Pharmacologie

Cardiovasculaire
 Chapitres
• Diurétiques • Médicaments inotropes positifs
• Inhibiteurs de l’enzyme de • Antiarythmiques
conversion et antagonistes des • Hypolipémiants
récepteurs de l’angiotensine II
• Médicaments de l’hémostase
• Vasodilatateurs
• Bêta bloqueurs
 Diurétiques
• Introduction
• Rappels physiologiques
• Classification
• Pharmacocinétique
• Pharmacodynamique
• Indications
• Contre indications
 Diurétiques

• Introduction
Les diurétiques sont des médicaments relativement anciens mais encore très
utilisés aujourd'hui, dans des affections cardiovasculaires comme l'hypertension
artérielle, l'insuffisance cardiaque ou certains œdèmes. Il existe plusieurs classes
de diurétiques présentant des propriétés différentes et indiqués plus
spécifiquement dans certaines pathologies.
 Diurétiques

• Introduction
Mais ils ont tous en commun de bloquer des transporteurs rénaux impliqués
dans la réabsorption du sodium. Généralement, le recours à un diurétique se
fait en association avec d'autres médicaments, au sein de stratégies
thérapeutiques bien définies.
Rappels physiologiques
 Rappels physiologiques

• Etapes de la formation de l’urine

- Filtration glomérulaire

- Sécrétion Tubulaire
- Réabsorption tubulaire
- Excrétion
Rappels physiologiques
 Classification

• Diurétiques de l’anse
• Diurétiques thiazidiques
• Diuré distaux
• Diurétiques osmotiques
• Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique
 Diurétiques de l’anse

• Mode d’action
Inhibition du cotransporteur Na+/ K+/2Cl− au niveau de la branche
ascendante de l’anse de Henlé avec une augmentation associée de l'excrétion
de Mg2+ et de Ca2+.
 Diurétiques de l’anse

• Propriétés pharmacynétiques
Leur action est rapide :< 5 min par voie IV ; 30 à 60 minutes per os , mais de
durée brève : 2 à 3 heures par voie IV ; 6 à 8 heures per os . Ils se lient fortement
aux protéines plasmatiques. Non métabolisés par le foie, les diurétiques de l'anse
sont rapidement éliminés sous forme active dans les urines atteignant leur lieu
d'action sur le versant luminal du tubule.
 Diurétiques de l’anse

• Indications
- Insuffisance cardiaque chronique.

- États œdémateux d'origine hépatique, cardiaque ou rénale

- Hypertension artérielle chez l'insuffisant rénal ou en cas de contre-
indication aux diurétiques thiazidiques .

- Œdème aigu du poumon (forme injectable).

 Diurétiques de l’anse

• Indications
- Encéphalopathie hypertensive.
- Hypercalcémie (hors AMM).
- Insuffisance rénale aiguë et chronique pour bumétanide, furosémide
injectable.
 Diurétiques de l’anse

• Effets indésirables
- Hypokaliémie

- Hypomagnésémie

- Ototoxicité
- Réactions d'hypersensibilité
 Diurétiques de l’anse
• Contre indications
- Hypovolémie et déshydratation
- Goutte
- Obstacle sur les voies urinaires
- Encéphalopathies hépatiques
- Insuffisance rénale sévère sauf furosémide
- Intolérance aux sulfamides
 Diurétiques de l’anse

• Grossesse et Allaitement
Les diurétiques sont contre-indiqués pendant la grossesse, pour éviter
l'hypovolémie. Cependant l'HCTZ peut être indiqué dans les œdèmes
d'origine cardiaque, hépatique et rénale survenant chez la femme enceinte.

Éviter l'administration des diurétiques pendant l’allaitement

 Diurétiques de l’anse

• Intéractions médicamenteuses
- Réduction de l'effet diurétique avec les AINS

- Inhibition de l'excrétion du lithium (compétition avec la réabsorption du

sodium au niveau du tube contourné distal).
 Diurétiques thiazidiques

• Mode d’action
Ce sont des dérivés sulfamidés qui vont bloquer spécifiquement les
cotransporteurs membranaires(Na+/Cl−) et diminuent l'excrétion urinaire de
calcium.
 Diurétiques thiazidiques

• Pharmacocinétique
La caractéristique commune des thiazidiques est d'avoir une durée d'action
très supérieure à celle des diurétiques de l'anse. La résorption digestive est
rapide et totale. La biodisponibilité varie selon la liposolubilité. Le délai
d'action est en moyenne de 2 à 4 heures. Ils sont métabolisés par voie
hépatique et sont principalement éliminés par voie urinaire. Ils passent la
barrière fœtoplacentaire ainsi que dans le lait maternel.
 Diurétiques thiazidiques

• Indications
- Hypertension artérielle

- États œdémateux (d'origine hépatique, cardiaque ou rénale)

- Insuffisance cardiaque (en seconde intention).

