Bab 17 (Handbook Pharmacotherapy_Dipiro)

DIABETES MELLITUS

DEFINISI

Diabetes mellitus (DM) adalah sekelompok kelainan metabolik yang ditandai oleh
hiperglikemia dan kelainan pada metablisme karbohidrat, lemak, dan protein. DM muncul
dari defek pada sekresi insulin, sensitivitas insulin atau keduanya. Komplikasi mikrovaskular,
makrovaskular kronik serta neuropati bisa terjadi.

PATOFISIOLOGI

DM tipe I (sebelumnya disebut tergantung insulin atau diabetes juvenile) merupakan

10% dari semua kasus diabetes. Umumnya terjadi pada masa kanak-kanak atau
dewasa muda dan biasanya muncul dari perusakan sel pankreas yang dimediasi
sistem imun, sehingga terjadi defisiensi insulin absolut. Ada periode preklinis yang
panjang (sampai 9-13 tahun) yang ditandai oleh kehadiran penanda imun ketika
perusakan sel diperkirakan terjadi. Hiperglisemia terjadi ketika 80-90% sel
hancur. Ada masa remisi singkat (fase bulan madu) yang diikuti munculnya penyakit
dengan resiko yang dihubungkan dengan komplikasi dan kematian. Faktor yang
memunculkan respon autoimun tidak diketahui, tapi prosesnya dimediasi oleh
makrofag dan limfosit T dengan autoantibodi yang tersirkulasi ke berbagai antigen sel
(seperti, antibodi islet cell, antibodi insulin).

DM tipe II (sebelumnya disebut tidak tergantung insulin) merupakan 90% dari semua
kasus DM dan biasanya ditandai dengan resistensi terhadap insulin dan defisiensi
insulin. Resistensi insulin manifestasinya berupa peningkatan lipolisis dan produksi
asam lemak bebas, peningkatan produksi glukosa hepatik, dan penurunan asupan
glukosa ke otot rangka. Disfungsi sel terjadi progresif dan memperburuk kontrol
atas glukosa darah dengan berjalannya waktu. DM tipe II terjadi ketika gaya hidup
diabetogenik (asupan kalori berlebih, kurang latihan fisik, dan kegemukan) yang
memperburuk genotip tertentu.

Sebab diabetes yang tidak umum (1-2% dari semua kasus) termasuk kelainan
endokrin (seperti akromegali, sindrom Cushing), gestational diabetes mellitus (GDM),
penyakit pada pankreas (seperti, pankreatitis), dan obat-obatan (seperti,
glukokortikoid, pentamidine, niasin, dan -interferon).

Kelainan glukosa puasa dan kelainan toleransi glukosa adalah istilah yang digunakan
untuk menggambarkan pasien dengan level glukosa plasma lebih tinggi dari normal
tapi tidak didiagnosa DM (lihat bagian DIAGNOSA). Kelainan ini adalah faktor
resiko untuk berkembangnya DM dan penyakit kardiovaskular dan dihubungkan
dengan sindrome resistensi insulin.

Komplikasi mikrovaskular termasuk retinopati, neuropati, dan nefropati. Komplikasi

makrovaskular termasuk penyakit jantung koroner, stroke, dan penyakit vaskular
perifer.
 TAMPILAN KLINIK

DM TIPE I

Individu dengan DM tipe I umumnya kurus dan rentan terkena diabetic ketoacidosis
(DKA) jika insulin tidak diberikan atau di bawah kondisi stress parah dimana terjadi
ekskresi berlebih hormon yang kerjanya berlawanan dengan insulin.

Sekitar 20-40% pasien akan mengalami DKA setelah beberapa hari mengalami
poliuria, polidipsia, polifagia, dan berat turun.

DM TIPE II

Pasien DM tipe II seringkali asimtomatik. Tetapi, beberapa mengalami komplikasi

serius, seperti neuropati.

Diagnosa DM tipe II bisa dilakukan pada pasien obese, pasien dengan keluarga dekat
yang mengidap DM tipe II, berasal dari etnis resiko tinggi, wanita yang baru saja
melahirkan bayi dengan berat badan besar atau dengan riwayat untuk GDM, pasien
dengan hipertensi, atau pasien dengan trigliserida tinggi (> 250 mg/dl) atau high
density lipoprotein cholseterol (HDL-C) rendah (<35 mg/dl).

DIAGNOSA

Skrining untuk DM tipe II sebaiknya dilakukan tiap 3 tahun pada semua dewasa dari
usia 45 tahun. Uji bisa dilakukan pada usia lebih muda dan lebih sering pada individu
dengan faktor resiko (seperti, riwayat keluarga untuk DM, obesitas, jarang melakukan
aktivitas fisik).

Uji skrining yang dianjurkan umumnya adalah fasting glucose plasma, FPG (glukosa
plasma puasa). FPG normal <110 mg/dl.

Impaired fasting glucose, IFG (kelainan glukosa puasa) adalah FPG >110 mg/dl tapi
<126 mg/dl.

Impaired glucose tolerance, IGT (kelainan toleransi glukosa) didiagnosa ketika

sampel oral glucose tolerance test, OGTT (uji toleransi glukosa oral) yang diambil 2
jam setelah makan >140 mg/dl tapi <200 mg/dl.

Revisi 1997 untuk kriteria diagnosa untuk DM pada Tabel 17-1.

Wanita hamil sebaiknya menjalani penilaian untuk resiko GDM pada kunjungan
prenatal pertama dan dilanjutkan dengan uji glukosa jika beresiko tinggi (seperti,
obesitas, riwayat pribadi untuk GDM, glikosuria, atau riwayat keluarga yang kuat
untuk DM). Skrining tidak diperlukan pada pasien resiko rendah GDM (usia di bawah
25 tahun, berat badan normal, tidak ada riwayat keluarga untuk DM, tanpa riwayat
gangguan metabolisme glukosa atau kesulitan melahirkan, dan tidak dari etnik yang
beresiko tinggi untuk terkena DM).
Tabel 17-1

Tabel 17-2

HASIL YANG DIINGINKAN

Tujuan terapi pada DM mengurangi simtom hiperglisemia, mengurangi onset dan

perkembangan komplikasi mikrvaskular dan makrovaskular, mengurangi mortalitas, dan
meningkatkan kualitas hidup. Level glukosa plasma dan darah lengkap serta hemoglobin
terglikosilasi (HbA1C) yang diinginkan pada Tabel 17-2.

PERAWATAN

PRINSIP UMUM

Glisemi yang mendekati normal mengurangi resiko komplikasi penyakit

mikrovaskular, tapi diperlukan penanganan agresif pada faktor resiko kardiovaskular
(yaitu, berhenti merokok, penanganan dislipidemia, kontrol atas tekanan darah, terapi
antiplatelet) untuk mengurangi resiko penyakit makrovaskular.

Penanganan yang sesuai membutuhkan penetapan target untuk glisemia, tekanan

darah, dan tingkat lipid, pengawasan teratur untuk komplikasi; melakukan self-
monitoring blood glucose, SMBG (monitoring mandiri glukosa darah) yang sesuai;
dan penilaian atas parameter laboratorium.

TERAPI NON FARMAKOLOGI

Terapi nutrisi medis dianjurkan untuk semua pasien. Untuk pasien DM tipe I dengan
berat badan rendah, fokusnya pada pengaturan pemberian insulin dengan diet yang
seimbang untuk mencapai dan menjaga berat badan yang sesuai. Pada umumnya, diet
tinggi karbohidrat (dalam bentuk gula sederhana dalam hidangan campuran), rendah
lemak (terutama untuk lemak jenuh), rendah kolesterol sesuai. Kebanyakan pasien
DM tipe II juga membutuhkan pembatasan kalori. Makanan ringan sebelum tidur dan
antar waktu makan biasanya tidak dibutuhkan jika penanganan farmakologi sesuai.

Kebanyakan pasien mendapat manfaat dari peningkatan aktivitas fisik. Latihan

aerobik menurunkan resistensi insulin dan bisa memperbaiki glisemia pada beberapa
pasien. Latihan fisik sebaiknya dimulai ringan pada pasien yang sebelumnya jarang
beraktivitas fisik. Pasien lansia dan mereka dengan penyakit aterosklerotik sebaiknya
menjalani evaluasi kardiovaskular sebelum memulai porgram latihan.

