Cours Cycle Cellulaire S6-2020

Filière SVI
Biologie et physiologie humaine

Module biologie cellulaire II
semestre 6
Pr. Meftah El Khair Meryem
AU : 2019/2020
1
Chapitre I : Régulation du cycle cellulaire
Chapitre II : La différenciation cellulaire
Chapitre III : La sénescence
Chapitre VI : L’apoptose
2
Meftah El Khair Meryem
I. Le cycle cellulaire
II. Système de contrôle du cycle cellulaire

III. Perturbation du cycle cellulaire

3
Cycle cellulaire
Au cours de sa vie, une cellule grandit puis se divise pour
donner deux cellules filles qui lui sont identiques.
On désigne sous le terme de cycle cellulaire: les différentes

étapes par lesquelles passe une cellule vivante entre deux
divisions successives.
Meftah El Khair Meryem 4
Les rôles du cycle cellulaire
Chez les Eucaryotes,

Eucaryotes il régule la croissance des cellules et leur nombre.
• Pour les organismes unicellulaires (levures): il régule les

échanges et l'adaptation à l’environnement,
• Pour les organismes pluricellulaires: il régule l’équilibre entre

les différentes populations cellulaires, ce qui permet de maintenir
l'intégrité de l'organisme vivant,
Cet équilibre est permis par des facteurs intra et extra

cellulaires
Principaux rôles du cycle cellulaire
 Perpétuation de la vie
 Croissance et développement
 Renouvellement des cellules mortes ou endommagées

Durée de vie des cellules
 Chaque cellule se caractérise par une durée de vie qui lui est propre,
liée essentiellement à son activité.

Phases du cycle cellulaire
Le cycle cellulaire comprend :
 La période qui précède la division cellulaire : l'interphase

 La division cellulaire elle-même : la mitose (division du noyau)
la cytocinèse (division du
cytoplasme).

Phases du cycle cellulaire
Phase de quiescence
hors du cycle cellulaire
Phase de division
cellulaire
Signal mitogénique
Phase de préparation
à la mitose
Phase de préparation à la
réplication de l’ADN
Phase de réplication
de L’ADN
L’interphase :
Evénements préparatoires de la mitose
Se décompose en 3 phases : G1,
G1 S et G2
• Phase G1 (Gap 1) : la cellule subit une croissance très importante avec
dédoublement des organites. La quantité d'ADN reste stable (2n).
2n
• Phase S : phase de synthèse d'ADN durant laquelle la cellule duplique son
matériel génétique. On passe de 2n à 4n.
4n
• Phase G2 (Gap 2) : nouvelle phase de croissance et de synthèse protéique
préparant la division.
4n (2q ) puis 2n(q)

4n (2q)
2n (q) - 4n(2q)
2n (q)

Mitose
Prophase
Prométaphase
Les phases de Métaphase

la mitose
Anaphase
Télophase
Durée du cycle cellulaire
Les durées des différentes phases du cycle cellulaire ont pu être
mesurées in vitro en condition optimale :
•Chez les procaryotes (bactéries) :

Environ 20 minutes (Escerichia .coli)
• Chez les eucaryotes :

 Levure : 1h30 à 2 heures
 Fibroblastes (humains) 16 à 24 heures.

Durée du cycle cellulaire
Avec, selon les espèces et les types cellulaires :
•Phase G1 : quelques heures à plusieurs années.

•Phase S : 6 à 20 heures.
•Phase G2 : 2 à 6 heures.
•Phase M : 1 à 2 heures.

Regulation du Cycle cellulaire
Pour assurer:
D’une part, l’ordre de la succession des quatre phases du cycle

(régulation du cycle),
 Et d’autre part, l’obtention de deux cellules filles

rigoureusement identiques (surveillance de l’ADN),
La cellule dispose de systèmes de régulation

hautement perfectionnés.
Regulation du Cycle cellulaire
La régulation du cycle cellulaire doit être très fine.
Par exemple, les cancers sont caractérisés par une prolifération

anarchique due au dérèglement du système de contrôle du cycle
cellulaire.

