Pharmacologie spéciale:

introduction
Pr Gérard BEYIHA
 Objectifs
• Mieux comprendre l’action des médicaments
• Être capable de distinguer les messagers de
l’information
• Mieux comprendre les différents systèmes de
transmission des messages
 Plan
• Introduction
• Les neurotransmetteurs
• Types de transmission
• Types de systèmes
 Introduction
• Médicaments imitent ou inhibent message
substance endogène
 Types de substances
• Neurotransmetteurs
– Origine neurone
– Cibles: neurone ou organe effecteurs
– Types: NA, Ach, Dopamine
• Hormones
– Origine: cellules glandes sécrétoires
– Cibles: organe à distance
– Ex: ocytocine, insuline, minéralo, glucocorticïodes
• Neurohormones
– Origine: neurone
– Cibles: effecteurs à distance
– Ex: ocytocine, ADH, adrénaline
• Autocoïdes = Hormones locales
– Autocrines si cellules cibles identiques à l’origine
– Paracrines si cellules différentes
– Ex: TAx2, PG2, PGI2, Opioïdes, Histamine
 Types de transmission
• Directe
– Intermédiaire des canaux
• Electrique
– Propagation d’un potentiel d’action
• Chimique
– Substance chimique sécrétée par neurone
• AA, peptides, protéines
• Produits du métabolisme
• Classique
– Transmission
• Neurotransmetteurs
• A travers synapses
• Effet si fixation
• Modulation
• NT, Hormones
– ↑ou↓ libération NT
– Si récepteur présyn
• Si NT lui-même:
retrocontrôle
• Autre NT
– Si récepteur postsyn
• Modification
perméabilité canaux
• Ouverture ou femeture
• Neuromodulation
– Transmission influx nerveux par
neuromodulateurs
• Action sur
– Cycle neuromédiateur
– récepteur
 Types de systèmes
• Adrénergiques: adrénaline
• Cholinergique: acétylcholine
• Dopaminergique: dopamine
• Sérotonique: sérotonine
• Purigénique: ATP, ADN, Adénosine
• AA inhibiteurs: GABA
• AA excitateurs: ac glutamique
• NO: oxyde nitrique
• Histaminergique: histamine
 Récepteurs membranaires type1
• Canaux ioniques: Passage sélectifs
– Na+, K+,Ca++ selon gradient électrochimique
– Réponse:
• ouverture: potentiel d’action
• Fermeture: inexitabilité
• Canaux des neurotranmetteurs
– Ach, GABA, Sérotonine
– Ouverture Na+ K+ dépendants
• Canaux voltage dépendants Ca++
– Action selon PA
• Canaux calciques(inhibiteurs calciques)
• Canaux Na+: blocage par AL
• Canaux ATP dépendants
 Récepteurs type2
• Récepteurs métabotropiques
– Biais de protéine G
• Activateurs de adénylcyclase
– Accumulation AMPc
• Activation phosphodiestérases
– Diminution AMPc en 5AMP
– Phospholipases membranaires
• Activation libération Ca++: contraction muscle lisse
• Relâchement muscle lisse
• Formation hormones: PG2
 Récepteurs types 3
• Fixation aux enzymes
– Tyrosine kinase
– Guanylate-cyclase
• Récepteurs type 4
– Récepteur intranucléaire
• Stimulation synthèse protéines
 Système adrénergique
• Neurones neuromédiateur NA
– Système ∑: Fibres post ganglionnaires
– Neurones SNC: faisceau ascendant, descendant
– Ganglions végétatifs
• Cellules neuromédiateur: adrénaline épinéphrine
– Cellules chromaffines médullosurrénales
• Précurseur: dopamine
• Famille des catécholamines
 Récepteurs
• Dopamine
– Neurone: NA
– Médullosur: adrénaline
• Inactivation Catécho
libre
– Cytoplasme: MAO
– Extracel: fente synap:
• Recaptage
• COMT
– Métabolites
• Ac. Vanilmandélique
 Mécanismes d’action

Récepteurs
. tous de type 2: Protéine G
- ᾳ1 et tous les β = excitateurs mais 2nd messager ≠: IP3, AMPc
-- ᾳ2 inhibiteurs et neuromodulateur du syst. ∑
• Postsynaptiques
– Couplage Protéine G
• ᾳ1: ↑adénylcyclase = ATP en AMPC ↑
