PAB - 29/09/2023 Selmani

Distanciel 11h- 12h Binôme n°10 : Sachatouille les roses

Oncogènes et anti-oncogènes cellulaires et cancer

I. Carcinogénèse

1) Définition

● 1ère description du cancer chez les Égyptiens.

● Étymologie de cancer :

- Indo-européen: «Karkar» devenu Kanker (Kar- = dur)

- Grec = Karkinos= écrevisse
- Tous les dérivés qui découlent de “cancer sont issues de cette racine : carcinologie,
carcinogène…

● Étymologie d’oncologie :
- Grec = Onkos = fardeau, poids, enflure

Hippocrate (460-377 avant J-C) : décrivait déjà l’aspect de tumeur du sein.

Cette idée a été reprise par Galien (130-201 ap J-C) : « Maintes fois, nous avons vu aux mamelles une
tumeur exactement semblable à un crabe. En effet, de même que chez cet animal il existe des pattes
des deux côtés du corps, de même, dans cette affection, les veines étendues sur cette tumeur contre
nature présentent une forme semblable à celle d'un crabe. Nous avons guéri souvent cette affection
à son début. Quand elle a pris une étendue considérable, personne ne l'a guérie sans opération. ».

A l'échelle de la cellule :

- Dans les années 1930 : hypothèses d'une origine génétique à l'origine du processus de
cancérisation ont donné lieu à des publications à cette époque.

Cette nouvelle théorie allait à l’encontre des hypothèses émises par les pathologistes allemands, au
19ème siècle, qui considéraient qu’un cancer émergeait à partir d’îlots de cellules embryonnaires
demeurant dans les tissus.

- Aujourd'hui : le cancer est une maladie des gènes résultant de l’altération de l’ADN.

La carcinogenèse :

Cancer = cellules qui échappent aux mécanismes normaux de différenciation et de régulation de la

division cellulaire.
Dans une cellule normale, il y a un équilibre entre la prolifération cellulaire et la mort cellulaire, ce qui
permet de maintenir une homéostasie cellulaire.

● Lorsque cet équilibre est rompu, les cellules vont proliférer de manière anormale : c’est la
carcinogénèse (gain cellulaire).
● Le maintien de l’homéostasie fait intervenir différents acteurs : les proto-oncogènes qui stimulent
la prolifération cellulaire et les anti-oncogènes qui l’inhibe.

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Points communs : croissance cellulaire dérégulée, aussi bien dans un sens

que dans l’autre, soit en inhibant les anti-oncogènes soit en favorisant les
proto-oncogènes.

● Certains de ces proto-oncogènes interviennent dans la régulation du cycle

cellulaire qui est la cible principale des dérèglements lors de la
carcinogénèse.
● Le dérèglement de l’un ou l’autre va aboutir à une prolifération incontrôlée et anarchique des
cellules.

2) Principales étapes
La carcinogénèse est un processus en trois étapes :

a) Initiation par des agents initiateurs (phénomène irréversible)

● Production d'une lésion majeure au niveau de l'ADN qui peut être induite par des agents
carcinogènes initiateurs de cette lésion. Ils peuvent avoir plusieurs origines : chimique, physique
( rayons X) ou biologique ( virus ).

● Phénomène irréversible

● Il existe différents types d’altérations de l’ADN :

- Carcinogénèse chimique : tabac, amiante => cancer des voies respiratoires

- Agents physiques : rayonnement UV solaires ou artificiels, rayons X, radioactivité => cancer

de la peau
- Agents biologiques :
o Virus de l’hépatite B (HBV) => cancer du foie
o Papillomavirus => cancer du col de l’utérus
o Rétrovirus HIV => apparition de lymphomes
o Virus du sarcome de Rous (RSV) => sarcome du poulet

En 1972, découverte des premiers oncogènes.

En 1976, mise en évidence du premier proto-oncogène.