TERAPI FARMAKOLOGI

Insulin

Berbagai sediaan insulin berbeda pada sumbernya (manusia atau hewan), kemurnian,
mula kerja, waktu untuk mencapai puncak efek, durasi efek, dan tampilan (Tabel 17-
3).
 Insulin umum mempunyai mula kerja yang relatif lambat ketika diberikan subkutan,
memerlukan injeksi 30 menit sebelum makan untuk mendapatkan kontrol glukosa
post prandial yang optimal dan mencegah hipoglisemi setelah makan yang tertunda.

Insulin lispro dan insulin aspart adalah analog insulin yang diproduksi dengan
modifikasi pada molekul insulin manusia. Insulin ini lebih cepat diserap dengan
durasi efek lebih singkat dari insulin normal. Insulin ini bisa diberikan segera sebelum
makan, menghasilkan efek lebih baik untuk menurunkan glukosa post prandial
daripada insulin normal pada DM tipe I, dan mengurangi hipoglisemi setelah makan
yang tertunda.

NPH dan insulin Lente durasinya intermediet, dan insulin Ultralente durasinya
panjang. Variasi pada absorpsi, penggunaan oleh pasien, dan perbedaaan pada
farmakokinetik bisa menyebabkan respon gluksoa yang labil, nocturnal (malam hari)
hipoglisemia, dan hiperglisemia sewaktu puasa.

Insulin glargine adalah analog insulin manusia durasi panjang yang tanpa puncak,
dikembangkan untuk menghilangkan kerugian insulin durasi intermediet atau panjang
lainnya. Insulin ini lebih kurang menyebabkan nocturnal hipoglisemia daripada
insulin NPH ketika diberikan sebelum tidur pada pasien DM tipe I.

Pada DM tipe I, rerata kebutuhan harian insulin adalah 0,5-0,6 unit/kg. Ini bisa turun
sampai 0,1-0,4 unit/kg pada fase bulan madu. Dosis lebih tinggi (0,5-1 unit/kg)
diperlukan ketika terjadi serangan akut atau ketosis. Pada DM tipe II, sering
diperlukan dosis 0,7-2,5 unit/kg untuk pasien dengan resistensi insulin.

Hipoglisemia merupakan efek samping paling umum dari insulin. Perawatannya

adalah sebagai berikut:

o Glukosa (10-15 g) oral adalah perawatan yang dianjurkan untuk pasien yang
sadar.

o Dextrosa IV bisa diperlukan jika pasien tidak sadar.

o Glukagon, 1 g IM, adalah perawatan pilihan pada pasien yang tidak sadar
ketika tidak bisa digunakan rute IV.

Sulfunilurea (Tabel 17-4)

Glyburide, glipizide, dan sulfonilurea lainnya memberikan aksi hipoglisemia dengan

merangsang sekresi insulin pada pankreas. Semua sulfonilurea sama efektifnya untuk
menurunkan gula darah ketika diberikan dalam dosis yang setara. Umumnya, HbA1C
akan turun 1,5-2,0%.

Efek samping paling umum adalah hipoglisemia, yang lebih menjadi masalah dengan
obat yang bekerja lama (seperti,chlorpropamide). Individu dengan resiko tinggi
termasuk lansia, mereka dengan gangguan fungsi ginjal atau penyakit liver stadium
lanjut, dan mereka yang tidak makan, melakukan olahraga berlebihan, atau
kehilangan berat badan dalam jumlah besar. Berat bertambah umum terjadi; efek
 samping yang kurang umum termasuk kulit kemerahan,anemia hemolitik, gangguan
saluran cerna, dan cholestasis. Hiponatremia paling umum terjadi dengan
chlorpropamide tapi juga telah dilaporkan dengan tolbutamide.

Dosis awal yang dianjurkan sebaiknya dikurangi pada pasien lansia yang sudah
mengalami kompromi fungsi renal dan liver. Dosis bisa dititrasi tiap 1-2 minggu
(interval lebih panjang untuk chlorpropamide) untuk mendapatkan target glisemi.

Meglitinide

Serupa dengan sulfonilurea, meglitinide menurunkan glukosa dengan merangsang

sekresi insulin pankreas, tapi pelepasan insulin adalah tergantung glukosa dan akan
hilang pada konsentrasi glukosa darah rendah. Ini bisa mengurangi potensi untuk
hipoglisemi parah. Agen in menghasilkan pelepasan insulin fisiologis lebih banyak
dan lebih hebat menurunkan glukosa post-prandial dibandingkan dengan sulfonilurea
durasi panjang. Rerata pengurangan HbA1C adalah 0,6-1 %. Obat-obat ini sebaiknya
diberikan sebelum makan. Jika ada waktu makan yang dilewatkan, maka obat ini juga
tidak diminum. Saat ini tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan untuk lansia.

Repaglinide (Prandin) dimulai pada 0,5-2 mg dengan dosis maksimum 4 mg tiap

makan (sampai 4 makan per ahri atau 16 mg/hari)

Nateglinide (Starlix) diberikan 120 mg tiga kali sehari sebelum makan. Dosis bisa
diturunkan sampai 60 mg tiap makan pada pasien yang HbA1C mendekati target terapi
ketika terapi dimulai.

Biguanide

Metformin adalah satu-satunya biguanida yang tersedia. Metformin mengurangi

produksi glukosa dan meningkatkan penggunaan glukosa di perifer. Metformin juga
bisa menyebabkan anoreksia ringan yang membantu kontrol glisemi dengan
memperkecil bertambahnya berat atau merangsang pengurangan berat. Insulin harus
ada agar metformin bisa bekerja. Metformin sama efektifnya dengan sulfonilurea
dalam mengontrol glukosa darah. Metformin umumnya lebih mempengaruhi lipid,
mengurangi trigliserida puasa sekitar 16% dan low density lipoprotein cholesterol
(LDL-C) sekitar 8%, dan meningkatkan HDL-C sekitar 2%. Metformin tidak
menyebabkan hipoglisemia ketika digunakan sendirian.

Efek samping paling umum adalah mual, muntah, diare, anoreksia dan rasa logam.
Efek ini bisa dikurangi dengan mentitrasi dosisnya perlahan dan menggunakannya
bersama makanan. Sediaan lepas lambat (Glucophage XR) mengurangi efek samping
saluran cerna dan bisa digunakan sekali sehari, tapi mempunyai efek yang berbahaya
pada lipid dan bisa tidak mempunyai aktivitas glisemik yang setara dengan sediaan
metformin konvensional.

Metformin aksi cepat (Glucophage) diberikan 500 mg dua kali sehari dengan
makanan (atau 850 mg sekali sehari) dan ditingkatkan 500 mg tiap minggu (atau 850
mg tiap 2 minggu) sampai dicapai total 2000 mg/hari. Dosis harian maksimum yang
dianjurkan adalah 2550 mg/hari.
 Metformin lepas lambat (Glucophage XR) bisa dimulai dengan 500 mg dengan
makanan sore hari dan ditingkatkan 500 mg tiap minggu sampai total 2000 mg/hari.
Jika kontrol suboptimal bisa didapat dengan dosis sekali sehari pada dosis maksimum,
bisa diberikan dosis 100 mg dua kali sehari.

Thiazolidinediones (Glitazone)

Agen-agen ini mengaktifkan PPAR, suatu faktor transkripsi nuklear yang penting
pada diferensiasi sel lemak dan metabolisme asam lemak. Agonis PPAR mengurangi
resistensi insulin pada perifer (membuat otot dan lemak sensitif terhadap insulin) dan
kemungkinan di liver. Insulin harus ada dalam jumlah yang signifikan sehingga aksi
ini bisa terjadi. Agen-agen ini umumnya menurunkan trigliserida dan meningkatkan
HDL-C, tapi LDL-C juga meningkat.

Pioglitazone (Actos) dimulai 15-30 mg sekali sehari. Dosis maksimum adalah 45

mg/hari.

Rosiglitazone (Avandia) dimulai 2-4 mg sekali sehari. Dosis maksimum adalah 8

mg/hari. Respon yang sedikit lebih besar bisa muncul ketika dosis 4-8 mg/hari
diberikan dalam dua dosis terbagi.

Bisa butuh 3-4 bulan untuk melihat efek antihiperglisemi sepenuhnya. Monoterapi
seringkali tidak efektif kecuali obat diberikan di awal perjalanan penyakit ketika
jumlah sel masih cukup dan terjadi hiperinsulinemia.