• ẞ: ↑phospholipase C = = ATP en AMPC ↑
• Pré synaptiques: ᾳ2 inhibiteurs (retrocontrôle)
– Couplage Protéine G
• ᾳ2 ↓ adénylcyclase = ATP en AMPC ↓
Agonistes adrénergiques
β3
Lipolyse tissu adipeux
Thermogénèse muscle strié
 Directs: capables de
stimuler les récepteurs;
capacité de réponse
dépend profil
organe(importance
types de récepteirs)

↑ neurotransmetteurs
1- ↑libération →
épuisement stock:
tachyphylaxie
2- inhibition recapture:
persistance dans fente
3- inhibition dégradation: IMAO, ICOMT synaptique
4- faux neurotransmetteur: métabolite + puissant:
méta NA métabolite de ᾳ méthyl Dopa
Antagonistes adrénergiques
Directs
adrénolytiques
Bloquants
Antagonistes compétitifs
↑ tonus para∑
↓mécanismes d’adaptation
• Indirects
– Sympatholytiques
• ↓ quantité médiateur
– Mécanismes
• Blocage synthèse
• Inhibition libération
• Blocage sortie des vésicules
• Faux neurotransmetteur
 Système cholinergique
• Neurones dont médiateur = acétylcholine
– Synapse ganglionnaire(gg végétatif) ∑ et para∑
• Récepteurs nicotiniques ganglionnaires
– Fibres post ganglionnaire para∑: synapse effecteur
• Récepteurs muscariniques: synapse viscérale
– Fibre post ganglion muscle strié: plaque motrice
• Récepteur nicotinique muscle strié
– Neurones centraux
• Tronc cérébral – noyaux gris – motoneurone corne ant
 Métabolisme Ach
• Précurseur: choline→Ach (acétyltransférase)
– Stockage: vésicules présynaptiques
– Dégradation fente synaptique:
• Choline et acide acétique par acétylcholinestérases
• Neuromodulation
• Stimulation récepteur présynaptique
• Muscarinique: freine libération Ach (retrocontrôle)
• Nicotinique: ↑ libération (facilitateur)
• Récepteurs adrénergiques: frein libération NA (intestin)
 Récepteurs nicotiniques
• Type 1 (canaux ioniques) – Présynaptiques
• Centraux
– Agonistes de la nicotine :

– ↓ éveil
– Postynaptique – Effets extrapyramidaux
• Gg: dépolarisation fibre » tremblement, rigidité

– Para∑: effet – Effet prolongé Ach sur récepteur

muscarininique – Blocage transmission
» Dépolarisation
– ∑: effet nicotinique; prolongée
effet adrénaline = » Désensibilisation
nicotinique récepteurs
• Muscle strié:
dépolarisation plaque
motrice: contraction
 Récepteurs muscariniques
5 types tous de type 2
- dont 2 sans effets pharmacol
- M1 et M3:postsynaptiques
- M2: présynaptiques
- Protéine Gq excitatrice
- Protéine Gi inhibitrice
• Effets muscariniques • Œil
– Cœur – Myosis
• Chronotrope – (rythme) – ↓tension oculaire
• Inotrope – (contraction)
• Dromotrope – (conduction)
• Glandes:↑sécrétions
– Muscle lisse • Vx: vasodilatation ↑NO
• Contraction avec • SNC si passage BHM
relâchement sphincter
• Intestin:↑tonus et
– ↑mémoire,
péritatisme tremblements, hypoT
• Bronches: constriction
Classification
 Système dopaminergique
• Neurones dont médiateur= dopamine
• SNC
– Axones faisceau nigrostrié: synapse striatum
– F. méso-limbique et cortical; synapse syst limbique
– F. tubéro-infundibulaire: synapse de l’hypophyse
– Autres: bulbe olfactif, rétine, centre vomissements
• SNA
– Neurones intercalaires ganglions végétatifs
– Fibre postganglionnaires des Vx: rénaux ++
 Métabolisme dopamine
• Synthèse:
– neurones sans dopamine
hydroxylase
• Stockage dans vésicules
• Récepteurs post et présynaptiques
• Disparition
– fente synaptique:
• Recapture présynaptique ++
• Catabolisme COMT
– Dopamine libre dans cytosol
axone
• Catabolisme par MAO
 Récepteurs
5 types de récepteurs
Tous de type 2
2nd messager adénylcyclase
D1et D5: activateurs
D2-3-4: inhibiteurs
