrêt entre deux plaquettes ne doit
pas excéder 7 jours.
Renouveler la prise en cas de vomissements dans les deux heures suivant la prise de
pilule.
Ne pas hésiter à contacter un médecin ou un pharmacien en cas d'oubli de pilule.
Certaines femmes tolèrent plus ou moins bien leur pilule : ne pas l'arrêter, mais consulter
afin de trouver une pilule qui convienne (climat oestrogénique ou progestatif, microdosée…).
62
3 - Les progestatifs
a. Classification des progestatifs
On définit classiquement plusieurs classes de progestatifs (tableau 8).
Progestérone et dydrogestérone
Progestérone UTROGESTAN®, ESTIMA®
Dydrogestérone DUPHASTON®
Dérivés de l'hydroxy progestérone (groupe pregnane)
Acétate de chlormadinone LUTERAN®
Acétate de médroxyprogestérone GESTORAL®
Acétate de cyprotérone ANDROCUR®
Médrogestone COLPRONE®
Dérivés de la 19-norprogestérone (groupe norpregnane)
Nomegestrol LUTENYL®
Promégestone SURGESTONE®
Dérivés de la 19-nortestostérone (groupe norstéroïdes)
Lynestrénol ORGAMETRIL®
Noréthistérone PRIMOLUT NOR®
Tableau 8 : Classification des progestatifs (d'après 87).
La progestérone et la dydrogestérone.
Ces produits ont un noyau pregnane à 21 atomes de carbone.
La progestérone se caractérise par la présence sur le noyau pregnane d'une fonction cétone en
C3, d'un groupement COCH3 en C17 et d'une double liaison C4-C5. La dydrogestérone présente
en plus une double liaison C6-C7 (87) (figure 22).
Ces composés ont une action progestative modérée (90).
Figure 22 : Formule chimique de la progestérone (87).
Les dérivés de l'hydroxy progestérone (groupe pregnane) ont en commun avec la

progestérone et les dérivés de la 19-norprogestérone un groupement COCH3 en C17 et une
63
double liaison en C4. Plusieurs sont acétylés en en 17-alpha. Certains sont également
substitués en position C6 par un groupement méthyle ou un chlore (87) (figure 23).
Figure 23 : Formule chimique de la chlormadinone (91).
Les dérivés de la 19-norprogestérone (groupe norpregnane) se caractérisent par la

suppression du groupement méthyle en C19 (87) (figure 24).
Ces deux dernières classes possèdent une action progestative intermédiaire, une action
antiestrogénique plus marquée sur l’endomètre que le sein, et une activité antigonadotrope
limitée. La tolérance métabolique et vasculaire de ces progestatifs est meilleure que celle de la
classe suivante, mais leur action antioestrogénique et antigonadotrope est moindre (90).
Figure 24 : Formule chimique du nomégestrol (32).
Les dérivés de la 19-nortétostérone. Ils dérivent de la testostérone et se caractérisent par la

suppression du groupement méthyle en C19, la plupart sont également porteurs d'un radical
éthynil en C17 (87) (figure 25).
Figure 25 : Formule chimique de la noréthistérone (32).
64
Ces composés se caractérisent par des propriétés progestatives, antioestrogéniques et
antigonadotropes marquées (90). Leurs effets secondaires androgéniques et métaboliques
(prise de poids, rétention hydro-sodée, acné, chloasma, séborrhée, diminution du HDL
cholestérol) limitent cependant leur utilisation (92).
b. Spécialités utilisées
Il existe un grand nombre de progestatifs utilisé dans le traitement de l'endométriose

(Tableaux 9 et 10).
DCI Spécialité Forme galénique Posologie usuelle

®
Dydrogestérone DUPHASTON Comprimés 10 mg 30 mg/j du 5è au 25è
jour ou en continu
Lynestrénol ORGAMETRIL® Comprimés 5 mg 5 à 10 mg/j en
continu pendant au
moins 6 mois
Médrogestone COLPRONE® Comprimés 5mg 5 à 15 mg/j du 5è au
25è jour ou en
continu
Médroxyprogestérone DEPO-PROVERA® Solution injectable 150 à 250 mg/mois
IM 150 mg
Noréthistérone PRIMOLUT-NOR® Comprimés 10 mg 10mg/j en continu
pendant plusieurs
mois
Acétate de LUTERAN® Comprimés 5 et 10 10 mg / jour en
chlormadinone mg continu
Tableau 9 : Progestatifs ayant une AMM dans le traitement de l'endométriose (34).
DCI Spécialité Forme galénique

Acétate de nomégestrol LUTENYL® Comprimés 5mg
Acétate de cyprotérone ANDROCUR® Comprimés 50mg
Promégestone SURGESTONE® Comprimés 0.5 mg
Lévonorgestrel MIRENA® DIU
Tableau 10 : Progestatifs utilisés hors AMM dans le traitement de l'endométriose (19).
65
c. Mécanisme d'action dans l'endométriose
Les progestatifs sont fréquemment utilisés dans le traitement de l'endométriose. Ils

provoquent une décidualisation du tissu endométrial, et éventuellement une atrophie, mais il
est probable qu'ils doivent principalement leur action à leur effet anti-ovulatoire lorsqu'ils sont
administrés soit de façon continue, soit par cure de 20 jours sur 28, à doses antigonadotropes.
Les progestatifs s'opposent aussi à l'effet promoteur de croissance des œstrogènes, en luttant
contre la clairance du récepteur nucléaire des œstrogènes et en induisant la 17ß
hydroxysteroide deshydrogenase de type 2 qui convertit l'œstradiol en oestrone (19).
Au niveau cellulaire, on observe une dimérisation du récepteur à la progestérone (PR),
en présence de progestérone, ou d'un agoniste de la progestérone. Le dimère activé se lie aux
éléments de la réponse à la progestérone (PRE). L'agoniste active ensuite la transcription par
association avec les co-activateurs, les effets des corépresseurs sont bloqués (Figure 26) (93).
Figure 26 : Mécanisme d'action de la progestérone et de ses agonistes (93).
d. Utilisation dans l'endométriose
Les progestatifs les plus étudiés sont l'acétate de médroxyprogestérone et les dérivés
19 nor-stéroides (19).
En France, l'acétate de médroxyprogestérone n'a pas l'AMM dans le traitement de
l'endométriose per os, et ce progestatif de même que les dérivés 19 nor-stéroides sont peu
utilisés au profit des dérivés pregnanes et nor-prégnanes qui possède une activité anti-
gonadotrope. Ces derniers, utilisés uniquement en France dans l'endométriose, n'ont pas ou
peu été étudiés dans cette indication (19).
On peut alors classer les progestatifs en 3 catégories :
66
les progestatifs largement utilisés et étudiés à l'étranger, mais peu ou pas utilisés en France
(acétate de médroxyprogestérone, noréthistérone, diénogest).
Les progestatifs utilisés en France pour leur bonne tolérance métabolique et leur effet anti-
gonadotrope mais peu étudiés dans cette indication (voir tableaux 9,10)
Les progestatifs utilisés en France qui bénéficient d'une AMM ancienne (dydrogestérone)
(19).
e. Choix d'un progestatif
Les progestatifs sont efficaces sur la symptomatologie douloureuse à condition d'être