 Diurétiques thiazidiques
• Effets indésirables
- Hypokaliéme et alcalose métabolique
- Hypomagnésémie.
- Hypercalcémie
- Hyperglycémie
- Réactions immunoallergiques
- Impuissance (rare).
 Diurétiques thiazidiques
• Contre- indications
Des précautions doivent être prises avec :
- Les digitaliques
- Les hypokaliémiants
- Les produits de contraste iodés en raison du risque d'insuffisance rénale
- Les IEC en cas d'insuffisance rénale.
 Diurétiques thiazidiques
• Intéractions médicamenteuses
Idem que les Diurétiques de l’anse
 Diurétiques distaux

Les diurétiques distaux comprennent deux soustypes :

- Les antialdostérones :spironolactone, Eplérénone

- Les pseudoantialdostérones :amiloride, Triamtérène

 Diurétiques distaux

• Mode d’action
les antialdostérones sont des stéroïdes de synthèse dont la liposolubilité facilite le
passage transmembranaire et donc la diffusion dans le compartiment intracellulaire. Ils
bloquent directement la fixation de l'aldostérone sur ses récepteurs intracellulaires. Il
en résulte une diminution de l'expression du médiateur responsable de l'activation des
canaux sodiques et de l'augmentation de l'expression de la pompe Na+/K+ ATPase .
 Diurétiques distaux

• Mode d’action
les pseudo-antialdostérones inhibent directement les canaux sodiques. L'amplitude
de l'effet natriurétique des antialdostérones dépend du niveau de sécrétion
d'aldostérone par la corticosurrénale. Dans tous les cas, l'amplitude de l'effet
natriurétique des diurétiques distaux est inférieure à celle obtenue avec les
diurétiques thiazidiques et de l'anse de Henlé.
 Diurétiques distaux

• Pharmacocinétique
La forte liposolubilité des antialdostérones leur permet la diffusion intracellulaire
nécessaire à leurs mécanismes d'action pharmacologiques. Leur cinétique est
longue (durée d'action = 2 à 3 jours).Ils sont fortement liés aux protéines
plasmatiques. Ils passent la barrière foetoplacentaire ainsi que dans le lait
maternel.
 Diurétiques distaux
• Pharmacocinétique
- Spironolactone : son effet maximal est obtenu au bout de 24 heures. Il est
rapidement métabolisé et éliminé par les voies urinaire et fécale
- Triamtérène : il est métabolisé par le foie mais l'excrétion rénale est une
voie majeure d'élimination pour la forme active et les métabolites
- Amiloride : son effet maximal est obtenu entre la sixième et la dixième
heure. Sa durée d'action est de près de 24 heures et il est excrété sous
forme inchangée dans l'urine ;
 Diurétiques distaux
• Indications
- Hypertension artérielle (seconde intention)
- Insuffisance cardiaque
- Etats œdémateux (d'origine hépatique ou cardiaque)
- Hyperaldostéronisme pour la spironolactone
- Prophylaxie et traitement adjuvant des troubles électrolytique et de
l'hypokaliémie, intoxication digitalique pour le canréonate
- Myasthénie (maintien du capital potassique) pour la spironolactone
 Diurétiques distaux

• Contre-Indications
Contre-indiqués avec le potassium, les sels désodés au potassium, et d'autres
diurétiques hyperkaliémiants. Leur utilisation est déconseillée avec les IEC .
 Diurétiques distaux

• Effets indésirables
- Acidose métabolique hyperkaliémique, surtout en cas d'insuffisance rénale
qui représente une contre-indication à leur emploi.