Régulation par les complexes cyclines – CDK
Les mécanismes de la régulation du cycle cellulaire reposent
essentiellement sur deux structures protéiques complémentaires
appelées :
Cdk (Cycline-dependent kinase)
Cycline.
La Cdk est la composante de base, mais, comme son nom l'indique,
elle a besoin d'une cycline pour activer ses fonctions.
 Les Cdk et les cyclines s'associent et forment des complexes hétéro-
dimériques.
Schéma du complexe cycline – CDK 16

 Il existe plusieurs sortes de Cdk et de cyclines.
 Les premières sont identifiées par des chiffres et les secondes par des
lettres.
 Pour un complexe on notera, par exemple :
Cdk4-Cycline D
 Une Cdk peut former des complexes avec plusieurs cyclines
différentes et inversement.
Cdk4-Cycline D
Cdk6-Cycline D
17
 À chaque phase du cycle cellulaire correspondent un ou plusieurs
complexes Cdk-Cycline.
18
Les cyclines
 Du point de vue biochimique, toutes les cyclines ont en commun:
• Un domaine de 100 à 150 aa, appelé 'cyclin box',

conservé à travers les espèces,
• Un domaine d'initiation de leur destruction.
 Les cyclines n’ont pas d’activités enzymatiques.
 Ce sont des protéines régulatrices nécessaires à l’activation des Cdk.
19
Les cyclines
 Elles ne sont pas présentes pendant tout le cycle:
On voit le caractère abrupt de la disparition des cyclines,

une fois leur fonction effectuée
20
Les cyclines
Elles sont synthétisées à des moments différents du cycle
cellulaire, se lient à des kinases spécifiques et permettent ainsi la
progression du cycle cellulaire.
Elles sont dégradées de façon abrupte lors de la fin de leur

activité par le système de l'ubiquitine.
21
Les cyclines
La dégradation des cyclines est assurée par deux complexes ubiquitine –
ligase E3:
SCF (Skp1-Cul1-F-box protein) APC/C (anaphase promoting complex)
22
Les cyclines
SCF (Skp1-Cul1-F-box protein)
 D’expression constante au cours du cycle,
 Accroche des résidus ubiquitine sur les cyclines G1 (D et E),
seulement après leur phosphorylation (transition G1/S).
23
Les cyclines
APC/C (anaphase promoting complex)
Dégrade les cyclines mitotiques (Cyclines A et B).

Kinases cycline-dépendantes (Cdk)
 Les Cdk sont des sérine-thréonine kinases,
 Enzymes qui catalysent la phosphorylation de protéines cibles.
Les deux sites de reconnaissance

de la protéine et de l'ATP.
25
 Leur activité consiste à transférer le groupement γ-phosphate

de l’ATP sur une sérine ou une thréonine, présentes dans les
protéines cibles.
 A condition que ces acides aminés soient dans une séquence

caractéristique (séquence consensus) spécifiquement reconnue
par la kinase.
26
 Le complexe Cycline / Cdk agit en phosphorylant une protéine.

 De cette phosphorylation, il résulte un changement de
conformation des protéines cibles,
 Ce qui entraîne des propriétés nouvelles pour ces dernières
(activation, inhibition, changement de partenaire d'interaction...).
27
Différents complexes Cycline / Cdk
Le cycle cellulaire est contrôlé par au moins 6 complexes Cycline / Cdk
différents qui interviennent à des moments précis du cycle cellulaire.
28
•Phosphorylent et inactivent la protéine Rb ("Rétinoblastoma

protein"), ce qui a pour effet de libérer les facteurs de
transcription E2F qui contrôlent l’expression de gènes nécessaires
pour la transition G1/S et pour la progression de S (synthèse des
cyclines E et A, entre autres).
•Responsable de la transition G1/S. Phosphoryle la protéine Rb.