donnés à doses antigonadotropes (Tableau 11) (94).
*du plus antigonadotrope vers le moins antigonadotrope, ** AMM endométriose
Tableau 11 : Classification des progestatifs en fonction de leur effet antigonadotrope (94).
En effet, les progestatifs donnés en phase lutéale seule sont inefficaces sur la douleur.
Il convient probablement d'éliminer les progestatifs à effet androgénique comme le
lynestrénol, l'acétate de noréthistérone ou l'acétate de médroxyprogestérone. La
dydrogestérone et la progestérone ne sont pas assez efficaces dans l'indication endométriose
(94).
Les possibilités thérapeutiques sont résumées dans le tableau 12.
67
DCI Spécialités Forme galénique Posologie
Médrogestone COLPRONE® Comprimés 5mg 5 à 15 mg/j du 5è au
25è jour ou en
continu
Acétate de LUTERAN® Comprimés 5 et 10 10 mg / jour en
chlormadinone mg continu
Acétate de LUTENYL® Comprimés 5mg 5 à 10 mg/j
nomégestrol
Acétate de ANDROCUR® Comprimés 50mg 25 mg/j
cyprotérone
Promégestone SURGESTONE® Comprimés 0.5 mg 0.5- 1 mg/j
Tableau 12 : Progestatifs à privilégier en cas d'endométriose (94) (95).
f. Rôle du pharmacien lors de la délivrance
Lors d'un traitement par progestatifs, les troubles oculaires (perte de vision, diplopie ou
taches lumineuses) et l'apparition de céphalées nécessitent la suspension du traitement et une
consultation médicale.
Il faut également surveiller l'association avec les inducteurs enzymatiques qui diminuent
l'efficacité du traitement (anticonvulsivants, barbituriques…)
Une protection solaire est recommandée en cas d'antécédents de chloasma.
Une fois le traitement terminé, les patientes peuvent demeurer infertiles quelques mois
(34).
68
4 - Le danazol
c. a. Spécialité disponible
Molécule Spécialité Forme galénique posologie

Danazol DANATROL® Gélules à 200 mg 400 à 800 mg/j en 2 à
3 prises pendant 4 à
12 mois
Tableau 13 : Forme galénique du danazol (92).
Figure 27 : Formule du danazol (96).
d. Mécanisme d'action
Son mécanisme d'action est complexe. Il interagit avec les enzymes de la

stéroïdogénèse, et peut se lier aux récepteurs aux androgènes, aux glucocorticoïdes, et à la
progestérone (88).
Il entraîne l'arrêt de la sécrétion de LH et de FSH, et l'inhibition de la stéroïdogénèse

ovarienne (88). Cette inhibition est réversible, la fonction hormonale se normalise dès l'arrêt
du traitement (97).
Il inhibe la prolifération de l'endomètre de par sa liaison aux récepteurs aux androgènes et à la
progestérone dans l'endomètre et les lésions endométriosiques (88).
Il diminue la production de HDL cholestérol, et de SHBG par le foie. Le danazol déplace la
testostérone de la SHBG, augmentant ainsi la fraction libre de testostérone (88).
Du fait du niveau bas d'œstrogènes et élevé d'androgènes, l'endomètre et les lésions
endométriosiques s'atrophient (88).
e. Effets indésirables
69
Les effets indésirables du danazol sont nombreux et invalidants : 15% des patientes
interrompent leur traitement du fait d'une mauvaise tolérance.
Liés à l'hypo-œstrogénie : bouffées de chaleur et sueurs nocturnes, modification de la
libido, sécheresse vaginale, modification du volume des seins.
Liés à l'activité androgénique : acné, hyperpilosité, oedème, prise de poids, modification
de la voix, chute de cheveux.
Effets indésirables généraux : troubles émotionnels, troubles digestifs, crampes
musculaires, myalgies.
Effets indésirables biologiques : élévation des transaminases, élévation des phosphatases
alcalines (98).
f. Utilisation dans l'endométriose
A l'heure actuelle, le danazol est délaissé dans le traitement de l'endométriose du fait

de ses effets indésirables très fréquents et gênants. L'administration locale de danazol (anneau
vaginal, DIU) a donné des résultats très prometteurs, mais d'autres études doivent être
réalisées (99) (100).
g. Rôle du pharmacien lors de la délivrance
Le danazol est un produit dopant, du fait de son activité androgénique : prévenir les
grandes sportives.
Réorienter vers le médecin si le traitement est mal toléré.
70
5 - Les agonistes de la GnRH
h. Spécialités utilisées
Trois spécialités ont l'AMM en France dans le traitement de l'endométriose (Tableau

14). Trois autres spécialités ont obtenu une AMM en France mais ne sont pas encore
commercialisés : GONAPEPTYL® 3.75 (acétate de triptoréline), GOSEGYNE® 3.6 et
GOSERELINE® astra-zénéca 3.6 (acétate de goséréline). La buséréline SUPREFACT®,
BIGONIST® n'a pas l'AMM en France dans le traitement de l'endométriose.
DCI Spécialités Forme galénique Posologie

Leuproréline ENANTONE LP® Solution injectable Une injection toutes les 4
SC ou IM 3,75 ou semaines (3,75 mg) ou tous
11,25 mg les 3 mois (11,25 mg)
pendant 12 mois maximum.
Triptoréline DECAPEPTYL LP® Solution injectable Une injection toute les 4
IM 3 mg ou 11, 25 semaines (3 mg) ou tous les 3
mg mois (11.25 mg) pendant 6
mois maximum.
Nafaréline SYNAREL® Solution endonasale, Une pulvérisation dans une
flacon pulvérisateur narine le matin, une
200 µg/pulvérisation pulvérisation dans l'autre
narine le soir. Cette posologie
peut éventuellement être
doublé.
Tableau 14 : Les agonistes de la GnRH ayant une AMM dans le traitement de l'endométriose
en France (34).
i. Relation structure-activité
La GnRH est un décapeptide. Les acides aminés 1,2 et 3 sont responsables de l'activité
biologique de la molécule et les acides aminés 8 et 10 sont responsables de la liaison aux
récepteurs (Figure 28) (73).
Figure 28 : Séquence en amino-acides de la GnRH et de ses principaux agonistes (101).
71
La substitution de certains acides aminés de la molécule de GnRH permet d'accroître
la résistance à la dégradation enzymatique et l'affinité pour le récepteur. La première
modification intéresse la glycine en position 10 : la greffe d'un radical éthylamide majore
l'affinité de la molécule pour son récepteur. La seconde modification intéresse la glycine en
position 6, cible de la protéolyse. La modification en 6 permet de multiplier l'activité par 80.
La liaison avec le récepteur est alors plus stable, et la molécule est plus résistante à la
dégradation enzymatique (73) (Tableau 15).
Dénomination Puissance relative ½ vie chez le volontaire sain