Les lésions de l’ADN/altérations peuvent être :

- Mutation génique : changements dans les séquences des gènes (substitution, délétion,
insertion)

- Mutation chromosomique : changements de la structure des chromosomes (duplication,

inversion, translocation)

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- Mutation génomique : changement du nombre de chromosomes (aneuploïdie, polyploïdie)

Au moins 10 mutations indépendantes sont nécessaires pour transformer une cellule normale en
cellule cancéreuse.

b) Promotion

● Permet la prolifération d’un groupe de cellules transformé

identiques issu de la cellule initialement initiée.

● La cellule initiée qui a été transformée se développe sous

l'influence d'un agent promoteur et donc apparition d’un amas
cellulaire issu de clone de cellules identiques transformées.

● Ici, on a une initiation qui aboutit à une mutation, un changement

de nucléotide, la cellule est donc mutée.
Ex : cellules épithéliales mutées, présence des agents promoteurs qui
vont permettre de passer de l’étape une seule cellule mutée à
plusieurs cellules mutées.

● Ce même phénomène s’observe pour les cellules transformées.

● Les promoteurs peuvent être de différents origines :

- Dans population occidentale : surtout le tabagisme et l’alimentation : 60% des agents

promoteurs connus.
- Mais aussi les drogues, la pollution, expositions professionnelles, l’obésité, les infections et
parfois l’hérédité…

Notion d’hétérogénéité tumorale :

● Deux mutants initiaux vont, sous l’effet d’un agent

promoteur, proliférer et donner deux sous
populations distinctes.
● Une tumeur correspond rarement à un seul type
cellulaire qui se développe de façon anarchique. C’est
souvent plusieurs sous populations mutées formant
un ensemble.
● Par conséquent, plus une tumeur est hétérogène,
plus le traitement va être compliqué à mettre en
place car il va ± agir sur un mutant qu’un autre et va laisser plus de chance au mutant résistant.
Cela peut expliquer les rechutes ou les inefficacité thérapeutiques.

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c) Progression

● La cellule acquiert progressivement et définitivement les caractéristiques d’une cellule

cancéreuse = caractéristiques carcinologiques.

● Dans une cellule normale, son homéostasie est régie par les interactions avec les facteurs
paracrine et endocrine, avec les cellules voisines, la matrice extracellulaire. Ces interactions
permettent un équilibre entre la prolifération, la différenciation, la mort cellulaire, la
quiescence ou la sénescence.
● Dans une cellule cancéreuse toute ces interactions sont modifiées et la cellule va sans cesse
échapper à ces interactions pour éviter à tout contrôle environnemental.

● La cellule cancéreuse devient

- Indépendante vis-à-vis des signaux de prolifération

- Insensibles aux signaux antiprolifératifs
- Résistante aux phénomènes de mort cellulaire

Les différentes propriétés que peuvent

acquérir les cellules cancéreuses sont
diverses, elles s’étoffent au fur et à
mesure de l’évolution de la cellule
cancéreuse, ils sont résumés dans ce
schéma(prolifération illimité
indépendante face au FC.) en effet on a
différents modes d’échappement liés à
l’environnement et puis différents modes
de promotion de la cellule cancéreuse.

Ici le professeur passe du temps sur chaque petits items du schéma, je trouvais cela un peu inutile de
tous les renoter, il faut donc bien les savoir.

Cellules capables de sécréter des facteurs angiogéniques afin de permettre une angiogenèse.
Angiogenèse : obtenir tous les nutriments nécessaires pour adapter l’organisme à son profit.

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Schéma récapitulatif des phases de la carcinogénèse :

GST : gène suspenseur de tumeur

De même, le professeur décrit mot pour mot le schéma, il est à apprendre, il résume la partie
précédente du cours.

Notre cours va surtout s’intéresser aux activateurs des protons oncogènes qui vient en miroir de
l’inactivation des gènes suspenseurs de tumeurs

3) Propriétés des cellules cancéreuses

La sélection clonale et l’instabilité génétique passent par l’amplification génique, la perte

d’hétérogénéité, l’activation de proto-oncogène ou encore par l’inactivation des gènes suppresseurs
de tumeurs et même des réarrangements chromosomiques.