 Effets dopamine
• Centraux – F limbique:
– F. nigrostriatum (dopamine, Ach, • stimulation syst. DA
Gabba) – hyperactivité
• Coordination mouvements et – Dépendance
tonus musculaire – CTZ: chemo trigger zone
– DA freine Ach et stimule • centre vomissement,
Gabba
nausées
– Stimulation = dyskinésie
– Hypophyse: inhibition
• Si déséquilibre
• Prolactine , Arrêt
– Faveur du syst Ach: rigidité
lactation
(tremblement, akinésie
Parkinson • Hormone croissance
– Déficit syst Gabba: chorée de – Ganglion: modulation influx
Huntington (mouvem anorma
• Périphériques
– Vaisseaux: vasodilatation
– Cœur: inotrope positif
– Intestin
• ↓péristaltisme par
– Inhibition présynaptique du para∑
– Libération de la motiline
 Classification
Dopaminergiques et antagonistes directs

Agonistes indirects
=antiparkinson Antagonistes directs
-↑libération: amphétamines Antidopaminergiques
↓recaptage: ↑ vigilance: Survector R= D2,D4,H1,ᾳ1 adrénergiques
↓catabolisme: IMAO(parkinson) ICOMT Si BHM+: ∑d extrapyramidal,
↑∑: L-Dopa →dopamine parkinson sédation, antiémétiques
- Neuroleptiques
Antagonistes indirects = - Antiémétiques et régulateur transit
-blocage -∑ -libération et Recaptage: réserpine -Phénothiazines(vogalène)
-Faux médiateur: ᾳ méthyl-dopamine -Métoclopramide(primpéran)
-Dompéridone: motilium
 Système sérotoninergique
• Cellules libérant la sérotonine
– Médiateur et hormone locale
– Epiphyse
• SNC: médiateur
– Axone faisceau médian ascendant: cortex, limbique,
hypothalamus
– Axones faisceau descendant bulbo spinal
• Périphérie: hormone
– Cellules entérochromaffines: intestin, voies biliaires pancréas, thyroïde
– Plaquettes
 Métabolisme
• Synthèse dans neurone
• Stockage
– vésicules axone
– Plaquettes: capture
sérotonine circulante
• Libération
– Fente synaptique: Influx
nerveux
– Intestin: cholécystokine •Destruction:
•Récaptage présynaptique: modulation
– Sang: plaquettes si •Dégradation par IMAO Ac 5
agrégation hydroxyacétique
•Précurseur mélatonine (épiphyse)
 Récepteurs sérotonine: 5HT1
• 5HT1
– Type 2; inhibiteur
• R. présynaptiques
• ↓neuromodulation
• ↑libération médiateur
• Mécanisme
– 2nd messager= AMPc ↓
– Inhibition adénylcyclase
• Effets:
– Dilatation
» Libération NO
» Blocage ∑
 Récepteurs sérotonine: 5HT2
• Type 2 stimulateur
– R postsynaptiques
– Mécanismes
• Stimulation phospholipase
C
• 2nd messager:
– IP3 et diacétylglycérol
– Localisations
• Muscles lisses viscéraux
– ↑perméabilité capillaire
– Vasocontraction
– Agrégation plaquettaire
Récepteurs sérotonine: 5HT
 Récepteurs sérotonine 5HT3 -4
• 5HT3:
– type 1 canal ionique
• Post synaptique
– Localisation
• Genèse douleur
• Contraction estomac,
secrétions
• Nausées vomissements
• 5HT4
– Stimulation péristaltisme
– Sécrétions gastriques
Classification
 Agonistes
• Directs • Indirects
– 5HT1D: vasoconstricteurs – Libération et inhib. recaptage
cérébraux: migraine • Satiété: Isoméride, pondéral
• Risques: – Risques: HTIP, lésions valve
– Coronarien – Inhibition catabolisme
– Grossesse: utérolytique • IMAO antagonistes catécho,
• Ergotamine, DHE (- risques ++
constricteur), Triptan +
– Inhibition recapture HT1
sélectifs)
• Antidépresseurs tricycliques:
– 5HT4 agoniste catécho, histam:
• Vidange gastique et motilité: risques ++
métoclopramide • Inh recapture sérotonine:
antidépress mieux tolérés
 Antagonistes
• Directs
– 5HT2
• Neuroleptiques (dopaminolytiques)
• Antimigraineux (ᾳ adréno et histaminolytiques
• Antiallergiques,migraineux et histaminique: Périactine)
• Antiasthmatique: zaditen