Edema dan bertambah berat bisa menjadi masalah substantial bagi pasien yang
menggunakan glitazone dengan atau tanpa insulin secretagogu. Retensi cairan bisa
merangsang atau memperburuk gagal jantung kongestif pada pasien dengan
kompromi pada fungsi ventrikel kiri. Rosiglitazone dan pioglitazone tampaknya tidak
memberikan masalah toksisitas liver yang menyebabkan troglitazone ditarik dari
pasar. Tetapi, uji kerusakan liver (AST, ALT) sebaiknya diperoleh ketika memulai
terapi, selama tiap bulan pada tahun pertama, dan secara periodik setelahnya. Kedua
obat tidak boleh diberikan jika baseline AST atau ALT melebihi 2,5 kali batas atas
normal. Pemberiannya harus dihentikan jika hasil uji melebihi tiga kali batas atas
normal atau ada tanda atau simtom kerusakan liver.

Inhibitor Glukonidase

Agen-agen ini mencegah pemecahan sukrosa dan karbohidrat kompleks di intestinal

kecil, sehingga memperlama absorpsi karbohidrat. Ini berefek langsung pada
berkurangnya konsentrasi glukosa post prandial sementara glukosa puasa relatif tidak
berubah. Efek pada kontrol glisemi cukup moderat, dengan rerata pengurangan HbA1C
0,3-1%.

Acarbose (Precose) dan miglitol (Glyset) didosiskan serupa. Terapi dimulai dengan
dosis rendah (25-50 mg dengan satu kali makan sehari) dan ditingkatkan bertahap
(selama sebulan) sampai maksimum 50 mg tiga kali sehari untuk pasien <60 kg atau
100 mg tiga kali sehari untuk pasien >60 kg.
 Efek samping paling umum adalah perut kembung, diare, dan kejang abdominal, yang
bisa dikurangi dengan memperlambat titrasi dosis. Jika hipoglisemia terjadi ketika
digunakan bersama dengan agen hipoglisemi (sulfonilurea atau insulin), produk
glukosa oral atau parenteral (dextrosa) atau glukagon harus diberikan karena obat
akan menginhibit pemecahan dan absrpsi molekul gula yang lebih komplek (seperti,
sukrosa).

FARMAKOTERAPI DM TIPE I

Semua pasien DM tipe I membutuhkan insulin, tapi tipe dan cara pemberiannya
berbeda antar individu dan klinisi.

Strategi terapi sebaiknya dilakukan untuk mencocokkan asupan karbohidrat dengan

proses penurunan glukosa (biasanya insulin) dan latihan fisik. Dilakukan modifikasi
diet sehingga pasien tetap bisa menjalankan aktivitasnya secara normal.

Gambar 17-1 menunjukkan hubungan konsentrasi gluksoa dan sekresi insulin

sepanjang hari dan bagaimana berbagai regimen insulin bisa diberikan.

Waktu onset insulin, puncak, dan durasi efek harus memenuhi pola makan dan jadwal
latihan untuk mendapatkan konsentrasi glukosa darah mendekati normal untuk
sepanjang hari

Regimen dua injeksi harian yang bisa dengan kasar memperkirakan sekresi insulin
fisiologis adalah campuran injeksi dosis pagi insulin NPH dan insulin konvensional
sebelum sarapan dan sekali lagi sebelum makan petang (lihat Gambar 17-1 no.1). ini
dengan asumsi bahwa insulin NPH pagi memberikan basal insulin basal sepanjang
hari dan menutupi kebutuhan untuk makanan tengah hari, insulin pagi hari untuk
menutupi sarapan, insulin NPH petang untuk basal insulin untuk sisa hari, dan insulin
petang untuk makan petang. Pasien bsa memulai dengan 0,6 unit/kg per hari, dimana
dua per tiga diberikan pagi hari dan sisanya untuk dosis petang. Insulin aksi cepat
(seperti, NPH) sebaiknya terdiri dari dua per tiga dosis pagi dan satu setengah dosis
petang. Tetapi, kebanyakan pasien sulit untuk dikontrol asupan glukosa dari makanan
dengan pendekatan ini. Jika glukosa puasa di pagi hari terlalu tinggi, dosis NPH
petang bisa dipindahkan ke sebelum tidur (hingga total tiga injeksi per hari). Ini bisa
memberikan intensifikasi terapi yang cukup untuk beberapa pasien.

Konsep injeksi basal-bolus mencoba untuk meniru fisiologi insulin normal dengan
memberikan insulin kerja intermediet atau kerja panjang sebagai komponen basal dan
insulin kerja singkat sebagai bagian bolus (lihat Gambar 17-1, no.2-4). Terapi intensif
menggunakan pendekatan ini dianjurkan untuk semua dewasa sewaktu diagnosa
untuk memperkuat pentingnya kontrol glisemi dari awal terapi. Karena anak-anak
dan remaja menjelang pubertas relatif terlindungi dari komplikasi mikrovaskular dan
harus ditangani dengan regimen yang praktis penggunaannya, terapi yang kurang
intensif (dua injeksi per hari insulin campuran) bisa diberikan sampai mereka
mencapai pubertas.

Komponen basal insulin bisa disediakan oleh insulin NPH, Lente, atau Ultralente
sekali atau (yang lebih umum) dua kali sehari atau insulin glargine sekali sehari.
 Insulin glargine adalah suplemen insulin basal yang praktis untuk kebanyakan pasien
karena tidak mempunyai puncak efek yang harus dipertimbangkan dalam perencanaan
makanan dan aktivitas dengan insulin kerja panjang lainnya.

Gambar 17-1

Komponen insulin bolus diberikan sebelum makan dengan insulin biasa, insulin
lispro, atau insulin aspart. Onset yang cepat dan durasi singkat dari insulin lispro dan
insulin aspart lebih dekat meniru fisiologis normal daripada insuln biasa, sehingga
pasien bisa menggunakan variasi jumlah yang berbeda berdasarkan pada level SMBG
preprandial, level aktivitas yang akan dilakukan, dan asupan karbohidrat yang akan
diambil. Kebanyakan pasien mempunyai dosis insulin preprandial yang bisa mereka
variasikan berdasar algoritma (aturan pemberian) insulin. Hitung karbohidrat adalah
alat yang efektif untuk menentukan jumlah insulin yang akan diinjeksikan
preprandial.

Sebagai contoh, pasien bisa mulai dengan sekitar 0,6 unit/kg per hari insulin, dengan
insulin basal 45% dari total dosis dan insulin prandial 25% dari tortal dosis sebelum
sarapan, 15% sebelum makan siang dan 15% sebelum makan malam. Kebanyakan
pasien membutuhkan dosis total harian antara 0,5-1 unit/kg per hari.

Continous subcutaneous insulin infusion, CSII, (infusi insulin subkutan berkelanjutan)

adalah bentuk terbaik untuk pengiriman insulin basal-bolus (lihat Gambar 17-1 no 5).
Dosis insulin basal bisa bervariasi, konsisten dengan perubahan kebutuhan insulin
sepanjang hari. Pada pasien terpilih, CSII bisa memberikan kontrol glisemi lebih baik.
Tetapi, metode ini membutuhan perhatian lebih besar untuk detail dan frekuensi
SBMG jika dibandingkan dengan empat injeksi tiap hari.

Semua pasien yang menerima insulin sebaiknya mendapat edukasi pada pengenalan
dan pengatasan hipoglisemi.

FARMAKOTERAPI DM TIPE II (GAMBAR 17-2)

Pasien simtomatik bisa awalnya membutuhkan insulin utnuk mengurangi toksisitas

glukosa (yang bisa mengurangi sekresi insulin sel dan memperburuk resistensi
insulin).

Pasien dengan HbA1C <7% biasanya dirawat dengan ukuran terapi gaya hidup.
Mereka dengan HbA1C >7% tapi <8% awalnya dirawat dengan agen oral tunggal.
Kebanyakan pasien dengan nilai HbA1C lebih tinggi dari 9%-10% membutuhkan dua
agen atau lebih untuk mencapai target glisemi.

Pasien obese (>120% berat badan ideal) sebaiknya memulai dengan metformin,
dititrasi sampai paling tidak 2000 mg/hari, jika tidak ada kontraindikasi. Suatu
thiazolidinedione (rosiglitazone, pioglitazone) bisa digunakan pada pasien dengan
intoleransi atau dikontraindikasikan terhadap metformin.

Gambar 17-2
 Pasien dengan berat badan mendekati normal bisa dirawat dengan insulin
secretagogu.