•Induit la duplication du centrosome dans certains cas (xénope.
•Phosphoryle des substrats qui déclenchent et entretiennent la réplication

de l’ADN et l’inactivation de facteurs de transcription de la phase G1.
•Induit la duplication du centrosome chez les mammifères.
•Arrêt de la dégradation de la cycline B qui s'accumule.
• Dirige la transition G2/M par phosphorylation de nombreux substrats

et conduit la progression de la mitose.
• Phosphorylation et activation des autres Cdk impliquées dans la
régulation du cycle.
29
La liaison du facteur de croissance à
son récepteur transmembranaire
provoque une cascade de signaux
intracellulaires :
Activation d’une petite GTPase, Ras,
Activation de la cascade MAPKinase
Activation du gène de la protéine Myc,

qui est un facteur de transcription.
Myc déclenche la transcription du gène

de la Cycline D.
La voie Ras – MAP Kinase pour
déclencher la transcription de la cycline D
30
Activation du complexe
Cycline D / Cdk4
Phosphorylation de la protéine Rb.
Libération du facteur de transcription

E2F.
Fixation de E2F sur l'ADN,
Mode d'action du complexe Cycline D / Cdk4 sur la

Activation de l'expression de gènes protéine Rb
codant pour des protéines
nécessaires au déroulement de la
phase S. 31
Régulation de l'activité des Cdk
Activation des Cdk
Les Cdk sont activées, par :
•Des phosphatases :
Cdc 25 : responsables de
Déphosphorylations "activatrices"
•Des kinases :
CAK:"Cdk
CAK Activating Kinase"
Cycline H / Cdk 7,
7
Polo K, indirect : Phosphorylations

"activatrices ".
32
Régulation de l'activité des Cdk
Inhibition des Cdk
Les Cdk sont inhibées par :
•Des protéines inhibitrices (inhibiteurs
physiologiques):
Les CKI (Cdk Inhibitor) : p21, p27, qui

agissent sur les complexes Cycline / Cdk ,
Les INK4 (p14, p15, p16, p18, p19, p20)

inhibe spécifiquement les Cdk4 et les Cdk6 en
empêchant la fixation de la cycline D.
•Une kinase :
Wee 1: responsable de Phosphorylations
"inhibitrices" et qui agit sur la Cdk1 en
phosphorylant les sites tyrosine 15 et thréonine
14. 33
Modulation du cycle cellulaire par p53
 Le gène P53 code pour une protéine P 53 qui est un facteur de
transcription,
 Elle se lie à des séquences bien définies dans la région régulatrice

de nombreux gènes pour en activer l’expression.
34
Les gènes cibles sont très nombreux. Les plus importants sont ceux:
35
La protéine P53 activée suite à des Altérations
de l’ADN
altérations de l’ADN,
active ainsi l’expression de gènes

qui, directement ou indirectement,
Bloquent le cycle cellulaire en

phase G1 et activent ceux qui
assurent la réparation des lésions
de l’ADN.
Si les altérations de l’ADN sont
trop importantes pour être réparées,
la protéine P53 active la voie

métabolique qui conduit à l’apoptose 36
de la cellule. Meftah El Khair Meryem
Exemple du Blocage du cycle cellulaire par la p53
l'ADN est endommagé
Activation de la p53
Augmenter la synthèse de la p21
La p21 bloque l'activité des

complexes Cycline E / Cdk 2 :
Blocage de l' initiation de la

phase S
37
Régulation de p53 par
Mdm2
(A) En absence de stress:
la p53 active La transcription
du gène codant pour
MDM2.
MDM2
MDM2 interagit avec p53 et

l’ubiquitine,
Dégradation de p53 par le

protéasome.
(B) Suite à un stress cellulaire
comme des dommages à l’ADN
Phosphorylation de p53
Inhibition de son interaction