La suite du cours s’intéressera à l’activation des proto-oncogènes et à l’inactivation des gènes

suppresseurs de tumeurs.

Cas particulier : De la carcinogénèse d’un cancer du côlon.

Mutation première: APC fait apparaitre un épithélium hyperplasique qui aboutit à un adénome bénin
qui acquiert d’autres mutations pour devenir un adénome intermédiaire puis un adénome avancé, et
ensuite des mutations majeures (comme celle de TP53) qui vont le faire passer dans le stade de
carcinome puis de carcinome invasif.

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II) Mécanismes Moléculaires

1) Genès impliqués dans l'oncogenèse

Les oncogènes sont les gènes associées aux cancers.
Il existe deux grands principaux modes d’apparition d’un cancer :

Proto-oncogènes activés :

L’activation entraine un gain de fonction (image de l’accélérateur)

Un seul allèle touché suffit à l’apparition du gain de fonction (mutation dominante)

Anti-oncogènes inactivés :

L’inactivation entraine une perte de fonctions (perte de freinage)

Il existe trois familles de gènes suppresseurs de tumeur :
- Les « Gatekeeper » impliqués dans les phénomènes de prolifération et d’apoptose.
- Les « Caretaker » impliqués dans la réparation de l’ADN pour donner 2 cellules filles qui
n’auront pas cette erreur afin qu’il n’y ait pas de transmission d’erreur au cours de la division
cellulaire au niveau du matériel génétique.
- Les « Landscaper » impliqués dans le microenvironnement cellulaire.

Ce sont des mutations récessives, c’est-à-dire qu’il faudra toucher les deux allèles pour pouvoir
perdre une fonction a la cellule qui va la limiter dans sa progression et son évolution dans la
carcinogénèse.

Fonctionnement des proto-et anti-oncogènes :

Quand un oncogène est touché (= mutation dominante) il favorise la prolifération cellulaire qui
devient excessive et qui va échapper au contrôle. En revanche, l’altération des gènes suppresseurs de
tumeurs est récessive donc nécessite l’atteinte des deux copies du gène immunosuppresseur de
tumeur pour arriver à la prolifération excessive, qui a été observée avec les proto-oncogènes.

Sachant qu’au sein d’une même cellule cancéreuse, les deux phénomènes peuvent être présents :
mutation proto-oncogène et suppression totale d’un gène suppresseur de tumeur

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Schématisation :
Il existe une complexité et possibilité à la cellule de toucher divers oncogènes et gènes suppresseurs
de tumeur. Ils vont être impliqués dans la motricité cellulaire, la différenciation, dans la survie des
cellules.
On va avoir des grandes cibles : RAS, P53 (au centre de tous ces mécanismes) , ß caténine, ainsi que
certains acteurs de l’apoptose.
Tout ce qui est proto-oncogène, oncogène, sont divers et variés, ils interviennent dans plusieurs
fonctions de la cellule.

Le schéma ci-dessus n’est pas à savoir mais montre la complexité et la possibilité de la cellule de
toucher différent oncogènes et gènes suppresseur de tumeur

Effets des proto-oncogènes sur le développement de tumeur :

L’expérience consiste en différentes injections de cellules tumorales chez la souris.

Les cellules transformées pour Myc entrainent l’apparition de tumeurs.

Les cellules transformées pour Ras entrainent l’apparition de tumeurs de manière plus importante.
Une cellule tumorale avec les deux oncogènes Myc et Ras modifiés entraine de nombreuses tumeurs
par un phénomène synergique.
Presque 100% des souris qui ont reçu l’injection de cellules transformées pour myc et pour RAS ont
développé une tumeur.
Donc en fonction des oncogènes, il y a ≠ niveaux d’atteintes et ils
peuvent être aussi cumulatif (coopération entre oncogènes).

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