– 5HT3
• Antiémétique puissant (chimiocancer)
• Antiémétique: Sétron
• Indirects: inhibe stockage: réserpine
 Système purinergique
• Neurones dont médiateurs = bases purines
– Adénosine (autacoïde), ATP, ADP,
– Stockage dans vésicules
– Libération calcium dépendante et exocytose
– Récepteurs postsynaptiques
• ATP 2types: P2X et P2Y
• ADP: hormone locale
• Adénosine: P1
 Récepteurs ATP P2
• P2X
– Type 1: canal: localisés
• Muscle lisse: comédiateur
de NA: Initiation
contraction
• SNC: médiateur rapide
• fibres sensitives:
dommages tissulaires
– Libération ATP et IN
nociceptif •P2Y
• C immunitaires: •Type 2; protéineG
↑perméabilité mbran, •Couplage
– Régulation libération •Adénylcyclase
cytokines •Phospholipase C
 Récepteurs adénosine
• Récepteurs P1
– Type 2 (insensibles ATP,ADP)
– 2nd messager = AMPc
– Localisations
• Neurones, muscles lisses
– Inhibiteurs: ↓transmission IN
•Récepteurs P1A2: Excitateurs
– Cœur: ↓rythme, force, conduction •Vasodilatation (sauf rein): hypoTA
– Bronchoconstriction •Plaquettes: antiagrégants
– SNC: dépression respiratoire, plaquettaires
sommeil,fatigue
•Récepteurs P1A3: excitateurs
– Protecteur cérébral si ischémie:
•localisation mastocytes
libération Ac. glutamiq
•Stimule dégranulation et libération
médiateur: bronchoconstriction
 Classification
• Agonistes directs
– Adénosine: conduction cardiaque: C.I. = Bloc A-V
• Agonistes indirects
– ↓Recaptage: persantine
• Anticoagulant (prévention thrombose cérébrale; non vasodilat
– ↓Catabolisme: Nipent
• Effet sur division cellulaire: antimitotique et immunodépression
• Antagonistes: bases xanthiques
– Anti-asthmatique et fortifiants (caféïne, théophylline, théobromine)
Système gabaergique AA inhibiteur
• GABA = ac у gaba butyrique
– Principal médiateur inhibiteur du SNC
• Interneurones (modulation des synapse)
• Faisceau striato négri (régulation syst extrapyr:
coexistence syst dopa; déficit Gaba = chorée)
• Périphérie: neurones du sympathique
– →hyperpolarisation mne cellulaire:
• ↓fonctionnement cellule
– Fermeture canaux CL-: pas d’entrée
– Ouverture canaux à K+: pas de sortie
• Métabolisme
– Précurseur: Ac glutamique
– Stockage: vésicules
– Libération par influx
nerveux
– Recaptage
• Terminaisons
présynaptiques
• Névroglie
– Catabolisme: Ac succinique
(gaba transaminase)
 Récepteurs
• Gaba A: inhibiteur
– Fonctionnement neurone effecteur
– Type1: canal ionique: entrée Cl-
– Corps neuronal postsynap
• Inhibiteur SNC
– Sédatifs – Hypnotiques – Anxiolytiques
– Anticonvulsivants
– Amnésiant
• Gaba B inhibiteur moelle épinière
– Type 2: protéine G inhibiteur. –↓ AMPc
– Axone présynaptique
• ↓ouverture canaux calciques volt dépendant
• ↓libération médiateur
– Neurone postsynaptique
• Ouverture canaux K+ sortie
• ↓excitation neurone effecteur
– Inhibiteur M. épinière: myorelaxant, ↓ tonus musculaire
Classification
 Agonistes
• Agonistes directs • Agonistes indirects
– Antiépileptiques et anticonvulsivants
– Gaba A
• Antiépileptique 2nde – ↑∑et↓recaptage
intention forte • Ac. Valproïque: Dépakine
toxicité:Gabrène – Antiépileptique; faibles
effets Iiaires
– Gaba B
• Gabapentine
• Myorelaxant: Baclofène
(lioresal) somnolence, – ↓recaptage:
convulsion si arrêt • gabitril
– ↓catabolisme
• inhibition gabatransaminase
 Récepteurs allostériques
• Agonistes allostériques
– Favorisent fixation Gaba sur récepteurs
• Structures semblables à celle des récepteurs Gaba A
• Benzodiazépines; Barbituriques
• Antagonistes
– Compétition des R allost.