avec MDM2,
MDM2
stabilisation et activation de p53. Meftah El Khair Meryem

38
Mdm2
La protéine p14ARF intervient dans la dégradation de Mdm-2 par le

protéasome.
L'inactivation de Mdm-2 augmente les niveaux de protéine p53, ce
qui déclenche le spectre d'événements de signalisation de p53.
39
une famille de sérines thréonine kinases
La p53 peut être phosphorylée par de nombreuses kinases parmi
lesquelles il y à 2 types importants :
• ATM (ataxia telangiectasia mutated) et ATR (ataxia-
(
telangiectasia Related):2 protéines kinases apparentées à la
famille des phosphoinositide 3 kinases [PI3K]
• Chk1 et Chk2 (check-point
( protein kinase).
40
l ’ATM et l’ATR
L’ATM
Permet de réparer les cassures double-brin dans l’ADN
survenant lors d’une agression physique (radiations ionisantes)
ionisantes via
l’activation de deux mécanismes :
La recombinaison homologue entre deux molécules

sœurs d’ADN;
La jonction non homologue des brins brisés.
L’ATM peut phosphoryler p53 sur la sérine 15.

15
41
l ’ATM et l’ATR
L’ATR
Répond principalement aux cassures simple brin induites
suite à un blocage des fourches de réplication et aux lésions
produites par les rayons ultraviolets.
ultraviolets
L’ATR peut phosphoryler p53 sur les sérines 15 et 37.

37
 La phosphorylation sur la sérine 15 stimule l’interaction de p53

avec ses co-activateurs transcriptionnels:
 Les histone-acétyltransférases p300;

 CBP (CREB binding protein).
42
l ’ATM et l’ATR
Mdm2 est également un

substrat d’ATM,
une voie supplémentaire par laquelle

ATM peut interférer avec l’interaction
p53/ Mdm2
réguler la stabilité de p53.
43
les Chk1 et Chk2
 Les Chk1 et Chk2 (check point kinases) activées par ATM et

ATR après un dommage de l’ADN,
 Ils peuvent phosphoryler la p53 sur la sérine 20.
 En réponse aux UV et aux radiations γ,

γ la phosphorylation de p53
sur la sérine 20 a pour effet d’augmenter la transactivation des
gènes p21 et Mdm2.
Mdm2
44
les Chk1 et Chk2
 La phosphorylation du résidu 20 peut activer p53 en inhibant son

interaction avec Mdm2 et en participant à la stabilisation du
complexe p53/p300.
NB : la phosphorylation de ces deux résidus (sérine 15 et 20)

participerait à la stabilisation de p53 et à l’inhibition de
l’exportation de p53 vers le cytoplasme.
45
Points de contrôle du cycle cellulaire
• Il existe des mécanismes capables de surveiller des processus très importants du
cycle, de détecter des anomalies et d’imposer l’arrêt du cycle si des anomalies
sont constatées.
• Ces mécanismes interviennent lorsque sont détectées :
 Des lésions DDCP ( DNA Damage Checkpoint) ,
 Des anomalies de réplication de l’ADN (RCP = Réplication Checkpoint) ,
 ou pour contrôler que les chromatides-sœurs vont bien se répartir
équitablement dans les deux cellules filles (MCP = Mitotic Checkpoint).
• Ils assurent en quelque sorte le « contrôle qualité » du cycle cellulaire.
46
Il existe trois points de contrôle qui empêchent la cellule de passer à une phase avant
d’avoir effectué complètement et correctement les événements de la phase précédente
Mécanismes de surveillance du cycle et points de transition essentiels