- Les antialdostérones étant des stéroïdes de synthèse, ils peuvent induire

des troubles endocriniens : gynécomastie, impuissance.
 Autres diurétiques

Il existe d'autres classes de diurétiques, d'indications particulières comme les

diurétiques osmotiques (mannitol), ou les inhibiteurs de l'anhydrase
carbonique (acétazolamide)qui empêchent la réabsorption des bicarbonates.
 Tableau récapulatif
Diurétiques Exemples Site d’action Mécanisme Durée d’action

De l’Anse Furosémide, Branche Inhibition du Courte: quleques

Bumétanide ascendante de cotransporteur heures
l’anse de Henlé Na+/K+/2Cl-
Thiazidiques HCT, Tube contourné Inhibiteur du Modérée à
Bendromefluthia distal cotransporteur longue(6 à plus
zide… Na+/Cl- de 70h)
Distaux Spironolactone TCD et surtout Antagonistes Longue(24 à
Tube collecteur compétitifs de 48h)
l’aldosterone et
apparentés
 Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
• Introduction
• Rappel du SRAA
• Mode d’action
• Pharmacocinétique
• Indications
• Contre-indications
• Effets indésirables
• Intéractions médicamenteuses
 Introduction

• Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) sont des inhibiteurs

compétitifs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, responsable de
l'hydrolyse du décapetide angiotensine I en en octapeptide angiotensine II
(principal peptide actif) et de la dégradation de la bradykinine en peptides
inactifs .
Rappel du SRAA
 Mode d’action des IEC

• Au niveau cardiovasculaire
Les IEC induisent une baisse de la pression artérielle par réduction des
résistances artérielles et artériolaires périphériques. La chute tensionnelle est
d'autant plus importante que le système rénine angiotensine aldostérone est
stimulé (par un régime hyposodé ou un traitement diurétique).
 Mode d’action des IEC

• Au niveau rénal
Les IEC, en supprimant l'effet vasoconstricteur de l'angiotensine II sur l'artériole
efférente du glomérule, peuvent diminuer la filtration glomérulaire. Cet effet de
réduction de la filtration glomérulaire a été mis à profit pour protéger la fonction
rénale et réduire la protéinurie chez certains sujets, notamment diabétiques.
 Pharmacocinétique

• Résorption : la résorption digestive est de l'ordre de 60 à 70 % pour la

plupart des IEC ; elle est modifiée par les aliments (sauf pour le captopril,
l'imidapril et le perindopril).
• Délai d'action : les IEC du groupe thiol comme le captopril agissent
rapidement (1 heure). En revanche, les IEC du groupe carboxyle comme
l'énalapril n'agissent qu'après libération de la forme active, ce qui induit
un délai d'action supérieur (1 à 4 heures).
 Pharmacocinétique

• Métabolisme : la plupart des IEC subit un métabolisme hépatique. Leur

demi-vie (12 à 24 heures) permet une seule prise journalière (sauf pour le
captopril dont la prise est biquotidienne).

• Élimination : elle est rénale pour l'ensemble des IEC ; seul le trandolapril
présente une élimination à la fois rénale (33 %) et hépatique (66 %).
 Indications

• Hypertension artérielle.
• Insuffisance cardiaque congestive.
• Infarctus du myocarde
• Néphropathie du diabète de type I et de type II
 Contre-indications

• Grossesse (contre-indication formelle car risque de malformations chez

l'enfant) et allaitement

• Sténose des artères rénales

• Hyperkaliémie
 Effets indésirables
• Hyperkaliémie
• Risque d'insuffisance rénale fonctionnelle ou organique en cas de sténose
de l'artère rénale
• Hypotension artérielle
• Toux sèche
• Angiooedème
 Intéractions médicamenteuses
• Hyperkaliémants
• AINS
• Sels de lithium
 Antagonistes du SRAA
• Introduction
• Mécanisme d’action
• Pharmacocinétique
• Indications
• Contre-indications
• Effets indésirables
• Intéractions médicamenteuses
 Mécanisme d’action

• Les sartans sont des antagonistes soit compétitifs soit non compétitifs des
récepteurs AT1 de l'angiotensine II . Le blocage des récepteurs AT1 entraîne
une surproduction endogène d'angiotensine II par un mécanisme de
rétrocontrôle négatif sur la rénine, ce qui va surstimuler les récepteurs AT2,
vasodilatateurs dans les conditions physiologiques et protecteurs notamment
au niveau cérébrovasculaire.
 Pharmacocinétique
• Leur biodisponibilité est souvent moyenne (33 %)
• Demi-vie est courte, environ 2 heures, mais ils subissent une
transformation (15 %) en un métabolite à demi-vie plus longue (6 à 9
heures) qui s'avère dix à quarante fois plus puissant
• Élimination mixte biliaire et rénale.
 Indications
• Hypertension artérielle
• Néphropathie du diabète de type II, microalbuminurie
 Contre-indications

• Grossesse (contre-indication formelle car risque de malformations chez

l'enfant) et allaitement.