• Fixation sur site allostérique
• Suppriment effet des BZD
– Flumazémil:
– Inverses: effets inverses des BZD anxiété, convulsions
 R allostériques NMDA
• Médiateur: Glycine (agoniste allost de NMDA
• Type 1: glycinergiques: inhibiteurs
• Synapse: corne ant. ME (cellule de Renshaw
• Agonistes glycine: Alanine
• Antagonistes
– Strychnine: convulsions à forte dose
– Toxine tétanique: glycinolytique indirect
 Système des AA excitateurs:
glutamine
• Neurones dont médiateur = Ac. Glutamique
ou ion glutamate
– AA excitateur → dépolarisation membrane cell.
• Précurseur: Ac.ᾳoxoglutarique
– →glutamine par glutamase
– Stockée dans vésicules
– Transformée
• GABA (décarboxylation) ou
• ac.ᾳ oxoglutarique (décarboxylation)
 Récepteurs
• Récepteurs: excitateurs
– 3 de type 1 ions Ca++,
Na+
• NMDA, AMPA, Kaïnate
– 1 de type 2
– Chaque Récepteur a
• son agoniste et antagoniste
• (NMDA = kétamine)
• (allostérique NMDA = 1- Transmission IN brève intermittente
glycine) ouverture R AMPA, entrée Na+
Fermeture R NMDA par Mg++
– Mg++ = antagoniste des 2- Stimulation prolongée syst. Glutami.
canaux ioniques Déblocage canal NMDA et entrée Ca++
Sensibilisation R AMPA et ↑ NO
Couplage R métabotropique entrée Ca++
Mécanisme apprentissage et mémoire
Risque: épilepsie, convulsions, mort cérébrale
 Classification
• Agonistes – R NMDA –
– Psychostimulants; effets • KétamineAnesthésique et
excito-toxiques ++ analgésie:
– Effets
• Antagonistes psychodysleptiques,
• Protection cérébrale: hallucinations
ischémie et Trauma Crânien • Rilutec sclérose latérale
• Antiépileptique amyotrophique
– R AMPA –
• Lamictal: anti épileptique – R AMPA – : dépresseurs
2ende génération centraux(respiration)
 Système NO: Oxyde nitrique
• Cellule dont médiateur = NO
– Radical libre, gaz, neuromédiateur et autacoïde
• Neuromédiateur
– Terminaisons présynaptiques SNC Cervelet, bulbe
olfactif
– Terminaisons présynapt SNA NANC
• fibres centrifuges post gg: TD, Vessie, organes génitaux,
rétine, surrénales
• Autacoïde: Endothélium . vasculaire – plaquettes, macrophages
neutrophiles, fibroblastes, ostéoblastes
 Métabolisme
• Précurseur: arginine(N0 synthétase)
– Constitutive
• Cytosol neurones, endothél plaquettes, macrop etc
• Stimulation
– Propre des récepteurs par glutamate, Ach, bradyk, Sce P, ADP
– Mécanique: pulsation vasculaires ou chimiques
– Inductible
• Cytosol cellules immunotaires: macrophages, PN
• Induit par cytokine (interféron)
• Potentialisée par IL, TNF, liposaccharides
• Inhibée par corticoïdes et certaines cytokines
• Pas de stockage; libération à la demande
• Récepteurs
– Membrane post synaptique des effecteurs
– Cellules voisines par contigüité
– Passage par diffusion
• Catabolisme
– Diffusion dans GR: limite toxicité
– Libération massive: fixation sur protéines: dégâts
– NO→ Nitrites → Nitrates
 Mécanismes
• Activation guanidyl-cyclase
– →2nd messager = GMPc sur
– Canaux ioniques
– Phosphorylation des phosphokinases
– Stimulation de certaines phosphodiestérases: cœur
– Inhibition de certaines phosphodiestérases: cœur