DDCP et transition G1/S, RCP et transition G2/M, MCP et transition métaphase-
anaphase
Contrôle de la transition G1-S
 Si l’ADN est endommagé, la transition G1-S est bloquée par les
mécanismes de surveillance de l’état de l’ADN (DDCP).
Voie rapide
Dégradation de Cdc25A, ce qui
arrête le cycle puisque les
complexes Cycline D / Cdk4 et
Cyclines E, A / Cdk2 ne peuvent
plus être activés par Cdc 25A
Voie lente
L’accumulation dans la cellule de
p53 qui induit l’expression de p21,
p21
inhibiteur des complexes Cyclines
E, A / Cdk2
 La p53 induit également la transcription d’enzymes de réparation

de l’ADN.
l’ADN
48
Le point de restriction « R »
 Le point de restriction désigne un
moment spécifique de G1,
G1 avant lequel
les cellules en culture ont besoin de
facteurs de croissance pour avancer
dans le cycle, et après lequel elles
peuvent proliférer indépendamment des
stimuli mitogéniques.
 Le point de restriction est utilisé pour

subdiviser G1 en une phase G1 précoce
et une phase G1 tardive.
49
Le point de restriction « R »
 La cellule passe le point de restriction au moment où elle a, sous

l’influence de facteurs de croissance, suffisamment synthétisé de
cycline D et suffisamment mis en place de Cycline E / Cdk2
phosphorylant suffisammentMeftah
deElpRb.
Khair Meryem
50
Contrôle de la transition G2-M
 Il s’agit pour la cellule de faire en
sorte que la mitose ne soit pas
déclenchée tant que la réplication
n’est pas totalement achevée ou
tant que les lésions détectées dans
l’ADN qui s’est répliqué ne sont
pas réparées.
 Pour cela, les molécules qui
interviennent vont bloquer le
processus d'activation de la Cdk1.

Contrôle de la transition G2-M
 Deux types de réponses existent :
•La phosphorylation de Cdc25C

entraîne sa séquestration dans le
cytoplasme, loin de son substrat
nucléaire Cdk1.
•Intervention de la p53, facteur de

transcription de la p21 et d’enzymes de
réparation de l’ADN.
•La p21 bloque l’activité de cycline
B / Cdk1.
 Ainsi, le complexe Cycline B / Cdk 1 garde ses phosphorylations inhibitrices, ou
bien il est bloqué par la p21, tant que la réplication n’est pas achevée : aucune mitose
52
ne débute avant la fin de la réplication.
Contrôle de la transition
métaphase / anaphase
• L’attachement correct des chromosomes au fuseau mitotique en plaque
métaphasique est indispensable au déclenchement de l’anaphase.
• Le contrôle de cet attachement représente un point de surveillance important, au
cours de la mitose.
• Un mécanisme opère pour s’assurer que tous les chromosomes sont correctement
attachés au fuseau avant que la séparation des chromatides-sœurs n’ait lieu.
• Les chromosomes non attachés au fuseau bloquent la séparation de toutes les
chromatides-sœurs.
53
• Normalement, à l’anaphase, les
chromatides-sœurs se séparent
lorsque la séparase (une protéase)
détruit par protéolyse spécifique la
cohésine qui les maintient
rassemblées.
• Or, tant que les chromosomes
métaphasiques ne sont pas
correctement attachés au fuseau par
leurs kinétochores (et, il suffit
qu’un seul ne le soit pas), la
séparase est inhibée par la
sécurine.
54
• La destruction de la sécurine est
sous la dépendance de l’APC-
Cdc20 (APC = Anaphase
Promoting Complex, ubiquitine
ligase active lorsqu’elle est associée
à la protéine Cdc20)
Cdc20 qui reste
inhibée par la protéine Mad2 tant
que les chromosomes ne sont pas
tous correctement attachés.
55
• Chaque kinétochore non correctement
attaché au fuseau envoie un signal
inhibiteur bloquant l’activation de APC-
Cdc20.
• Ce signal généré par le kinétochore non