• Sténose des artères rénales

• Hyperkaliémie
 Intéractions médicamenteuses

• Hyperkaliemants
• AINS
• Sels de lithium
 Aliskirene
• Mécanisme d’action
• Pharmacocinétique
• Indications
• Contre-indications
• Effets indésirables
• Intéractions médicamenteuses
 Mécanisme d’action

• L'aliskiren est un inhibiteur direct de la rénine humaine, bloquant ainsi la

conversion de l'angiotensinogène en angiotensine I et réduisant par conséquent
la production d'angiotensine II. Les effets pharmacologiques sont donc
également ceux des IEC sans les effets dus à l'inhibition du catabolisme de la
bradykinine. De plus, contrairement aux IEC, les voies annexes du SRA sont
aussi affectées.
 Pharmacocinétique
• Bien que de nature non peptidique, la biodisponibilité par voie orale de
l'aliskiren est très faible (2 à 3 %) et réduite s'il est pris avec un repas riche
en graisse
• La demi-vie est longue (40 heures), permettant une administration
quotidienne
• L'élimination se fait principalement sous forme inchangée dans les selles
(78 %), une très faible part étant métabolisée et éliminée par voie rénale.
 Indications

• Hypertension artérielle. Actuellement, en l'absence de démonstration d'un

bénéfice en termes de réduction de la morbimortalité, l'aliskiren est un
traitement de seconde intention.
 Contre-indications
• Idem que les IEC et les Sartans
 Effets indésirables

• Diarrhée fréquente, parfois sévère, pouvant conduire à l'arrêt du

traitement.
 Intéractions médicamenteuses

• Inducteurs de la glycoprotéine-P (millepertuis, rifampicine)

• Inhibiteurs de la glycoprotéine-P (ciclosprine) augmentant leur toxicité.
 Vasodilatateurs

• Inhibiteurs calciques
• Dérivés nitrés
 Inhibiteurs calciques
• Introduction
• Physiologie de l’homéostasie calcique
• Mécanisme d’action
• Pharmacocinétique
• Indications
• Contre-indications
• Intéractions médicamenteuses
 Introduction

• La classe pharmacologique des inhibiteurs de flux calcique se caractérise

par sa capacité à bloquer de manière réversible les canaux calciques lents
à la différence des bêtabloquants, ils sont capable de mimer les effets
d'une déplétion en calcium sur le muscle cardiaque sans modifier le
potentiel d'action dépendant du sodium.
 Introduction

• On distingue:
- les dihydropyridines (DHP), désignées par le suffixe « dipine » comme la
nifédipine, présentent un tropisme vasculaire prépondérant

- Les benzothiazépines reprensentés par le diltiazem

- Les phénylalkylamines représenté par le vérapamil
 Rappel de l’homéostasie calcique

• PTH
• Calcitonine
 Rappel de l’homéostasie calcique
• Contraction musculaire
 Rappel de l’homéostasie calcique
• Tissus nodal
 Mécanime d’action

• Les inhibiteurs de flux calcique bloquent les canaux calciques de la classe

L. En limitant l'entrée de calcium dans les cellules, les inhibiteurs
calciques ont plusieurs effets.
 Mécanime d’action

• Effets vasculaires : vasodilatation générale, à prédominance coronaire ou

cérébrale pour certains inhibiteurs.

• Effets cardiaques : au niveau du tissu nodal : effet chronotrope négatif suite à un

ralentissement de la dépolarisation diastolique , Inotrope et dromotrope négatifs
ainsi les inhibiteurs de flux calcique diminuent les résistances vasculaires
périphériques et la consommation en oxygène du myocarde.
 Mécanime d’action

• Effets sur les fibres lisses non vasculaires : relaxation aux niveaux
bronchique, gastro-intestinal et utérin.

• Effets neurologiques : diminution de l'excitabilité.