Inhibitor glukosidase bisa digunakan pada pasien yang beresiko untuk hipoglisemi,
pada pasien dengan manifestasi terutama hiperglisemi postprandial, dan dalam
kombinasi dengan hampir semua obat lain.

Jika terapi awal gagal sebaiknya digunakan obat kedua sebagai tambahan.
Penggantian obat dari kelas lain sebaiknya disimpan untuk kasus intoleransi obat.

Terapi kombinasi awal baik untuk pasien dengan HbA1C >9% -10%. Produk
kombinasi oral yang mengandung glyburideb dan metformin (Glucovance) telah
disetujui sebagai terapi pilihan pertama.

Setelah pasien gagal dengan dua obat, bisa ditambahkan kelas ketiga (biasanya
rosiglitazone atau pioglitazone), meski terapi seperti ini saat ini belum disetujui
FDA. Suatu alternatif adalah menambah insulin sewaktu tidur, menggunakan insulin
kerja intermediet atau kerja panjang.

Hampir semua pasien pada ahirnya menjadi insulinopeni dan membutuhkan terapi
insulin. Pasien seringkali berpindah ke insulin dengan menggunakan injeksi insulin
kerja intermediat atau kerja panjang sebelum tidur dengan agen oral yang digunakan
terutama untuk kontrol glisemia sepanjang hari. Ini menyebabkan lebih kurang
hiperinsulinemia sepanjang hari dan berat yang bertambah lebih sedikit daripada
menggunakan strategi pemakaian insulin tradisional. Insulin sensitizers umum
digunakan dengan insulin karena kebanyakan pasien resisten insulin.

Ketika kombinasi insulin sebelum tidur dan medikasi oral untuk sepanjang hari gagal,
regimen insulin multiple dose dengan atau tanpa insulin sensitizer bisa digunakan.

Karena variasi pada resistensi insulin, dosis insulin bisa berkisar dari 0,7-2,5 unit/kg
per hari atau lebih.

Pasien lansia yang baru saja didiagnosa DM tipe II sebaiknya target glisemi-nya lebih
longgar karena peningkatan resiko untuk hipoglisemi dan kemungkinan resiko jangka
panjang terjadinya komplikasi mikrovaskular. Pasien yang lebih kurus bisa dirawat
dengan menggunakan insulin secretagogue yang kerjanya lebih singkat. Metformin
bisa menjadi masalah di usia tua, karena resiko ketoasidosis meningkat dengan
bertambahnya usia. Regime insulin sederhana bisa menjadi pendekatan yang
diinginkan untuk pasien lansia yang baru didiagnosa DM.

PENANGANAN KOMPLIKASI MIKROVASKULAR

Retinopati

Pasien dengan retinopati sebaiknya diperiksa oleh optalmologis paling tidak tiap 6-12
bulan.
 Retinopati tahap awal masih bisa dinormalkan dengan kontrol glisemi. Penyakit yang
lebih parah tidak bisa dibantu dengan kontrol glisemi, bahkan kondisinya bisa
memburuk dengan perbaikan glisemi jangka pendek.

Fotokoagulasi laser telah terbukti meningkatkan penglihatan pada pasien diebetes.

Neuropati

Neuropati perifer adalah komplikasi paling umum pada pasien DM tipe II rawat jalan.
Parestesis, numb, atau nyeri bisa menjadi simtom dominan. Kaki bisa lebih terserang
dari tangan. Peningkatan kontrol glisemi bisa meringankan beberapa simtom. Terapi
farmakolgi adalah simtomatik dan empirik, termasuk dosis rendah tricyclic
antidepresan, anti konvulsan (fenitin, gabapentin, carbamazepin), kapsaicin topikal,
dan berbagai analgesik, termasuk NSAID.

Gastroparesis bisa sangat parah dan melemahkan pasien. Perbaikan kontrol glisemi,
penghentian pengobatan yang memperlambat motilitas lambung, dan penggunaan
metoclorpramide (biasanya hanya untuk beberapa hari) atau eritromisin bisa
membantu.

Pasien dengan orthostatic hipotension (= hipotensi karena postur tubuh) bisa

membutuhkan volume expander dan agen adrenergik.

Diare Diabetic sering terjadi malam hari dan seringkali bisa sembuh dengan
penggunaan antibiotik seperti doksisiklin atau metronidasol selama 10-14 hari.
Octreotide bisa berguna pada kasus yang tidak merespon antibiotik pilihan pertama.

Disfungsi ereksi seringkali neuropati dan vasculogenic. Sildenafil efektif pada sekitar
setengah pasien diebetes dengan disfungsi ereksi.

Netropati

Kontrol glukosa dan tekanan darah adalah yang terpenting untuk pencegahan
netropati, dan kontrol tekanan darah adalah yang terpenting untuk menghambat
perkembangan netropati.

Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor adalah terapi awal yang dianjurkan.

Angiotensin receptor blocker bisa juga mempunyai efek proteksi. Diuretik sering
diperlukan karena kondisi bertambahnya volume.

PENANGANAN KOMPLIKASI MAKROVASKULAR

Penyakit Jantung Koroner

Penanganan berbagai faktor resiko (penanganan disipidemia dan hipertensi, berhenti

merokok, terapi antiplatelet) mengurangi kejadian makrovaskular.
 Menurut panduan NCEP ATP III terkini (lihat bab 8), adanya DM adalah faktor resiko
yang setara dengan panyakit jantung koroner, dan target LDL-C adalah <100 mg/dl.
Setelah tujuan ini tercapai (biasanya dengan statin), penanganan trigliserida yang
tinggi (>200 mg/dl) bisa dimulai. Tujuan non-HDL untuk pasien dengan DM adalah
<130 mg/dl. Niasin atau fibrate bisa ditambahkan untuk mencapai tujuan itu jika
trigliserida antara 201-499 mg/dl, atau jika pasien memiliki HDL-C yang rendah (<40
mg/dl).

The American Diabetes Association menganjurkan target tekanan darah <130/85

mmHg pada pasien dengan DM. the National Kidney Foundation menganjurkan
target <130/80. Pada pasien dengan proteinuria >1 g/hari dan gangguan fungsi ginjal,
target <125/75 mmHg dianjurkan. ACE inhibitor umumnya dianjurkan untuk terapi
awal. Diuretik atau Ca channel blocker berguna sebagai agen kedua atau ketiga.

Terapi blocker memberikan perlindungan lebih hebat dari serangan ulang penyakit
jantung koroner pada pasien diabet daripada pasien non-diabet. Menghilangkan
simtom hipoglisemi lebih menjadi masalah pada pasien DM tipe I daripada pasien
DM tipe II.

Penyakit Vaskular Perifer dan Ulser Kaki

Nyeri kaki dan ulser kaki yang sulit sembuh umum dijumpai pada DM tipe II.

Penghentian merokok, menangani dislipidemia, dan terapi antiplatelet merupakan

strategi perawatan yang penting.

Pentoxifylline (Trental) atau cilostazol (Pletal) bisa berguna pada pasein terpilih.

Re-vaskularisasi berhasil pada pasien terpilih.

Pengangkatan jaringan dan penggunaan alas kaki yang sesuai serta perawatan kaki
sangat penting pada penanganan awal lesi kaki. Perawatan topikal bisa bermanfaat
pada lesi yang lebih parah.

EVALUASI HASIL TERAPI

HbA1C adalah standar terkini sebagai lanjutan untuk kontrol glisemi jangka panjang
dari 3 bulan sebelumnya.

Apa pun regimen insulin yang dipilih, penyesuaian kasar pada dosis total harian
insulin bisa dibuat berdasarkan pengukuran HbA1C dan simtom seperti poliuri,
polidipsi (= merasa sangat haus), serta bertambah atau berkurangnya berat.
Penyesuaian insulin yang lebih baik bisa ditentukan berdasarkan hasil dari SBMG.

Pasien yang menerima insulin sebaiknya dimonitor untuk hipoglisemi dengan

menanyakan mengenai berkeringat pada malam hari, palpitasi (= denyut jantung yang
tidak teratur), dan mimpi buruk, dan juga hasil dari SBMG.
 Pasien dengan DM tipe II sebaiknya melakukan urinalisis rutin sewaktu diagnosis
sebagai uji skrining awal untuk albuminuria. Jika positif, urine 24 jam akan digunakan
untuk membantu dalam mengembangkan rencana perawatan. Jika urinalisis negatif
untuk protein, bisa dilakukan uji untuk mengevaluasi kehadiran mikroalbuminuria.