plaquettes
 Effets
• Physiologie • Pathologiques
– Centraux: – Excès NO
• modulation mémoire • Choc septique
– Végétatif: vidange gastrique, – Toxines bactériennes
érection – = Collapsus
– Vasculaires • Dégénération mort neurones
• Vasodilatation – Hyperstimulation glutam
– pulmo, coronaires – Excito-toxicité
• Prolifération C endoth – Déficit NO
• Plaquttes: ↓adhésivité et • HTA, diabète, hypercholestér
agrégation plaquettaire • Athéro et throbogenèse
• Immunitaire: activation – Vasoconstriction
macrophages, leucocytes, – Agrégation plaquettaire
apoptose
 classification
• Agonistes • - Nitrates organiques:
– NO dans air inspiré – trinitroglycérine: trinitrine
• Faible dose: effet veineux:
• Vasodilatation pulmon
↓précharge et ↓MVO2
– HTIP, SDRA
• Forte dose: effet artériel:
– Donneurs de NO ↓postcharge
• Coronaire: vasod et ↑ débit
• Nitroprussiate de Na:
• Effet immédiat v.
– Poussée HTA↑RVP, HypoTA sublinguale: tinitrine,
contrôlée natispray
– Risque: métabolite ion • Effet prolongé: patch:
cyanate isocard, risordan
• Effet Iiaire: chute TA, flush
– Effet Iiaire: chute TA
visage migraine: (vasodilat
• Antagonistes: inh NOS cérébrale)
– Indirects: corticoïdes (Choc sept, isch céré? – Corvarsal: Tt fond angor
 Système histaminergique
• Cellules dont médiateur = histamine
– Neuromédiateur et hormone locale
• Neuromédiateur
– Neurones histaminergiques
• Axones faisceau médian: cortex, tronc cérébral
• Hormone
– Mastocytes :
• Poumons +, peau (urticaire), tube digestif, estomac
(sécrétion gastrique), sang (PN basophiles)
 Métabolisme
• Précurseur: histidine (histidine décarboxylase)
• Stockage granules formés de protéine acide ou héparine
• Libération
– Synapse: ouverture canaux Ca++ volt dép. et exocytose
– Mastocytes: par dégranulation provoquée par
• Phénomènes allergiques ou inflammatoires
• Substances histaminolibératrices: Sce P, morphine, curares
• Catabolisme histamine libre par Histaminase et N
méthyl transférase
 Récepteurs histaminergiques
• 3 types tous de type 2
• H1 excitateur
• Viscères: contraction
Bronches: asthme; Utérus: avort
• Vx: vasodilatation
Libération NO
Ouverture sphincter capillaire
↑ perméabilité capil
Triade Lewis
• Nociception
Stimulation terminaison nerf:
démangeaison, vasodilat H2: excitateurs
• SNC: ↓appétit Cœur: chronotrope et inotrope +
• Allergie type I: rhume, Estomac: ↑sécrétion acide
urticaire, insecte
H3: inhibiteur présynaptique
 classification
• Agonistes: peu d’intérêt
• Antagonistes
– Directs antiH1:
empêchent effet mais pas
libération histamine
s’opposent à
• Vasodilatation Anti H2 directs: bloquent R H2
Suppriment sécrétion gastrique due à
• ↑perméabilité capil l’histamine
• Choc, Bronchospasme
Prévention ++, -Indirects
Effets Iiaires -Inhibent ∑ ou libération histamine
• Sédation, antiémétiques
et antivertigineux
R H1: excitateur
Viscères: contraction
-Bronches: asthme
-Utérus: contraction, avortement
Vaisseaux: vasodilatation
-Libération NO
-Ouverture territoires capillaires
-↑perméabilité capillaire