GnRH 1 3 min
Triptoréline 100 7h30
Leuproréline 50 3h30
Nafaréline 200 2-4h
Buséréline 100 1h20
Goséréline 50 4h10
Tableau 15 : Puissance relative et demi-vie des agonistes de la GnRH (73).
j. Mécanisme d'action
L'administration des agonistes de la GnRH induit un effet agoniste prolongé sur les
récepteurs hypophysaires de la GnRH, avec une libération initiale des gonadotrophines,
appelé effet "flare-up", suivie d'un inhibition prolongée de la sécrétion de FSH et de LH. Cette
inhibition résulte d'une désensibilisation de la réponse des cellules gonadotropes à la GnRH
(101).
Cela entraîne la suppression de la sécrétion de LH et de FSH, l'arrêt de l'activité
ovarienne, et par conséquent, une diminution du taux d'œstradiol circulant, créant un véritable
état de "pseudo-ménopause". L'hypo-oestrogénie produit des effets indésirables prévisibles,
les symptômes que les femmes expérimentent à la ménopause : bouffées de chaleur,
sécheresse vaginale, diminution de la densité osseuse (88).
k. Utilisation dans l'endométriose
Les agonistes de la GnRH ont longtemps été considérés comme le traitement le plus
efficace. Aujourd'hui on considère que les agonistes de la GnRH, le danazol et les progestatifs
présentent une efficacité similaire mais que leurs effets indésirables et leur coût diffèrent. Le
traitement par agoniste de la GnRH est limité à 6 mois, sans possibilité de renouvellement (à
moins d'instaurer une hormonothérapie de substitution), du fait de la diminution de densité
osseuse induite.
72
l. Hormonothérapie de substitution
L'hormonothérapie de substitution, ou "add-back therapy", correspond à l'ajout au

traitement par analogue de la GnRH d'un ou plusieurs stéroïdes sexuels (102).
On peut utiliser différentes associations : supplémentation en œstrogènes et en progestérone,
en progestérone uniquement, ou en tibolone (88).
L'objectif principal de l'add-back therapy est de diminuer les symptômes vasomoteurs (pour
une meilleure observance) et les effets osseux (pour allonger la durée du traitement), tout en
préservant l'efficacité (102).
Les bases de l'add-back thérapy reposent sur une constatation clinique et sur un concept
théorique. Au plan clinique, il a été observé qu'il n'était pas toujours nécessaire d'obtenir une
hypo-oestrogénie marquée pour observer l'amélioration recherchée. Au plan théorique,
l'hormonothérapie de substitution repose sur le concept du seuil oestrogénique (oestrogen
threshold hypothesis) (103). Selon ce concept, tous les tissus hormono-dépendants n'ont pas la
même sensibilité ni la même aptitude à résister à l'hypo-oestrogénie induite par le traitement.
Il distingue schématiquement 3 niveaux de traitement (102).
Le premier avec une œstrogénie normale, ou une hyperoestrogénie relative. Ces milieux
sont favorables au développement de l'endométriose et à son expression clinique.
Le second avec une hypo-œstrogénie marquée, comparable à celle de la post-ménopause
confirmée, permet certes la régression des lésions hormono-dépendantes, mais entraîne aussi
l'inutile souffrance de certains tissus, comme l'os, et des effets indésirables plus intenses.
Le troisième intermédiaire permet l'obtention des effets thérapeutiques recherchés tout en
réduisant les effets secondaires (102).
En France, l'ENANTONE® est le seul analogue de la GnRH bénéficiant dans l'endométriose

d'une prolongation de traitement de 6 mois à un an en association à une hormonothérapie de
substitution à partir du 3ème mois. Le schéma validé recommande d'associer ENANTONE® à
du valérate d'œstradiol micronisé 2mg/jour et de la promégestone 0.5 mg/jour par voie orale
(19).
73
m. Effets indésirables
L'augmentation transitoire des œstrogènes, caractérisant les dix premiers jours du

traitement, (effet "flare-up") peut donner lieu à une intensification des symptômes. Ces
troubles régressent lors de l'abaissement des œstrogènes et de la progestérone à un niveau
équivalent à celui de la castration (104).
Les réactions ci-après, énumérées par ordre dégressif de fréquence, sont attribuables au
sevrage des hormones sexuelles :
Les bouffées de chaleur (près de 100% des cas). Elles sont fréquentes, s'installent très
rapidement, surviennent surtout la nuit et le matin (73).
La sécheresse vaginale, retrouvée dans 28 à 57 % des cas, elle est également liée à l'hypo-
oestrogénie et apparaît plus tardivement, de façon plus inconstante (73).
La perte de libido.
Le spotting occasionnel.
Les céphalées (35%), sont fréquentes, précoces mais transitoires (73).
Les troubles de l'humeur (10%).
Les autres troubles vasomoteurs (104).
L'asthénie (19).
Ces manifestations sont généralement bien tolérées et ne conduisent que rarement à
l'arrêt du traitement (19).
Plus rarement ont été signalées des arthralgies et des myalgies (19).
Quelques cas de nausées, vomissements, prise de poids, hypertension artérielle, troubles de
l'humeur, fièvre, anomalies visuelles ont été rapportés (19).
On observe également une diminution de la densité osseuse, qui constitue