attaché correspond à la protéine Mad2 : un
seul kinétochore mal attaché a pour
conséquence la liaison de Mad2 sur le
complexe APC-Cdc20, et ainsi son
inhibition.
• Une fois que tous les
kinétochores sont attachés,
Mad2 n’est plus activée et ne
peut plus inhiber le complexe
APC-Cdc20 qui devient actif, ce
qui permet la destruction de la
sécurine et la séparation des
chromatides pour leur
ascension polaire opposée.
57
•Ainsi l’activation de l'APC
conduit non seulement à
l’anaphase mais aussi à
l’inactivation du complexe
Cycline B / Cdk1 ce qui
entraîne tous les autres
événements qui permettent à la
cellule de sortir de la mitose.
58
Perturbation du cycle cellulaire
Implication en cancérologie
Qu’est-ce que le cancer ?
 Les cellules sont soumises aux lois de l’homéostasie qui consistent

en un équilibre entre les facteurs favorisant la croissance cellulaire et
ceux induisant la mort cellulaire ou apoptose.
 Les mécanismes de régulation précédemment décrits permettent de

surveiller les ADN endommagés, les problèmes de réplication de
l’ADN, … afin de protéger la cellule contre des désastres.
59
Perturbation du cycle cellulaire
Implication en cancérologie
 Le Cancer est une prolifération cellulaire anormale et anarchique
aboutissant à une néoformation tissulaire ayant tendance à persister
et s’accroître, témoignant d’une autonomie biologique.
 Dans les cellules cancéreuses, il y a plus de cellules dans le cycle

qu’en phase G0.
 Les points de contrôle du cycle sont endommagés, il n’y a donc pas

d’arrêt du cycle et inhibition de l’apoptose.
60
Les principaux gènes altérés
Les oncogènes
• Ce sont des gènes favorisant l’apparition des cancers. Ils sont présents dans
le génome sous forme de proto-oncogènes.
• Leur caractère pathologique est dû à une activation constitutive de la

protéine qu’ils codent. Celle-ci peut être causée par des modifications
qualitatives (mutations) ou quantitatives (duplication, surexpression…)
du gène ou de ses produits (ARNm et protéine) aboutissant à un gain de
fonction.
• L’activation d’un oncogène cellulaire est dominante, la modification d’un

seul des deux allèles cellulaires suffisant à favoriser le développement
cancéreux.
61
Les oncogènes
Mode d’action :
Ils miment un signal de prolifération.
• Ce signal de prolifération fait intervenir des facteurs de

croissance qui sont surexprimés s’ils sont gouvernés par des
oncogènes. (exemple : TGFα).
• Ces facteurs agissent sur des récepteurs transmembranaires

qui peuvent également être issus d’oncogènes et donc être présent
en trop grand nombre. (exemple : EGFR pour Epithelial Growth
Factor Receptor).
62
Les oncogènes
Mode d’action :
• En dessous des récepteurs, il y a les voies de signalisations

faisant intervenir des protéines G qui lient le GTP. Les oncogènes
jouent sur cette activité GTPasique, et peuvent également mimer
l’activité d’autres protéines comme les tyrosines kinases
membranaires et les kinases cytosoliques (exemple ABL1).
• En fin de voie de signalisation, se trouvent les facteurs de

transcription (exemple : m-myc).
63
Les oncogènes
 La voie de l’EGFR :
•Le récepteur est enchâssé

dans la membrane
phospholipidiques.
•Le ligand TGFα se fixe sur

l’EGFR, qui induit un
changement de conformation
du récepteur, qui
s’autophosphoryle grâce à
son activité tyrosine kinase
intrinsèque.
• puis phosphoryle Grb2/Sos

qui phosphoryle Ras, puis
Raf, puis MEK et ERK.
64
Les anti-oncogènes ou gènes suppresseurs de tumeurs
 Gènes aptes à inhiber la croissance cellulaire lorsqu’ils sont

introduits par transfection dans les cellules tumorales.
Ils sont capables de :
• Réguler négativement le cycle cellulaire ,

• Induire l’apoptose (ou mort cellulaire programmée).
 L’altération des deux allèles est nécessaire pour supprimer l’activité

= l’effet est récessif
65
Les anti-oncogènes ou gènes suppresseurs de tumeurs
Mode d’action :
 Ils freinent le cycle cellulaire ou induisent l’apoptose.
 Ce sont des protéines :
• de contrôle du cycle cellulaire (Rb, p53, p16),