Bab 17 (Handbook Pharmacotherapy_Dipiro)

DIABETES MELLITUS

DEFINISI

Diabetes mellitus (DM) adalah sekelompok kelainan metabolik yang ditandai oleh
hiperglikemia dan kelainan pada metablisme karbohidrat, lemak, dan protein. DM muncul
dari defek pada sekresi insulin, sensitivitas insulin atau keduanya. Komplikasi mikrovaskular,
makrovaskular kronik serta neuropati bisa terjadi.

PATOFISIOLOGI

DM tipe I (sebelumnya disebut tergantung insulin atau diabetes juvenile) merupakan

10% dari semua kasus diabetes. Umumnya terjadi pada masa kanak-kanak atau
dewasa muda dan biasanya muncul dari perusakan sel pankreas yang dimediasi
sistem imun, sehingga terjadi defisiensi insulin absolut. Ada periode preklinis yang
panjang (sampai 9-13 tahun) yang ditandai oleh kehadiran penanda imun ketika
perusakan sel diperkirakan terjadi. Hiperglisemia terjadi ketika 80-90% sel
hancur. Ada masa remisi singkat (fase bulan madu) yang diikuti munculnya penyakit
dengan resiko yang dihubungkan dengan komplikasi dan kematian. Faktor yang
memunculkan respon autoimun tidak diketahui, tapi prosesnya dimediasi oleh
makrofag dan limfosit T dengan autoantibodi yang tersirkulasi ke berbagai antigen sel
(seperti, antibodi islet cell, antibodi insulin).

DM tipe II (sebelumnya disebut tidak tergantung insulin) merupakan 90% dari semua
kasus DM dan biasanya ditandai dengan resistensi terhadap insulin dan defisiensi
insulin. Resistensi insulin manifestasinya berupa peningkatan lipolisis dan produksi
asam lemak bebas, peningkatan produksi glukosa hepatik, dan penurunan asupan
glukosa ke otot rangka. Disfungsi sel terjadi progresif dan memperburuk kontrol
atas glukosa darah dengan berjalannya waktu. DM tipe II terjadi ketika gaya hidup
diabetogenik (asupan kalori berlebih, kurang latihan fisik, dan kegemukan) yang
memperburuk genotip tertentu.

Sebab diabetes yang tidak umum (1-2% dari semua kasus) termasuk kelainan
endokrin (seperti akromegali, sindrom Cushing), gestational diabetes mellitus (GDM),
penyakit pada pankreas (seperti, pankreatitis), dan obat-obatan (seperti,
glukokortikoid, pentamidine, niasin, dan -interferon).

Kelainan glukosa puasa dan kelainan toleransi glukosa adalah istilah yang digunakan
untuk menggambarkan pasien dengan level glukosa plasma lebih tinggi dari normal
tapi tidak didiagnosa DM (lihat bagian DIAGNOSA). Kelainan ini adalah faktor
resiko untuk berkembangnya DM dan penyakit kardiovaskular dan dihubungkan
dengan sindrome resistensi insulin.
 Komplikasi mikrovaskular termasuk retinopati, neuropati, dan nefropati. Komplikasi
makrovaskular termasuk penyakit jantung koroner, stroke, dan penyakit vaskular
perifer.

TAMPILAN KLINIK

DM TIPE I

Individu dengan DM tipe I umumnya kurus dan rentan terkena diabetic ketoacidosis
(DKA) jika insulin tidak diberikan atau di bawah kondisi stress parah dimana terjadi
ekskresi berlebih hormon yang kerjanya berlawanan dengan insulin.

Sekitar 20-40% pasien akan mengalami DKA setelah beberapa hari mengalami
poliuria, polidipsia, polifagia, dan berat turun.

DM TIPE II

Pasien DM tipe II seringkali asimtomatik. Tetapi, beberapa mengalami komplikasi

serius, seperti neuropati.

Diagnosa DM tipe II bisa dilakukan pada pasien obese, pasien dengan keluarga dekat
yang mengidap DM tipe II, berasal dari etnis resiko tinggi, wanita yang baru saja
melahirkan bayi dengan berat badan besar atau dengan riwayat untuk GDM, pasien
dengan hipertensi, atau pasien dengan trigliserida tinggi (> 250 mg/dl) atau high
density lipoprotein cholseterol (HDL-C) rendah (<35 mg/dl).

DIAGNOSA

Skrining untuk DM tipe II sebaiknya dilakukan tiap 3 tahun pada semua dewasa dari
usia 45 tahun. Uji bisa dilakukan pada usia lebih muda dan lebih sering pada individu
dengan faktor resiko (seperti, riwayat keluarga untuk DM, obesitas, jarang melakukan
aktivitas fisik).

Uji skrining yang dianjurkan umumnya adalah fasting glucose plasma, FPG (glukosa
plasma puasa). FPG normal <110 mg/dl.

Impaired fasting glucose, IFG (kelainan glukosa puasa) adalah FPG >110 mg/dl tapi
<126 mg/dl.

Impaired glucose tolerance, IGT (kelainan toleransi glukosa) didiagnosa ketika

sampel oral glucose tolerance test, OGTT (uji toleransi glukosa oral) yang diambil 2
jam setelah makan >140 mg/dl tapi <200 mg/dl.

Revisi 1997 untuk kriteria diagnosa untuk DM pada Tabel 17-1.

Wanita hamil sebaiknya menjalani penilaian untuk resiko GDM pada kunjungan
prenatal pertama dan dilanjutkan dengan uji glukosa jika beresiko tinggi (seperti,
obesitas, riwayat pribadi untuk GDM, glikosuria, atau riwayat keluarga yang kuat
 untuk DM). Skrining tidak diperlukan pada pasien resiko rendah GDM (usia di bawah
25 tahun, berat badan normal, tidak ada riwayat keluarga untuk DM, tanpa riwayat
gangguan metabolisme glukosa atau kesulitan melahirkan, dan tidak dari etnik yang
beresiko tinggi untuk terkena DM).

Tabel 17-1

Tabel 17-2

HASIL YANG DIINGINKAN

Tujuan terapi pada DM mengurangi simtom hiperglisemia, mengurangi onset dan

perkembangan komplikasi mikrvaskular dan makrovaskular, mengurangi mortalitas, dan
meningkatkan kualitas hidup. Level glukosa plasma dan darah lengkap serta hemoglobin
terglikosilasi (HbA1C) yang diinginkan pada Tabel 17-2.

PERAWATAN

PRINSIP UMUM

Glisemi yang mendekati normal mengurangi resiko komplikasi penyakit

mikrovaskular, tapi diperlukan penanganan agresif pada faktor resiko kardiovaskular
(yaitu, berhenti merokok, penanganan dislipidemia, kontrol atas tekanan darah, terapi
antiplatelet) untuk mengurangi resiko penyakit makrovaskular.

Penanganan yang sesuai membutuhkan penetapan target untuk glisemia, tekanan

darah, dan tingkat lipid, pengawasan teratur untuk komplikasi; melakukan self-
monitoring blood glucose, SMBG (monitoring mandiri glukosa darah) yang sesuai;
dan penilaian atas parameter laboratorium.

TERAPI NON FARMAKOLOGI

Terapi nutrisi medis dianjurkan untuk semua pasien. Untuk pasien DM tipe I dengan
berat badan rendah, fokusnya pada pengaturan pemberian insulin dengan diet yang
seimbang untuk mencapai dan menjaga berat badan yang sesuai. Pada umumnya, diet
tinggi karbohidrat (dalam bentuk gula sederhana dalam hidangan campuran), rendah
lemak (terutama untuk lemak jenuh), rendah kolesterol sesuai. Kebanyakan pasien
DM tipe II juga membutuhkan pembatasan kalori. Makanan ringan sebelum tidur dan
antar waktu makan biasanya tidak dibutuhkan jika penanganan farmakologi sesuai.

Kebanyakan pasien mendapat manfaat dari peningkatan aktivitas fisik. Latihan

aerobik menurunkan resistensi insulin dan bisa memperbaiki glisemia pada beberapa
pasien. Latihan fisik sebaiknya dimulai ringan pada pasien yang sebelumnya jarang
beraktivitas fisik. Pasien lansia dan mereka dengan penyakit aterosklerotik sebaiknya
menjalani evaluasi kardiovaskular sebelum memulai porgram latihan.