l'inconvénient majeur de l'emploi des agonistes de la GnRH chez la femme jeune (104). La
récupération après traitement est incomplète (19) (Figure 29).
Figure 29 : Evolution (en %) de la masse osseuse chez 6 femmes traitées par 3.75 mg de
leuproréline ou 800 mg de danazol (19).
74
n. Rôle du pharmacien lors de la délivrance
Rappeler les enjeux : le traitement vise à mettre au repos la fonction ovarienne, quelques
mois au moins, afin que le tissu endométriosique s'atrophie et que la douleur disparaisse.
Signaler que la carence oestrogénique induite par les traitements a souvent une
répercussion notable sur l'humeur.
Les bouffées de chaleur et la sécheresse vaginale induites par les analogues de la GnRH
sont similaires aux symptômes provoqués par une ménopause classique. Elles apparaissent
généralement à la fin du premier mois de traitement. On peut éventuellement conseiller un gel
vaginal.
Utiliser une contraception mécanique le premier mois.
Prévenir de l'exacerbation passagère des symptômes le premier mois, et inciter à
poursuivre le traitement.
Enrichir l'alimentation en calcium, en privilégiant les aliments riches en calcium (laitages,
fromages, eaux minérales riches en calcium…) permet de limiter la diminution de la densité
osseuse.
La survenue de saignements est possible le premier mois, au-delà tout saignement doit
être signalé au médecin.
Avec la nafaréline, poursuivre l'administration nasale biquotidienne même en cas
d'obstruction nasale. L'utilisation d'un vasoconstricteur nasal est possible 30 minutes après la
pulvérisation de l'analogue. En cas d'oubli de plusieurs doses, une ovulation peut se produire.
Un accompagnement psychologique ou associatif peut être intéressant : la maladie et ses
douleurs, l'infécondité éventuelle, les effets secondaires des traitements perturbent la vie de
ces femmes au long parcours douloureux (34).
75
C - Molécules d'avenir
Les traitements médicaux actuels de l'endométriose sont certes efficaces, mais présentent
des effets indésirables importants, et ne sont d'aucune utilité en cas d'infertilité associée. De ce
fait il est difficile de prolonger ces traitements dans le temps ; or l'endométriose est une
maladie récidivante. Les recherches s'orientent donc vers des médicaments mieux tolérés, tout
en conservant l'efficacité.
Ainsi les antagonistes de la GnRH sont actuellement en phase III, l'utilisation d'inhibiteurs de
l'aromatase constitue un espoir chez les femmes ménopausées, et sont actuellement en phase
II chez la femme non ménopausée, et les modulateurs des récepteurs à la progestérone ont
montré des premiers résultats prometteurs.
A plus long terme, certains traitements en lien direct avec les anomalies retrouvées chez les
patientes endométriosiques pourraient être utilisés.
76
1 - Les antagonistes de la GnRH
a. Spécialités disponibles
Deux antagonistes de la GnRH sont commercialisés en France. Leur emploi est limité à la
prévention des pics prématurés de LH chez les femmes en cours d'hyperstimulation ovarienne
contrôlée dans le cadre des techniques d'assistance médicale à la procréation (105) (Tableau
16).
DCI Spécialité Forme galénique

Cétrorélix Cétrotide® Solution injectable
SC 0.25mg/mL ou 3 mg/3mL
Ganirélix Orgalutran® Solution injectable SC à 0.25
mg/0.5mL
Tableau 16 : les antagonistes de la GnRH commercialisés en France (105).
b. Relation structure-activité
Pour synthétiser ces antagonistes à partir de la GnRH, les substitutions simples d'acides
aminés ne permettaient pas d'obtenir une affinité et une activité acceptable (106).
Les substitutions des trois premiers acides aminés permettent la liaison aux récepteurs de la
GnRH. La substitution en position 6 crée un composé avec une demi-vie prolongée, comme
ce site est généralement attaqué par la dégradation enzymatique. Enfin, les premiers
antagonistes de la GnRH synthétisés produisaient une libération substantielle d'histamine : les
substitutions en position 8 et 10 ont éliminé ce problème (107) (Figure 30).
Figure 30 : Séquence en aminoacides de la GnRH et de ses principaux antagonistes (19).
77
c. Pharmacocinétique
Cétrorélix
Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue du cétrorélix est d'environ
85%. La demi-vie moyenne après administration est d'environ 30h (105).
Ganirelix
Après administration sous-cutanée de 0.25 mg, les taux sérique de ganirelix augmentent
rapidement et atteignent un maximum en 1 à 2 heures. La biodisponibilité est de 91% environ.
La demi-vie d'élimination est d'environ 13h. L'élimination est biliaire pour 75%, et urinaire
pour 22% (105).
d. Mécanisme d'action
Les antagonistes de la GnRH se lient aux récepteurs de la GnRH de manière

compétitive, avec une affinité supérieure à la GnRH ; ils empêchent le GnRH d'exercer son
effet stimulateur sur l'hypophyse. Il n'y a donc pas d'effet flare up. La sécrétion des
gonadotrophines chute directement en quelques heures. Le mécanisme d'action des
antagonistes de la GnRH dépend donc de l'équilibre entre GnRH endogène et antagoniste
administré. Leur effet est donc hautement dose-dépendant, contrairement à celui des agonistes
de la GnRH (19).
e. Utilisation en cas d'endométriose
Du fait de leur mécanisme d'action, les antagonistes de la GnRH offrent l'avantage

d'une action plus rapide que les agonistes, avec une meilleure compliance liée à l'amélioration
rapide des symptômes.
Les principaux écueils à la prescription à l'heure actuelle sont le coût du traitement
(plus élevé que par les agonistes de la GnRH), et surtout le manque d'études quant à
l'efficacité et les taux d'effets indésirables par rapport aux agonistes de la GnRH (107).
f. Contre-indications
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

- Hypersensibilité à la GnRH ou à tout autre analogue de la GnRH.
- Pathologie modérée ou sévère du rein ou du foie.
78
- Grossesse et allaitement (105).
g. Mises en garde - précautions d'emploi
- Des précautions particulières doivent être prises chez les femmes présentant des signes
et des symptômes d'allergie. En l'absence de données cliniques, un traitement par
antagoniste de la GnRH n'est pas recommandé chez les femmes présentant des risques
d'allergie sévère.
- La sécurité et l'efficacité d'orgalutran® n'ont pas été établies chez les femmes pesant
moins de 50 kg ou plus de 90kg.
h. Grossesse - allaitement
Les antagonistes de la GnRH ne sont pas destinés à être utilisé pendant la grossesse et
l'allaitement. Ils sont contre-indiqués dans ces situations (105).
i. Effets indésirables
- Réaction cutanée au site d'injection (rougeur, avec ou sans gonflement).

- Effets indésirables communs (>1%) : céphalées, nausées.
- Effets indésirables peu fréquents (<1%) : vertiges, asthénie, malaises.
j. Interactions médicamenteuses
Une interaction avec les médicaments histamino-libérateurs (AINS, codéine, morphiniques,

béta-bloquants,…) est possible notamment chez les sujets sensibles (105).
79
2 - Les inhibiteurs de l'aromatase
On distingue plusieurs classes d'inhibiteurs de l'aromatase :
Inhibiteurs de l'aromatase de type 1, de nature stéroïdienne, regroupant les produits qui se

fixent sur le site d'action de l'enzyme qui transforme les androgènes en œstrogènes
(inhibiteurs suicide). Pour pouvoir transformer à nouveau les androgènes en œstrogènes, les
cellules cibles doivent synthétiser à nouveau de l'aromatase. Exemple : l'exémestane,
®
AROMASINE (108).
Inhibiteurs de l'aromatase de type 2, agissent sur la réductase du cytochrome P450, qui
constitue le co-enzyme du complexe enzymatique ayant l'activité aromatase, de façon
réversible et temporaire. Ce sont : l'anastrozole : ARIMIDEX®, et le létrozole : FEMARA®
(108).
Cette dernière classe est la plus étudiée dans le traitement de l'endométriose ; en effet ces
molécules présentent des avantages en terme d'efficacité et de tolérance par rapport aux
anciennes molécules (109) (Tableau 17).
h. Spécialités disponibles
DCI Spécialités Formes galéniques