 Pharmacocinétique
• La pharmacocinétique des inhibiteurs calciques présente des
caractéristiques communes :
- Résorption digestive importante et rapide
- Pic plasmatique précoce (environ 1 à 2 heures)
- Forte fixation protéique (en moyenne 90 %)
- Volume de distribution et clairance corporelle élevés
- Métabolisme hépatique
 Pharmacocinétique
• Biodisponibilité faible (10 à 20 %) en raison d'un effet de premier passage
hépatique important (sauf pour l'amlodipine)
• Elimination essentiellement rénale (70 %) et biliaire (20 à 25 %) à
l'exception de diltiazem, lacidipine et nitrendipine, éliminés
principalement par voie biliaire.
• Demi-vie variable: L'amlodipine est la molécule qui se caractérise par la
plus longue demi-vie (35 à 50 heures) permettant une administration en
une seule prise par jour.
 Indications
• Hypertension artérielle
• Angor et insuffisance coronarienne
• Arythmie
• Syndrome de Raynaud
• Hémorragies méningées: Nimodipine
• Tocolytique: Nifédipine hors AMM
 Contre-indications

• BAV de 2e et 3e degrés
• Insuffisance cardiaque, dysfonction systolique du ventricule gauche.
• Hypotension artérielle (systolique < 90 mmHg) ou bradycardie sévère (<
40 battements/minute)
 Grossesse et allaitement

• Il n'existe aucune indication officielle des inhibiteurs calciques chez la

femme enceinte, sauf la micardipine injectable, indiquée en cas de
prééclampsie

• Certains inhibiteurs calciques (ex. : vérapamil) autorisent l'allaitement

avec des précautions d'emploi.
 Intéractions médicamenteuses

• Dantrolène : risque de fibrillation ventriculaire (contre-indication)

• Aliskiren (Rasilez®) : risque d'augmentation des concentrations
plasmatiques d'aliskiren et de ses effets indésirables (contre-indication
avec vérapamil)

• Dérivés de l'ergot de seigle : risque d'ergotisme (contreindication avec

diltiazem).
 Dérivés nitrés
• Rappels physiologiques
• Mécanisme d’action
• Pharmacocinétique
• Indications
• Contre-indications
• Intéraction médiacamenteuses
 Rappel physiologique
•
 Mécanisme d’action
• Les dérivés nitrés induisent une vasorelaxation qui s'exerce à différents
niveaux :
- Principalement veineux entraînant une réduction du retour veineux, donc
de la précharge ventriculaire, du travail cardiaque et de la consommation
d'oxygène par le myocarde
- Coronaire : action antispastique
 Mécanisme d’action

• Accessoirement artériolaire, à forte dose seulement, entraînant une

réduction des résistances vasculaires, donc de la post-charge ventriculaire.
 Mécanisme d’action

• L'action vasorelaxante des dérivés nitrés s'exerce exclusivement au

niveau des cellules musculaires lisses (ils n'ont pas d'effet sur les muscles
squelettiques ou cardiaque).
 Pharmacocinétique

• Les dérivés nitrés utilisés sont des nitrates organiques qui subissent
l'action des réductases hépatiques. L'effet de premier passage hépatique
est très important, rendant leur biodisponibilité par voie orale très faible
(< 10 %).
 Pharmacocinétique

• Ainsi, la voie d'administration sublinguale (spray) ou perlinguale (pilule à

croquer) est préférable pour obtenir des taux sanguins efficaces en
thérapeutique.

• Des formulations à libération prolongée permettent d'obtenir un effet

thérapeutique pendant 8 heures (isosorbide dinitrate).
 Indications

• Insuffisance coronaire aigue

• Insuffisnace cardiaque
• Crise hypertensive
• Douleur en cas de fissure anale
• Insuffisance coronaire avec angort d’effort ou spontané
 Contre-indications

• Hypotension et choc (hypovolémique)

• Infarctus ventriculaire droit (risque de détérioration de la fonction
hémodynamique
 Effets indésirables
• Céphalées (par vasodilatation, surtout au début du traitement)
• Hypotension avec risque de chute
• Tachycardie excessive (par stimulation baroréflexe)
• Érythèmes (dus à la vasodilatation)
• Troubles digestifs (nausées, ulcérations dans le cas d'un traitement par
nicorandil)
• Cyanose si forte dose (faire dosage de méthémoglobine).
 Grossesse et allaitement

• Le risque n'étant pas connu, il est recommandé d'éviter l'utilisation des

dérivés nitrés au long cours pendant la grossesse.

• En l'absence de données sur le passage dans le lait maternel, l'allaitement

est déconseillé pendant la durée du traitement par dérivés nitrés.
 Intéractions médicamenteuses

• Risque d'hypotension lors de l'association à d'autres médicaments

antihypertenseurs ou à l'alcool

• Risque d'hypotension sévère en cas d'utilisation concomitante des

inhibiteurs sélectifs de la phosphodiestérase de type 5 prescrits dans les
dysfonctions érectiles : sildénafil (Viagra®), tadalafil (Cialis®) et
vardénafil (Lévitra®).