TERAPI FARMAKOLOGI

Insulin
 Berbagai sediaan insulin berbeda pada sumbernya (manusia atau hewan), kemurnian,
mula kerja, waktu untuk mencapai puncak efek, durasi efek, dan tampilan (Tabel 17-
3).

Insulin umum mempunyai mula kerja yang relatif lambat ketika diberikan subkutan,
memerlukan injeksi 30 menit sebelum makan untuk mendapatkan kontrol glukosa
post prandial yang optimal dan mencegah hipoglisemi setelah makan yang tertunda.

Insulin lispro dan insulin aspart adalah analog insulin yang diproduksi dengan
modifikasi pada molekul insulin manusia. Insulin ini lebih cepat diserap dengan
durasi efek lebih singkat dari insulin normal. Insulin ini bisa diberikan segera sebelum
makan, menghasilkan efek lebih baik untuk menurunkan glukosa post prandial
daripada insulin normal pada DM tipe I, dan mengurangi hipoglisemi setelah makan
yang tertunda.

NPH dan insulin Lente durasinya intermediet, dan insulin Ultralente durasinya
panjang. Variasi pada absorpsi, penggunaan oleh pasien, dan perbedaaan pada
farmakokinetik bisa menyebabkan respon gluksoa yang labil, nocturnal (malam hari)
hipoglisemia, dan hiperglisemia sewaktu puasa.

Insulin glargine adalah analog insulin manusia durasi panjang yang tanpa puncak,
dikembangkan untuk menghilangkan kerugian insulin durasi intermediet atau panjang
lainnya. Insulin ini lebih kurang menyebabkan nocturnal hipoglisemia daripada
insulin NPH ketika diberikan sebelum tidur pada pasien DM tipe I.

Pada DM tipe I, rerata kebutuhan harian insulin adalah 0,5-0,6 unit/kg. Ini bisa turun
sampai 0,1-0,4 unit/kg pada fase bulan madu. Dosis lebih tinggi (0,5-1 unit/kg)
diperlukan ketika terjadi serangan akut atau ketosis. Pada DM tipe II, sering
diperlukan dosis 0,7-2,5 unit/kg untuk pasien dengan resistensi insulin.

Hipoglisemia merupakan efek samping paling umum dari insulin. Perawatannya

adalah sebagai berikut:

o Glukosa (10-15 g) oral adalah perawatan yang dianjurkan untuk pasien yang
sadar.

o Dextrosa IV bisa diperlukan jika pasien tidak sadar.

o Glukagon, 1 g IM, adalah perawatan pilihan pada pasien yang tidak sadar
ketika tidak bisa digunakan rute IV.

Sulfunilurea (Tabel 17-4)

Glyburide, glipizide, dan sulfonilurea lainnya memberikan aksi hipoglisemia dengan

merangsang sekresi insulin pada pankreas. Semua sulfonilurea sama efektifnya untuk
menurunkan gula darah ketika diberikan dalam dosis yang setara. Umumnya, HbA1C
akan turun 1,5-2,0%.
 Efek samping paling umum adalah hipoglisemia, yang lebih menjadi masalah dengan
obat yang bekerja lama (seperti,chlorpropamide). Individu dengan resiko tinggi
termasuk lansia, mereka dengan gangguan fungsi ginjal atau penyakit liver stadium
lanjut, dan mereka yang tidak makan, melakukan olahraga berlebihan, atau
kehilangan berat badan dalam jumlah besar. Berat bertambah umum terjadi; efek
samping yang kurang umum termasuk kulit kemerahan,anemia hemolitik, gangguan
saluran cerna, dan cholestasis. Hiponatremia paling umum terjadi dengan
chlorpropamide tapi juga telah dilaporkan dengan tolbutamide.

Dosis awal yang dianjurkan sebaiknya dikurangi pada pasien lansia yang sudah
mengalami kompromi fungsi renal dan liver. Dosis bisa dititrasi tiap 1-2 minggu
(interval lebih panjang untuk chlorpropamide) untuk mendapatkan target glisemi.

Meglitinide

Serupa dengan sulfonilurea, meglitinide menurunkan glukosa dengan merangsang

sekresi insulin pankreas, tapi pelepasan insulin adalah tergantung glukosa dan akan
hilang pada konsentrasi glukosa darah rendah. Ini bisa mengurangi potensi untuk
hipoglisemi parah. Agen in menghasilkan pelepasan insulin fisiologis lebih banyak
dan lebih hebat menurunkan glukosa post-prandial dibandingkan dengan sulfonilurea
durasi panjang. Rerata pengurangan HbA1C adalah 0,6-1 %. Obat-obat ini sebaiknya
diberikan sebelum makan. Jika ada waktu makan yang dilewatkan, maka obat ini juga
tidak diminum. Saat ini tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan untuk lansia.

Repaglinide (Prandin) dimulai pada 0,5-2 mg dengan dosis maksimum 4 mg tiap

makan (sampai 4 makan per ahri atau 16 mg/hari)

Nateglinide (Starlix) diberikan 120 mg tiga kali sehari sebelum makan. Dosis bisa
diturunkan sampai 60 mg tiap makan pada pasien yang HbA1C mendekati target terapi
ketika terapi dimulai.

Biguanide

Metformin adalah satu-satunya biguanida yang tersedia. Metformin mengurangi

produksi glukosa dan meningkatkan penggunaan glukosa di perifer. Metformin juga
bisa menyebabkan anoreksia ringan yang membantu kontrol glisemi dengan
memperkecil bertambahnya berat atau merangsang pengurangan berat. Insulin harus
ada agar metformin bisa bekerja. Metformin sama efektifnya dengan sulfonilurea
dalam mengontrol glukosa darah. Metformin umumnya lebih mempengaruhi lipid,
mengurangi trigliserida puasa sekitar 16% dan low density lipoprotein cholesterol
(LDL-C) sekitar 8%, dan meningkatkan HDL-C sekitar 2%. Metformin tidak
menyebabkan hipoglisemia ketika digunakan sendirian.

Efek samping paling umum adalah mual, muntah, diare, anoreksia dan rasa logam.
Efek ini bisa dikurangi dengan mentitrasi dosisnya perlahan dan menggunakannya
bersama makanan. Sediaan lepas lambat (Glucophage XR) mengurangi efek samping
saluran cerna dan bisa digunakan sekali sehari, tapi mempunyai efek yang berbahaya
pada lipid dan bisa tidak mempunyai aktivitas glisemik yang setara dengan sediaan
metformin konvensional.
 Metformin aksi cepat (Glucophage) diberikan 500 mg dua kali sehari dengan
makanan (atau 850 mg sekali sehari) dan ditingkatkan 500 mg tiap minggu (atau 850
mg tiap 2 minggu) sampai dicapai total 2000 mg/hari. Dosis harian maksimum yang
dianjurkan adalah 2550 mg/hari.

Metformin lepas lambat (Glucophage XR) bisa dimulai dengan 500 mg dengan
makanan sore hari dan ditingkatkan 500 mg tiap minggu sampai total 2000 mg/hari.
Jika kontrol suboptimal bisa didapat dengan dosis sekali sehari pada dosis maksimum,
bisa diberikan dosis 100 mg dua kali sehari.

Thiazolidinediones (Glitazone)

Agen-agen ini mengaktifkan PPAR, suatu faktor transkripsi nuklear yang penting
pada diferensiasi sel lemak dan metabolisme asam lemak. Agonis PPAR mengurangi
resistensi insulin pada perifer (membuat otot dan lemak sensitif terhadap insulin) dan
kemungkinan di liver. Insulin harus ada dalam jumlah yang signifikan sehingga aksi
ini bisa terjadi. Agen-agen ini umumnya menurunkan trigliserida dan meningkatkan
HDL-C, tapi LDL-C juga meningkat.

Pioglitazone (Actos) dimulai 15-30 mg sekali sehari. Dosis maksimum adalah 45

mg/hari.

Rosiglitazone (Avandia) dimulai 2-4 mg sekali sehari. Dosis maksimum adalah 8

mg/hari. Respon yang sedikit lebih besar bisa muncul ketika dosis 4-8 mg/hari
diberikan dalam dua dosis terbagi.

Bisa butuh 3-4 bulan untuk melihat efek antihiperglisemi sepenuhnya. Monoterapi
seringkali tidak efektif kecuali obat diberikan di awal perjalanan penyakit ketika
jumlah sel masih cukup dan terjadi hiperinsulinemia.