Anastrozole Arimidex® Comprimés 1mg
Létrozole Fémara® Comprimés 2.5mg
Tableau 17 : Inhibiteurs de l'aromatase à l'étude dans le traitement de l'endométriose (92).
Ces molécules sont indiquées dans la prise en charge du cancer du sein chez la femme
ménopausée ayant des récepteurs hormonaux positifs, soit à un stade avancé, soit en
traitement adjuvant (108).
80
i. Pharmacocinétique
Létrozole
Le létrozole est complètement et rapidement résorbé par le tube digestif. La liaison aux
protéines plasmatiques est de 60% environ et concerne principalement l'albumine (55%). La
métabolisation conduit à un métabolite inactif éliminé par voie urinaire sous forme
glycuroconjuguée. La demi-vie d'élimination est de 2 jours (108) (92).
Anastrozole
L'absorption de l'anastrozole par le tube digestif est rapide, la concentration maximale est
obtenue dans les 2 heures suivant l'administration. La liaison aux protéines plasmatiques est
de 40% environ. La métabolisation est intense en dérivés conjugués éliminés par voie
urinaire. La demi-vie d'élimination est de 40 à 50 heures (92).
j. Mécanisme d'action
L'anastrozole et le létrozole sont des anti-aromatase de type 2. De ce fait, ils empêchent la

formation d'œstrogènes à partir de l'androstènedione et de la testostérone (Figure 31).
Figure 31 : Mécanisme d'action des inhibiteurs de l'aromatase (d'après 15).
81
k. Utilisations en cas d'endométriose
Il est largement reconnu que l'endométriose est une maladie oestrogéno-dépendante,

ce qui a été confirmé par l'efficacité des traitements qui interfère avec la production ovarienne
d'œstrogènes. Cependant, il y a deux autres sources importantes d'œstrogènes chez la femme
endométriosique : les tissus périphériques (tissus adipeux, peau), et les cellules
endométriosiques, qui peuvent produire localement des quantités importantes d'œstrogènes
(107).
Plusieurs aberrations moléculaires ont été trouvées dans les lésions endométriosiques
qui favorisent une augmentation de la concentration locale d'œstradiol. Les cellules stromales
endométriosiques expriment l'aromatase p450 (qui convertit les stéroïdes C19 en œstrogènes)
de façon aberrante. De plus les cellules glandulaires endométriosiques sont déficientes en 17
ß-steroide deshydrogénase de type 2 (qui convertit l'œstradiol en estrone dans l'endomètre
eutopique en réponse à la progestérone). Le déficit en cette enzyme empêche l'inactivation de
l'œstradiol et contribue à l'augmentation locale d'œstradiol. Ainsi la sécrétion de l'œstradiol,
non seulement par l'ovaire, le tissu adipeux et la peau, mais aussi par le tissu endométriosique
lui-même, pourrait contribuer grandement à la formation des implants endométriosiques. Ces
phénomènes pourraient avoir un rôle majeur dans l'étiologie de l'endométriose et ces
molécules pourraient servir de cibles dans le développement de nouvelles stratégies
thérapeutiques, par le biais de l'utilisation d'inhibiteurs de l'aromatase, permettant de bloquer
la synthèse des œstrogènes, sans retentir sur la production des autres stéroïdes importants
(Figure 32). L'utilisation d'inhibiteurs de l'aromatase apparaît comme une approche
thérapeutique traitant la cause de l'endométriose, sous certaines conditions chez des patientes
avec une endométriose extensive (Stade III et IV de l'AFS) (29).
82
Figure 32 : Mécanisme d'action des inhibiteurs de l'aromatase dans l'endométriose (107).
Avant la ménopause, l'aromatase ovarienne joue un rôle beaucoup plus important pour
la fabrication d'œstrogènes que l'aromatase surrénalienne. Après la ménopause, les
androgènes d'origine surrénalienne (androstènedione et testostérone) sont convertis en
œstrogènes par l'aromatase présente dans le foie, les muscles, les follicules pileux, le tissu
adipeux et les cellules tumorales (108). Chez l'humain, l'ovaire préménopausique est
considéré comme résistant au blocage de la production d'œstrogènes par les inhibiteurs de
l'aromatase du fait de l'augmentation réflexe des gonadotrophines (19). La hausse de FSH
générée entraîne une stimulation ovarienne avec l'évolution de nombreux follicules (29). Des
résultats significatifs avec l'utilisation des inhibiteurs de l'aromatase chez les patientes
souffrant d'un cancer du sein avant la ménopause n'ont pas encore été publiés ; c'est la raison
pour laquelle les inhibiteurs de l'aromatase ne sont pas utilisés chez ces femmes (29). Dans le
cas de l'endométriose, ce traitement s'adressera vraisemblablement dans un premier temps aux
femmes ménopausées ; quelques études présentent des résultats intéressants chez la femme
non ménopausée, mais des études complémentaires sont nécessaires.
l. Contre-indications
- Antécédents d'hypersensibilité au principe actif ou à l'excipient

- Grossesse et allaitement
- Traitement par œstrogènes en cours (92) (108).
m. Mises en garde- précautions d'emploi
- Utiliser avec prudence chez les conducteurs et utilisateurs de machine.

- Pratiquer un examen gynécologique soigneux à la recherche d'un cancer de
l'endomètre.
n. Effets indésirables
Chez la femme ménopausée :

- liés à l'hypo oestrogénie : bouffées de chaleur, sécheresse vaginale, raréfaction des
cheveux.
83
- Divers : Troubles digestifs (anorexie, nausées, vomissements, diarrhées), asthénie,
somnolence, arthralgies, raideurs articulaires, céphalées, éruptions cutanées, hausse du
cholestérol total, oedèmes périphériques (108) (92).
Il existe peu d'études concernant la femme non ménopausée. Les effets indésirables les
plus communs lors d'un essai clinique de phase II chez des femmes endométriosiques ont été
les maux de tête, les bouffées de chaleur, les sautes d'humeur, les douleurs musculaires, et les
saignements intermenstruels. La plupart de ces effets indésirables étaient modérés et se sont
améliorés avec la poursuite du traitement (31).
o. Interactions médicamenteuses
- Association contre indiquée avec les œstrogènes.