• de régulation de l’apoptose (p53),
• de contrôle de la signalisation cellulaire (PTEN : joue un
rôle d’inhibiteur de la voie d’AKT. Ainsi, en cas de mutation
du gène de PTEN, la levée d’inhibition, et une activation
continue de la voie MAPK. ).
Estelle Schmitt 66
Les gènes de la réparation de l’ADN
 Cette catégorie regroupe l’ensemble des gènes impliqués dans le maintien
de la stabilité du génome (mlh1, msh2).
 Lorsque ceux-ci sont altérés, ce qui est fréquemment le cas dans les cellules
cancéreuses, la probabilité de mutation augmente.
 Cumulée à l’augmentation de la vitesse de prolifération des cellules, c’est à

dire de la fréquence de réplication de leur génome, celle-ci favorise le
dérèglement des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs, donc le
développement du cancer.
67
68

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Biologie et physiologie humaine

Pr. Meftah El Khair Meryem

II. Système de contrôle du cycle cellulaire

Meftah El Khair Meryem

On désigne sous le terme de cycle cellulaire: les différentes

Chez les Eucaryotes,

• Pour les organismes unicellulaires (levures): il régule les

• Pour les organismes pluricellulaires: il régule l’équilibre entre

Cet équilibre est permis par des facteurs intra et extra

 Renouvellement des cellules mortes ou endommagées

Meftah El Khair Meryem 7

 La période qui précède la division cellulaire : l'interphase

Meftah El Khair Meryem

4n (2q ) puis 2n(q)

Meftah El Khair Meryem

Les phases de Métaphase

•Chez les procaryotes (bactéries) :

• Chez les eucaryotes :

Meftah El Khair Meryem 12

Avec, selon les espèces et les types cellulaires :

•Phase G1 : quelques heures à plusieurs années.

Meftah El Khair Meryem 13

D’une part, l’ordre de la succession des quatre phases du cycle

 Et d’autre part, l’obtention de deux cellules filles

La cellule dispose de systèmes de régulation

Par exemple, les cancers sont caractérisés par une prolifération

Meftah El Khair Meryem 15

Schéma du complexe cycline – CDK 16

• Un domaine de 100 à 150 aa, appelé 'cyclin box',

 Les cyclines n’ont pas d’activités enzymatiques.

 Ce sont des protéines régulatrices nécessaires à l’activation des Cdk.

On voit le caractère abrupt de la disparition des cyclines,

Elles sont dégradées de façon abrupte lors de la fin de leur

SCF (Skp1-Cul1-F-box protein) APC/C (anaphase promoting complex)

Meftah El Khair Meryem 24

Les deux sites de reconnaissance

 Leur activité consiste à transférer le groupement γ-phosphate

 A condition que ces acides aminés soient dans une séquence

 Le complexe Cycline / Cdk agit en phosphorylant une protéine.

•Phosphorylent et inactivent la protéine Rb ("Rétinoblastoma

•Responsable de la transition G1/S. Phosphoryle la protéine Rb.

•Phosphoryle des substrats qui déclenchent et entretiennent la réplication

• Dirige la transition G2/M par phosphorylation de nombreux substrats

Activation d’une petite GTPase, Ras,

Activation de la cascade MAPKinase

Activation du gène de la protéine Myc,

Myc déclenche la transcription du gène

Phosphorylation de la protéine Rb.

Libération du facteur de transcription

Fixation de E2F sur l'ADN,

Mode d'action du complexe Cycline D / Cdk4 sur la

Polo K, indirect : Phosphorylations

Les CKI (Cdk Inhibitor) : p21, p27, qui

Les INK4 (p14, p15, p16, p18, p19, p20)

 Elle se lie à des séquences bien définies dans la région régulatrice

active ainsi l’expression de gènes

Bloquent le cycle cellulaire en

la protéine P53 active la voie

l'ADN est endommagé