Edema dan bertambah berat bisa menjadi masalah substantial bagi pasien yang
menggunakan glitazone dengan atau tanpa insulin secretagogu. Retensi cairan bisa
merangsang atau memperburuk gagal jantung kongestif pada pasien dengan
kompromi pada fungsi ventrikel kiri. Rosiglitazone dan pioglitazone tampaknya tidak
memberikan masalah toksisitas liver yang menyebabkan troglitazone ditarik dari
pasar. Tetapi, uji kerusakan liver (AST, ALT) sebaiknya diperoleh ketika memulai
terapi, selama tiap bulan pada tahun pertama, dan secara periodik setelahnya. Kedua
obat tidak boleh diberikan jika baseline AST atau ALT melebihi 2,5 kali batas atas
normal. Pemberiannya harus dihentikan jika hasil uji melebihi tiga kali batas atas
normal atau ada tanda atau simtom kerusakan liver.

Inhibitor Glukonidase

Agen-agen ini mencegah pemecahan sukrosa dan karbohidrat kompleks di intestinal

kecil, sehingga memperlama absorpsi karbohidrat. Ini berefek langsung pada
berkurangnya konsentrasi glukosa post prandial sementara glukosa puasa relatif tidak
berubah. Efek pada kontrol glisemi cukup moderat, dengan rerata pengurangan HbA1C
0,3-1%.
 Acarbose (Precose) dan miglitol (Glyset) didosiskan serupa. Terapi dimulai dengan
dosis rendah (25-50 mg dengan satu kali makan sehari) dan ditingkatkan bertahap
(selama sebulan) sampai maksimum 50 mg tiga kali sehari untuk pasien <60 kg atau
100 mg tiga kali sehari untuk pasien >60 kg.

Efek samping paling umum adalah perut kembung, diare, dan kejang abdominal, yang
bisa dikurangi dengan memperlambat titrasi dosis. Jika hipoglisemia terjadi ketika
digunakan bersama dengan agen hipoglisemi (sulfonilurea atau insulin), produk
glukosa oral atau parenteral (dextrosa) atau glukagon harus diberikan karena obat
akan menginhibit pemecahan dan absrpsi molekul gula yang lebih komplek (seperti,
sukrosa).

FARMAKOTERAPI DM TIPE I

Semua pasien DM tipe I membutuhkan insulin, tapi tipe dan cara pemberiannya
berbeda antar individu dan klinisi.

Strategi terapi sebaiknya dilakukan untuk mencocokkan asupan karbohidrat dengan

proses penurunan glukosa (biasanya insulin) dan latihan fisik. Dilakukan modifikasi
diet sehingga pasien tetap bisa menjalankan aktivitasnya secara normal.

Gambar 17-1 menunjukkan hubungan konsentrasi gluksoa dan sekresi insulin

sepanjang hari dan bagaimana berbagai regimen insulin bisa diberikan.

Waktu onset insulin, puncak, dan durasi efek harus memenuhi pola makan dan jadwal
latihan untuk mendapatkan konsentrasi glukosa darah mendekati normal untuk
sepanjang hari

Regimen dua injeksi harian yang bisa dengan kasar memperkirakan sekresi insulin
fisiologis adalah campuran injeksi dosis pagi insulin NPH dan insulin konvensional
sebelum sarapan dan sekali lagi sebelum makan petang (lihat Gambar 17-1 no.1). ini
dengan asumsi bahwa insulin NPH pagi memberikan basal insulin basal sepanjang
hari dan menutupi kebutuhan untuk makanan tengah hari, insulin pagi hari untuk
menutupi sarapan, insulin NPH petang untuk basal insulin untuk sisa hari, dan insulin
petang untuk makan petang. Pasien bsa memulai dengan 0,6 unit/kg per hari, dimana
dua per tiga diberikan pagi hari dan sisanya untuk dosis petang. Insulin aksi cepat
(seperti, NPH) sebaiknya terdiri dari dua per tiga dosis pagi dan satu setengah dosis
petang. Tetapi, kebanyakan pasien sulit untuk dikontrol asupan glukosa dari makanan
dengan pendekatan ini. Jika glukosa puasa di pagi hari terlalu tinggi, dosis NPH
petang bisa dipindahkan ke sebelum tidur (hingga total tiga injeksi per hari). Ini bisa
memberikan intensifikasi terapi yang cukup untuk beberapa pasien.

Konsep injeksi basal-bolus mencoba untuk meniru fisiologi insulin normal dengan
memberikan insulin kerja intermediet atau kerja panjang sebagai komponen basal dan
insulin kerja singkat sebagai bagian bolus (lihat Gambar 17-1, no.2-4). Terapi intensif
menggunakan pendekatan ini dianjurkan untuk semua dewasa sewaktu diagnosa
untuk memperkuat pentingnya kontrol glisemi dari awal terapi. Karena anak-anak
dan remaja menjelang pubertas relatif terlindungi dari komplikasi mikrovaskular dan
harus ditangani dengan regimen yang praktis penggunaannya, terapi yang kurang
 intensif (dua injeksi per hari insulin campuran) bisa diberikan sampai mereka
mencapai pubertas.

Komponen basal insulin bisa disediakan oleh insulin NPH, Lente, atau Ultralente
sekali atau (yang lebih umum) dua kali sehari atau insulin glargine sekali sehari.
Insulin glargine adalah suplemen insulin basal yang praktis untuk kebanyakan pasien
karena tidak mempunyai puncak efek yang harus dipertimbangkan dalam perencanaan
makanan dan aktivitas dengan insulin kerja panjang lainnya.

Gambar 17-1

Komponen insulin bolus diberikan sebelum makan dengan insulin biasa, insulin
lispro, atau insulin aspart. Onset yang cepat dan durasi singkat dari insulin lispro dan
insulin aspart lebih dekat meniru fisiologis normal daripada insuln biasa, sehingga
pasien bisa menggunakan variasi jumlah yang berbeda berdasarkan pada level SMBG
preprandial, level aktivitas yang akan dilakukan, dan asupan karbohidrat yang akan
diambil. Kebanyakan pasien mempunyai dosis insulin preprandial yang bisa mereka
variasikan berdasar algoritma (aturan pemberian) insulin. Hitung karbohidrat adalah
alat yang efektif untuk menentukan jumlah insulin yang akan diinjeksikan
preprandial.

Sebagai contoh, pasien bisa mulai dengan sekitar 0,6 unit/kg per hari insulin, dengan
insulin basal 45% dari total dosis dan insulin prandial 25% dari tortal dosis sebelum
sarapan, 15% sebelum makan siang dan 15% sebelum makan malam. Kebanyakan
pasien membutuhkan dosis total harian antara 0,5-1 unit/kg per hari.

Continous subcutaneous insulin infusion, CSII, (infusi insulin subkutan berkelanjutan)

adalah bentuk terbaik untuk pengiriman insulin basal-bolus (lihat Gambar 17-1 no 5).
Dosis insulin basal bisa bervariasi, konsisten dengan perubahan kebutuhan insulin
sepanjang hari. Pada pasien terpilih, CSII bisa memberikan kontrol glisemi lebih baik.
Tetapi, metode ini membutuhan perhatian lebih besar untuk detail dan frekuensi
SBMG jika dibandingkan dengan empat injeksi tiap hari.

Semua pasien yang menerima insulin sebaiknya mendapat edukasi pada pengenalan
dan pengatasan hipoglisemi.

FARMAKOTERAPI DM TIPE II (GAMBAR 17-2)

Pasien simtomatik bisa awalnya membutuhkan insulin utnuk mengurangi toksisitas

glukosa (yang bisa mengurangi sekresi insulin sel dan memperburuk resistensi
insulin).

Pasien dengan HbA1C <7% biasanya dirawat dengan ukuran terapi gaya hidup.
Mereka dengan HbA1C >7% tapi <8% awalnya dirawat dengan agen oral tunggal.
Kebanyakan pasien dengan nilai HbA1C lebih tinggi dari 9%-10% membutuhkan dua
agen atau lebih untuk mencapai target glisemi.

Pasien obese (>120% berat badan ideal) sebaiknya memulai dengan metformin,
dititrasi sampai paling tidak 2000 mg/hari, jika tidak ada kontraindikasi. Suatu
 thiazolidinedione (rosiglitazone, pioglitazone) bisa digunakan pada pasien dengan
intoleransi atau dikontraindikasikan terhadap metformin.

Gambar 17-2

Pasien dengan berat badan mendekati normal bisa dirawat dengan insulin
secretagogu.