- Le létrozole est un inhibiteur des isoenzymes 2A6 et 2C19 du cytochrome P450 :
interaction possible avec les médicaments à marge étroite métabolisés par ces
isoenzymes (92).
84
3 - Modulateurs sélectifs du récepteur de la progestérone (SPRMs)
Les modulateurs sélectifs du récepteur de la progestérone sont des ligands du récepteur de

la progestérone qui peuvent produire un de ces deux effets :
Les ligands de type 1 empêchent la liaison du PR (progesterone receptor) au PRE

(progesterone reponse element), ou se lient au PRE et ne peuvent recruter que des
corépresseurs (Figure 33). En agissant ainsi ils se comportent en purs antagonistes de la
progestérone. C'est le cas de l'onapristone (93) (107).
Les ligands de type 2 vont promouvoir la liaison du récepteur de la progestérone au PRE,

mais leur capacité à altérer l'expression des gènes est très variable (selon la capacité à recruter
des corépresseurs ou co-activateurs) et pourrait dépendre du type de cellules, et des
concentrations cellulaires de co-activateurs et de corépresseurs. C'est le cas de la mifépristone,
du J1042, du J867, du J956, aussi appelés mésoprogestines (93).
Figure 33 : Mécanisme d'action des SPRMs (110).
Seuls les ligands de type 2 ont été étudiés dans l'endométriose.
85
Figure 34 : L'activité agoniste-antagoniste relative des modulateurs des récepteurs de la
progestérone (107).
p. Mifepristone (RU 486)
La mifépristone est un 19-nor stéroïde. Il s'agit de la noréthindrone auquel a été ajouté un

radical 4-diméthyl-amino-phényl en position 11. Ce composé a une haute affinité pour le
récepteur à la progestérone et pour le récepteur des glucocorticoïdes. Il entre en compétition
avec l'agoniste sur le récepteur et le remplace. Il a une demi-vie d'environ 20h (19).
1. Indications
L'indication actuelle de la mifépristone est l'interruption thérapeutique de grossesse. Dans un

avenir proche, la mifépristone pourrait être utilisée dans la prise en charge non chirurgicale
des fibromes, dans la contraception sans œstrogènes. Elle pourrait à plus long terme être
indiquée dans l'endométriose et utilisée comme traitement hormonal substitutif (110).
86
2. effets indésirables
Les SPRMs sont généralement bien tolérés. Un doute persiste sur l'effet hyperplasiant sur
l'endomètre à long terme (110). La mifépristone présente l'avantage de ne pas avoir d'effet
hypo-oestrogénique et donc pas d'effets sur la densité osseuse (93).
La mifépristone a été la première molécule testée dans le traitement de l'endométriose Les

doses quotidiennes varient de 50 à 100 mg/jour. Les effets indésirables observés ont été les
bouffées de chaleur, la fatigue, les nausées, et une hausse transitoire des transaminases (107).
3. utilisation dans l'endométriose
Les antagonistes et les agonistes-antagonistes de la progestérone causent chez le primate une

atrophie endométriale, de même que la progestérone. Toutefois le mécanisme est
complètement différent. Il apparaît que la mifépristone cause une dégénération péri-
artériolaire des artères spiralées endométriales. Les agonistes partiels entraînent également la
réduction du nombre et de la taille des artères spiralées mais pas de dégénération péri-
artélioraire évidente. Malgré l'effet potentiel prolifératif sur l'endomètre du fait de l'activité
anti-progestative, l'inhibition du développement du réseau vasculaire résulte en l'atrophie
endométriale (107).
4 - Autres
q. Inhibiteurs du TNF alpha
Le TNF (tumor necrosis factor) alpha est une cytokine dont la production est
augmentée chez les femmes endométriosiques. Cette cytokine pourrait être au moins
partiellement responsable de l'afflux de macrophages qui se produit chez les femmes atteintes
de cette pathologie. En particulier, il a été supposé que l'attraction de la cytokine pour les
macrophages activés est un des initiateurs clés de la sécrétion de facteur de croissance dans la
cavité péritonéale, entraînant un environnement favorable pour l'implantation, la croissance et
le développement de l'endométriose (107).
87
r. Inhibiteurs de l'angiogénèse
Plusieurs facteurs angiogéniques sont présents dans l'endomètre eutopique et

ectopique. Le facteur le plus étudié est le VEGF, qui induit la croissance vasculaire précoce.
Une étape thérapeutique serait d'essayer d'inhiber ces nouvelles structures vasculaires comme
moyen d'empêcher développement de l'endométriose. Chez la souris, plusieurs anti-
angiogéniques (endostatine, celecoxib, rosiglitazone) ont réduit le nombre et la taille des
lésions endométriosiques (111). Une seule étude a été effectuée chez l'homme avec du
thalidomide : on a observé un soulagement des douleurs (107).
s. Inhibiteurs des matrix metalloprotéinases
Les matrix metalloprotéinases (MMPs) sont une famille d'endopeptidases qui joue un
rôle dans la dégradation et le turnover des protéines de la matrice extracellulaire. Leur action
est régulée par des inhibiteurs spécifiques appelés "tissue inhibitors of metalloprotéinases "
(TIMPs). L'action de ces enzymes dans l'endométriose est généralement régulée par les
hormones stéroïdes : les œstrogènes sont connus pour augmenter les MMPs endométriales, et
la progestérone supprime l'activité des MMPs. Le mécanisme d'action des MMPs et la
régulation de leur activité sont complexes.
Une activité augmentée des MMPs a été décrite dans l'endométriose et l'on pense qu'elles
jouent un rôle important dans la capacité de l'endomètre à envahir les tissus et à s'implanter.
L'inhibition de ces enzymes pourrait être efficace dans l'inhibition du développement de
l'endométriose. La valeur et la pertinence de cette approche dans l'endométriose doivent être
évaluées (107).
88
t. Pentoxyfilline et immunomodulateurs
La pentoxifylline est une molécule immunomodulatrice. Etant donné les nombreuses

anomalies immunologiques décrites dans l'endométriose, on en attend une correction de la
fonction immunitaire. Comme elle n'inhibe pas l'ovulation, la pentoxifylline présente
l'avantage de pouvoir être utilisée en cas d'infertilité associée. Les doses varient de 400 à 1200
mg par jour. La molécule est très bien tolérée, avec pour effet indésirable majeur des douleurs
gastriques. Une étude contre placebo avec 60 patientes a retrouvé un taux de grossesse de
31% à 12 mois sous pentoxifylline, contre 18.5% dans le groupe placebo. Cette différence
n'était pas significative, mais intrigante : des études supplémentaires doivent être menées
(107).
u. Agonistes des récepteurs béta des œstrogènes
Il est clairement établi que l'endométriose est une maladie oestrogéno-dépendante.

Cependant, on a récemment découvert que les œstrogènes ont deux récepteurs ER alpha et E
béta (112). Alors que ER alpha est clairement relié à la prolifération de l'endomètre, la
fonction d'ER béta n'est pas claire. Ce récepteur est exprimé dans une grande variété de tissus,
incluant une grande partie du système immunitaire. Mais il est exprimé de façon minime
(quand il est exprimé) dans les tissus du système reproductif. L'ARNm de l'ER béta est
retrouvé dans le stroma endométrial, dans l'épithélium et dans les endométriomes, mais
jusqu'à présent la protéine du récepteur n'a pas été retrouvée dans ces tissus. Néanmoins, en
utilisant le modèle des souris avec des implants d'endométriose humaine, un agoniste ER béta
a permis de produire une régression des lésions (113). Plusieurs mécanismes possibles
existent. Une explication pourrait être que les agonistes de l'ER béta agissent comme
immunomodulateurs intrapéritonéal chez la souris, favorisant la réponse immunologique à
l'encontre des implants. Une seconde explication possible se tient dans la reconnaissance de
l'ER béta dans les cellules endothéliales de la vascularisation endométriale ; un effet
antiangiogénique pourrait aussi expliquer la régression du tissu endométriosique chez la
souris. Enfin il est également possible que les études futures infirmeront la présence d'ER béta
dans l'endométriose, avec la possibilité que le récepteur agisse dans la cellule en tant
qu'inhibiteur de l'ER alpha, par dimérisation avec les molécules ER alpha pour former un faux
substrat (107).
89
CONCLUSION
L'endométriose génitale externe est une pathologie gynécologique courante. Les

douleurs et l'infertilité qu'entraîne cette pathologie peuvent être traitées. Les différentes
possibilités de prise en charge, médicamenteuses ou chirurgicales, ont conduit l'AFSSAPS à
émettre des recommandations de bonnes pratiques, en fonction du contexte clinique, en 2005.
A l'heure actuelle, les traitements médicamenteux occupent une place modérée dans
l'arsenal thérapeutique, avec une efficacité sur les symptômes douloureux uniquement, au prix
d'une tolérance souvent médiocre au long cours.
Au niveau des traitements médicamenteux, le traitement idéal est donc celui qui associe les
caractéristiques suivantes:
- une bonne tolérance au long cours.
- une efficacité sur la douleur.
- une efficacité sur la fertilité, ou, au moins, compatible avec la survenue d'une
grossesse.
Aucun traitement disponible ou même à l'étude ne présente ces caractéristiques.
Par ailleurs, la recherche sur l'endométriose est très active. Les défis à relever dans les années
à venir résident dans:
- la mise en place d'un outil diagnostic moins invasif, permettant un diagnostic et un

traitement précoce.
- La mise en place d'un accompagnement global, pour le traitement de la douleur, de la
fertilité, des troubles psychologiques associés à la pathologie et à ses traitements.
Le pharmacien peut intervenir à plusieurs niveaux dans cette pathologie. D'une part, il doit
inciter à consulter en cas de prise d'antispasmodiques pour des dysménorrhées persistantes, en
particulier secondaires. D'autre part, il a le rôle de soutenir, et de s'assurer de la bonne
observance du traitement. Il convient également de proposer un soutien associatif pour ces
femmes au long parcours douloureux, auquel s'ajoutent les difficultés à concevoir.
90
GLOSSAIRE
Endométriose externe : Présence de tissu endométrial en dehors de l'utérus.

Endométriose interne : Présence de tissu endométrial dans le myomètre (synonyme
d'adénomyose).
Endométriose profonde : Infiltration des espaces sous-péritonéaux et/ou des organes par
les lésions endométriosiques.
Endométriome : Kyste ovarien d'origine endométriosique.
Dyschésie : Défécation difficile ou douloureuse.
Dysurie : Miction difficile ou douloureuse.
Dysménorrhées : Troubles de la menstruation, en particulier menstruations pénibles et
douloureuses.
Dyspareunie : Coït difficile ou douloureux chez la femme.
Hydronéphrose : Dilatation du pelvis rénal et des calices rénaux avec compression du
parenchyme rénal par accumulation d'urines dans ces organes du fait de l'obstruction des
voies urinaires, ce qui entraîne la formation d'une tuméfaction fluctuante plus ou moins
volumineuse.
Décidualisation : Transformation des cellules du stroma endométrial.
Antigonadotrope : Qui inhibe la sécrétion et/ou l'action des gonadotrophines.
91
LISTE DES TABLEAUX
Tableau 1 : Distribution anatomique de l'endométriose chez des patientes opérées.

Tableau 2 : Classification révisée de l'AFS.
Tableau 3 : Classification FOATI du GEE.
Tableau 4 : Symptômes associés à l'endométriose en fonction de leur fréquence.
Tableau 5 : Sensibilité et spécificité du CA 125 selon les différents stades d'endométriose.
Tableau 6 : Taux de grossesse spontanée selon les stades de l'AFS.
Tableau 7 : AINS ayant l'AMM dans l'indication dysménorrhée.
Tableau 8 : Classification des progestatifs.
Tableau 9 : Progestatifs ayant une AMM dans le traitement de l'endométriose.
Tableau 10 : Progestatifs utilisés hors AMM dans le traitement de l'endométriose.
Tableau 11 : Classification des progestatifs en fonction de leur effet antigonadotrope.
Tableau 12 : Progestatifs à privilégier en cas d'endométriose.
Tableau 13 : Forme galénique du danazol.
Tableau 14 : Les agonistes de la GnRH ayant une AMM dans le traitement de l'endométriose.
Tableau 15 : Puissance relative et demi-vie des agonistes de la GnRH.
Tableau 16 : Les antagonistes de la LH-RH commercialisés en France.
Tableau 17 : Inhibiteurs de l'aromatase à l'étude dans le traitement de l'endométriose.
92
LISTE DES FIGURES
Figure 1 : Les organes génitaux de la femme.

Figure 2 : Utérus au cours de la phase proliférative.
Figure 3 : Evolution des follicules au cours de la phase folliculaire.
Figure 4 : Evolution du corps jaune au cours de la phase lutéale.
Figure 5 : Endomètre au cours de la phase sécrétoire.
Figure 6 : Relations hormonales entre les organes de l'axe gonadotrope de la femme.
Figure 7 : Formule chimique de l'œstradiol.
Figure 8 : Formule chimique de la progestérone.
Figure 9 : Rôle de l'aromatase ovarienne.
Figure 10 : Représentation schématique d'un cycle sexuel.
Figure 11 : Synthèse des œstrogènes.
Figure 12 : Origine des œstrogènes dans les lésions endométriosiques.
Figure 13 : Aspect des lésions endométriosiques.
Figure 14 : Principales localisations de l'endométriose.
Figure 15 : Age des premiers symptômes pelviens.
Figure 16 : Incidence de l'allergie au pollen, de l'asthme et de la dermatite atopique chez les
patientes endométriosiques par rapport à la population générale.
Figure 17 : Symptômes les plus couramment reportés dans l'endométriose.
Figure 18 : Personne ayant dit à la patiente endométriosique qu'il n'y avait aucun problème
lors de l'évocation de symptômes de l'endométriose.
Figure 19 : Nombre de fois où le médecin a été consulté avant que le diagnostic ne soit établi.
Figure 20 : Arbre décisionnel des principaux symptômes de l'endométriose rencontrés en
soins primaires (hors infertilité).
Figure 21 : Sites d'action des traitements de l'endométriose.
Figure 22 : Formule chimique de la progestérone.
Figure 23 : Formule chimique de la chlormadinone.
Figure 24 : Formule chimique du nomégestrol.
Figure 25 : Formule chimique de la noréthistérone.
Figure 26 : Mécanisme d'action de la progestérone et de ses agonistes.
Figure 27 : Formule du danazol.
93
Figure 28 : Séquence en amino-acides de la GnRH et de ses principaux agonistes.
Figure 29 : Evolution (en %) de la masse osseuse chez 6 femmes traitées par 3.75 mg de
leuproréline ou 800 mg de danazol.
Figure 30 : Séquence en aminoacides de la GnRH et de ses principaux antagonistes.
Figure 31 : Mécanisme d'action des inhibiteurs de l'aromatase.
Figure 32 : Mécanisme d'action des inhibiteurs de l'aromatase dans l'endométriose.
Figure 33 : Mécanisme d'action des SPRMs.
Figure 34 : L'activité agoniste-antagoniste relative des modulateurs des récepteurs de la
progestérone.
94
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UNIVERSITE DE NANTES Année de la soutenance
FACULTE DE PHARMACIE 2006
Nom – Prénoms : CHAPELAIN, Line, Maud
Titre de la Thèse : L'endométriose externe : place des traitements médicamenteux actuels et