Inhibitor glukosidase bisa digunakan pada pasien yang beresiko untuk hipoglisemi,
pada pasien dengan manifestasi terutama hiperglisemi postprandial, dan dalam
kombinasi dengan hampir semua obat lain.

Jika terapi awal gagal sebaiknya digunakan obat kedua sebagai tambahan.
Penggantian obat dari kelas lain sebaiknya disimpan untuk kasus intoleransi obat.

Terapi kombinasi awal baik untuk pasien dengan HbA1C >9% -10%. Produk
kombinasi oral yang mengandung glyburideb dan metformin (Glucovance) telah
disetujui sebagai terapi pilihan pertama.

Setelah pasien gagal dengan dua obat, bisa ditambahkan kelas ketiga (biasanya
rosiglitazone atau pioglitazone), meski terapi seperti ini saat ini belum disetujui
FDA. Suatu alternatif adalah menambah insulin sewaktu tidur, menggunakan insulin
kerja intermediet atau kerja panjang.

Hampir semua pasien pada ahirnya menjadi insulinopeni dan membutuhkan terapi
insulin. Pasien seringkali berpindah ke insulin dengan menggunakan injeksi insulin
kerja intermediat atau kerja panjang sebelum tidur dengan agen oral yang digunakan
terutama untuk kontrol glisemia sepanjang hari. Ini menyebabkan lebih kurang
hiperinsulinemia sepanjang hari dan berat yang bertambah lebih sedikit daripada
menggunakan strategi pemakaian insulin tradisional. Insulin sensitizers umum
digunakan dengan insulin karena kebanyakan pasien resisten insulin.

Ketika kombinasi insulin sebelum tidur dan medikasi oral untuk sepanjang hari gagal,
regimen insulin multiple dose dengan atau tanpa insulin sensitizer bisa digunakan.

Karena variasi pada resistensi insulin, dosis insulin bisa berkisar dari 0,7-2,5 unit/kg
per hari atau lebih.

Pasien lansia yang baru saja didiagnosa DM tipe II sebaiknya target glisemi-nya lebih
longgar karena peningkatan resiko untuk hipoglisemi dan kemungkinan resiko jangka
panjang terjadinya komplikasi mikrovaskular. Pasien yang lebih kurus bisa dirawat
dengan menggunakan insulin secretagogue yang kerjanya lebih singkat. Metformin
bisa menjadi masalah di usia tua, karena resiko ketoasidosis meningkat dengan
bertambahnya usia. Regime insulin sederhana bisa menjadi pendekatan yang
diinginkan untuk pasien lansia yang baru didiagnosa DM.

PENANGANAN KOMPLIKASI MIKROVASKULAR

Retinopati
 Pasien dengan retinopati sebaiknya diperiksa oleh optalmologis paling tidak tiap 6-12
bulan.

Retinopati tahap awal masih bisa dinormalkan dengan kontrol glisemi. Penyakit yang
lebih parah tidak bisa dibantu dengan kontrol glisemi, bahkan kondisinya bisa
memburuk dengan perbaikan glisemi jangka pendek.

Fotokoagulasi laser telah terbukti meningkatkan penglihatan pada pasien diebetes.

Neuropati

Neuropati perifer adalah komplikasi paling umum pada pasien DM tipe II rawat jalan.
Parestesis, numb, atau nyeri bisa menjadi simtom dominan. Kaki bisa lebih terserang
dari tangan. Peningkatan kontrol glisemi bisa meringankan beberapa simtom. Terapi
farmakolgi adalah simtomatik dan empirik, termasuk dosis rendah tricyclic
antidepresan, anti konvulsan (fenitin, gabapentin, carbamazepin), kapsaicin topikal,
dan berbagai analgesik, termasuk NSAID.

Gastroparesis bisa sangat parah dan melemahkan pasien. Perbaikan kontrol glisemi,
penghentian pengobatan yang memperlambat motilitas lambung, dan penggunaan
metoclorpramide (biasanya hanya untuk beberapa hari) atau eritromisin bisa
membantu.

Pasien dengan orthostatic hipotension (= hipotensi karena postur tubuh) bisa

membutuhkan volume expander dan agen adrenergik.

Diare Diabetic sering terjadi malam hari dan seringkali bisa sembuh dengan
penggunaan antibiotik seperti doksisiklin atau metronidasol selama 10-14 hari.
Octreotide bisa berguna pada kasus yang tidak merespon antibiotik pilihan pertama.

Disfungsi ereksi seringkali neuropati dan vasculogenic. Sildenafil efektif pada sekitar
setengah pasien diebetes dengan disfungsi ereksi.

Netropati

Kontrol glukosa dan tekanan darah adalah yang terpenting untuk pencegahan
netropati, dan kontrol tekanan darah adalah yang terpenting untuk menghambat
perkembangan netropati.

Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor adalah terapi awal yang dianjurkan.

Angiotensin receptor blocker bisa juga mempunyai efek proteksi. Diuretik sering
diperlukan karena kondisi bertambahnya volume.

PENANGANAN KOMPLIKASI MAKROVASKULAR

Penyakit Jantung Koroner

 Penanganan berbagai faktor resiko (penanganan disipidemia dan hipertensi, berhenti
merokok, terapi antiplatelet) mengurangi kejadian makrovaskular.

Menurut panduan NCEP ATP III terkini (lihat bab 8), adanya DM adalah faktor resiko
yang setara dengan panyakit jantung koroner, dan target LDL-C adalah <100 mg/dl.
Setelah tujuan ini tercapai (biasanya dengan statin), penanganan trigliserida yang
tinggi (>200 mg/dl) bisa dimulai. Tujuan non-HDL untuk pasien dengan DM adalah
<130 mg/dl. Niasin atau fibrate bisa ditambahkan untuk mencapai tujuan itu jika
trigliserida antara 201-499 mg/dl, atau jika pasien memiliki HDL-C yang rendah (<40
mg/dl).

The American Diabetes Association menganjurkan target tekanan darah <130/85

mmHg pada pasien dengan DM. the National Kidney Foundation menganjurkan
target <130/80. Pada pasien dengan proteinuria >1 g/hari dan gangguan fungsi ginjal,
target <125/75 mmHg dianjurkan. ACE inhibitor umumnya dianjurkan untuk terapi
awal. Diuretik atau Ca channel blocker berguna sebagai agen kedua atau ketiga.

Terapi blocker memberikan perlindungan lebih hebat dari serangan ulang penyakit
jantung koroner pada pasien diabet daripada pasien non-diabet. Menghilangkan
simtom hipoglisemi lebih menjadi masalah pada pasien DM tipe I daripada pasien
DM tipe II.

Penyakit Vaskular Perifer dan Ulser Kaki

Nyeri kaki dan ulser kaki yang sulit sembuh umum dijumpai pada DM tipe II.

Penghentian merokok, menangani dislipidemia, dan terapi antiplatelet merupakan

strategi perawatan yang penting.

Pentoxifylline (Trental) atau cilostazol (Pletal) bisa berguna pada pasein terpilih.

Re-vaskularisasi berhasil pada pasien terpilih.

Pengangkatan jaringan dan penggunaan alas kaki yang sesuai serta perawatan kaki
sangat penting pada penanganan awal lesi kaki. Perawatan topikal bisa bermanfaat
pada lesi yang lebih parah.

EVALUASI HASIL TERAPI

HbA1C adalah standar terkini sebagai lanjutan untuk kontrol glisemi jangka panjang
dari 3 bulan sebelumnya.

Apa pun regimen insulin yang dipilih, penyesuaian kasar pada dosis total harian
insulin bisa dibuat berdasarkan pengukuran HbA1C dan simtom seperti poliuri,
polidipsi (= merasa sangat haus), serta bertambah atau berkurangnya berat.
Penyesuaian insulin yang lebih baik bisa ditentukan berdasarkan hasil dari SBMG.
 Pasien yang menerima insulin sebaiknya dimonitor untuk hipoglisemi dengan
menanyakan mengenai berkeringat pada malam hari, palpitasi (= denyut jantung yang
tidak teratur), dan mimpi buruk, dan juga hasil dari SBMG.

Pasien dengan DM tipe II sebaiknya melakukan urinalisis rutin sewaktu diagnosis

sebagai uji skrining awal untuk albuminuria. Jika positif, urine 24 jam akan digunakan
untuk membantu dalam mengembangkan rencana perawatan. Jika urinalisis negatif
untuk protein, bisa dilakukan uji untuk mengevaluasi kehadiran mikroalbuminuria.