perspectives d'avenir.
Résumé de la thèse
: L'endométriose génitale externe est une pathologie gynécologique courante. Les douleurs et
l'infertilité qu'entraîne cette pathologie peuvent être traitées. Les différentes possibilités de
prise en charge, médicamenteuses ou chirurgicales, ont conduit l'AFSSAPS à émettre des
recommandations de bonnes pratiques, en fonction du contexte clinique, en 2005. A l'heure
actuelle, les traitements médicamenteux occupent une place modérée dans l'arsenal
thérapeutique, avec une efficacité sur les symptômes douloureux uniquement, au prix d'une
tolérance souvent médiocre au long cours. Ainsi certains traitements à l'étude semblent très
prometteurs, en l'attente d'études complémentaires.
MOTS CLES :
- ENDOMETRIOSE - ANTAGONISTES DE LA GNRH
- PROGESTATIFS - INHIBITEURS DE L'AROMATASE
- AGONISTES DE LA GNRH
JURY :
PRESIDENT : Mr. Jean-Marie BARD, Professeur de Biochimie
Faculté de Pharmacie de Nantes
ASSESSEURS : Mme Delphine CARBONNELLE, Maître de Conférences en Physiologie

Mme Nicole GRIMAUD, Maître de Conférences en Pharmacologie
Mme Cynthia ROLAND, Docteur en Pharmacie
11, rue de l'allouée 44000 Nantes
Adresse de l'auteur : 2, rue des judelles
44118 La Chevrolière
105

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UNIVERSITE DE NANTES

ANNEE 2006 N°46

Présentée et soutenue publiquement le 9 Octobre 2006

L'ENDOMETRIOSE EXTERNE : PLACE DES TRAITEMENTS

Président : M. Jean-Marie BARD, Professeur de Biochimie

Membres du Jury : Mme Delphine CARBONNELLE, Maître de Conférences en Physiologie

LISTE DES ABREVIATIONS ............................................................................................................................ 4

AFS American Fertility Society

L'endométriose est une pathologie gynécologique courante : on estime qu'elle touche

1 - Rappels sur la physiologie et le cycle hormonal de la femme

b. Les voies génitales

le pavillon ou infundibulum, en forme d'entonnoir, est la partie mobile de la trompe. Il

Figure 1 : Les organes génitaux de la femme (2).

La paroi utérine est composée de trois tissus cellulaires :

L'endomètre est constitué par un épithélium cylindrique simple qui s'invagine à

L'endomètre est divisé en trois couches histologiques et physiologiques (Figure 2).

Le cycle menstruel comprend les modifications cycliques endocriniennes et génitales,

Les modifications de l'endomètre sont réglées et coordonnées par le taux d'œstrogènes

Du sixième au quatorzième jour, l'endomètre se reconstitue : c'est la phase proliférative.

La phase sécrétoire succède à la phase proliférative. L'augmentation des taux sériques de

Figure 5 : Endomètre au cours de la phase sécrétoire (9).

C. Régulation hormonale du cycle

La régulation du cycle menstruel est sous la dépendance de trois régions:

La coordination est principalement assurée par un système de rétrocontrôle dont l'élément

L'hypophyse sécrète deux hormones : la LH et la FSH (4).

Les ovaires synthétisent les œstrogènes et la progestérone (12).

Figure 7 : Formule chimique de l'œstradiol (14).

La progestérone (Figure 8) est synthétisée par le corps jaune, le follicule, le placenta, la

Figure 8 : Formule chimique de la progestérone (14).

4 - Interactions au cours du cycle

Figure 9 : Rôle de l'aromatase ovarienne (15).

En fin de phase folliculaire, la sécrétion de LH et FSH augmente régulièrement. Puis la

Lors de la phase lutéale, la LH, la FSH et les œstrogènes induisent la transformation du

Figure 10 : Représentation schématique d'un cycle sexuel (2).

Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer le développement de

Au moment des menstruations, le tissu endométrial refluerait à travers les trompes de

2 - Théorie de métaplasie coelomique

Le tissu mésothélial tapissant l'ovaire et le péritoine pelvien contient des cellules

C'est une extension de la théorie de métaplasie coelomique. Cette théorie a pour

Selon cette théorie, l'endomètre ectopique se développe in situ à partir de tissus

5 - Théorie des métaplasies vasculaires et lymphatiques

L'endométriose pourrait résulter d'une dissémination hématogène et lymphatique de

Elle combine les différentes théories d'implantations.

Le développement et la croissance des lésions endométriosiques sont des phénomènes

Deux anomalies dans le métabolisme des œstrogènes peuvent expliquer l'hyper-

L'œstradiol stimule la production de prostaglandine E2 (pro-inflammatoire), par

Figure 12 : Origine des œstrogènes dans les lésions endométriosiques (33).

Une inactivation plus faible de l'œstradiol synthétisé. On retrouve un déficit d'expression

Des phénomènes immunologiques généraux et locaux interviennent également parmi

Les facteurs angiogéniques conditionnent la vascularisation des tissus et jouent donc

Ils peuvent être produits par le tissu endométriosique, ou provenir de différentes

Les nodules simples ou implants endométriosiques sont de petites lésions qui

L'endométriose pelvienne profonde est définie comme une lésion endométriosique

Figure 13 : Aspect des lésions endométriosiques (40).

Figure 14 : Principales localisations de l'endométriose (d'après 42).

Distribution anatomique de l'endométriose chez des

Total supérieur à 100% en raison de localisations multiples

Devant le très grand polymorphisme de l'endométriose, on a recherché des

Tableau 2 : Classification révisée de l'AFS (40).

Classification FOATI – GEE