2.1.

Algoritma Terapi

Pada pengujian profil lemak puasa (Fasting Lipid Profil/FLP), dilihat profil
lipoprotein lengkap berupa nilai kolesterol LDL, HDL, trigliserida. Jika kadarnya melebihi
normal dan perlu tindakan lanjutan, maka dilakukan identifikasi keberadaan penyakit
aterosklerosis klinis yang dapat menyebabkan risiko tinggi penyakit jantung koroner (PJK)
atau setara PJK(DM tipe 2, DM tipe 1 dengan mikroalbuminuria, gagal ginjal kronik dengan
GFR 60 mL/menit/1.73 m2, penyakit arteri karotis,dan penyakit arteri perifer. Serta
ditentukan apakah pasien memiliki faktor resiko (selain LDL). Tindakan pertama kali yang
dilakukan adalah terapi perubahan gaya hidup sehat seperti diet lemak, meningkatkan
konsumsi serat, menjaga berat badan dan meningkatkan aktivitas fisik/ olahraga, serta
mengevaluasi faktor sekunder penyebab dislipidemia. Pertimbangkan untuk menambahkan
terapi obat sesuai algoritma terapi dislipidemia, jika LDL masih melebihi target terapi yang
diinginkan.
a. Algoritma A (TG 4.5mmol/L)
Algoritma A ini digunakan untuk pasien dengan kadar LDL tinggi, sedangkan kadar
trigliserida masih 4,5 mmol/L ( 400 mg/dL). Target yang ingin dicapai adalah penurunan
LDL hingga batas normal atau sesuai target terapi yang diinginkan berdasarkan faktor resiko.
Gambar 2.1. Algoritma A
 b. Algoritma B (TG > 4.5mmol/L)
Algoritma ini digunakan untuk pasien dengan total kolesterol tinggi, serta kadar
trigliserida > 4,5 mmol/L (> 400 mg/dL). Target yang ingin dicapai adalah penurunan
trigliserida dan LDL hingga batas normal atau sesuai target terapi yang diinginkan
berdasarkan faktor reesiko.

Gambar 2.2 Algoritma B

 Tabel 2.1. Efek obat bedasarkan metabolisme lipoprotein

2.2. Statin (HMG-CoA Reductase Inhibitors)

Ketika digunakan sebagai terapi tunggal, statin merupakan agen penurun kolesterol
total dan LDL yang paling poten dan ditoleransi dengan baik sehingga menjadi pilihan
pertama pada pengobatan hiperlipidemia. Statin menginhibisi HMG-CoA reductase dengan
menghambat konversi HMG-CoA menjadi mevalonat yang merupakan tahap penting pada
biosintesis kolesterol. Perubahan ini menghasilkan penurunan kadar kolesterol LDL. Obat
golongan statin di antaranya Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Rosuvastatin,
Simvastatin.

a. Mekanisme kerja
Statin bekerja dengan menghambat konversi HMG-CoA menjadi mevalonat yang
merupakan tahap penting pada biosintesis de novo kolesterol dengan menghambat enzim
HMG-CoA reduktase. Perubahan ini menghasilkan penurunan kadar kolesterol LDL.
Mekanisme utama efek penurunan lipid obat golongan statin adalah dengan menurunkan
sintesis kolesterol LDL dan meningkatkan katabolisme LDL yang dimediasi melalui reseptor
LDL.
 Statin mempengaruhi kadar kolesterol darah dengan menghambat sintesis kolesterol
hati. Hal ini menyebabkan peningkatan ekspresi gen reseptor LDL. Kadar kolesterol bebas
dalam hepatosit yang berkurang menyebabkan SREBP (Sterol Regulatory Element Binding
Protein) yang terikat pada membran dipecah oleh protease dan mengalami translokasi ke
nukleus. Faktor-faktor transkripsi kemudian berikatan dengan gen reseptor LDL dengan
mengikat unsur responsif sterol. Hal ini menyebabkan peningkatan transkripsi dan sintesis
reseptor LDL sehingga terjadi peningkatan penghapusan LDL dari darah dan penurunan
kadar LDL.

Gambar 2.3..Mekanisme kerja obat golongan statin (HMG-CoA reductase inhibitors)

b. Indikasi
Digunakan untuk menurunkan kadar kolesterol total dan LDL pada penderita
hiperkolesterolemia primer (IIa dan IIb), yang tidak dapat diatasi dengan diet lipid dan
kolesterol atau tindakan non farmakologi lain.

c. Kontraindikasi
Kehamilan, laktasi, dan penderita penyakit hati aktif atau peningkatan kadar
transaminase serum yang persisten.
d. Dosis
Dosis lazim obat golongan ini yaitu sekitar 5-40 mg/hari, sedangkan dosis
maksimal 80 mg/hari (Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin) dan 40 mg/hari (Pravastatin,
Rosuvastatin). Penggunaan obat golongan ini paling baik yaitu malam hari terkait dengan
biosintesis kolesterol yang berada di puncak pada saat malam hari, kecuali obat golongan
statin yang memiliki waktu paruh eliminasi panjang Atorvastatin (7-14jam) dan Rosuvastatin
(13-20jam). Pemberian statin sebaiknya dimulai dari dosis kecil kemudian ditingkatkan
hingga dosis yang lebih tinggi sampai didapatkan efek yang diinginkan.

e. Farmakokinetik
Semua statin diketahui memiliki waktu paruh yang pendek kecuali Atorvastatin dan
Rosuvastatin. Atorvastatin memiliki kemampuan paling baik dalam menurunkan kadar
kolesterol total dan LDL. Semua statin kecuali Lovastatin dan Simvastatin berada dalam
bentuk asam -hidroksi. Kedua statin tersebut merupakan prodrug dalam bentuk lakton dan
harus dihidrolisis untuk menjadi bentuk aktif asam -hidroksi. Statin diabsorpsi sekitar 30-
85%, kecuali Fluvastatin yang diabsorpsi hampir sempurna. Konsentrasi puncak dalam
plasma dicapai dalam 1-4 jam.
Semua obat golongan statin mengalami metabolisme lintas pertama di hati. Waktu
paruh berkisar 1-3 jam, kecuali Atorvastatin (7-14 jam) dan Rosuvastatin (13-20 jam). Obat-
obat ini sebagian besar terikat protein plasma. Lebih dari 70% dari metabolit statin
diekskresikan oleh hati dan dieliminasi dalam tinja.

Tabel 2.2 Farmakokinetik golongan statin

f. Efek samping
Penggunaan obat golongan statin (HMG-CoA reductase inhibitors) memiliki efek
samping di antaranya:
Konstipasi terjadi dalam kurang dari 10% pasien yang mengkonsumsi statin.
Efek samping lain termasuk peningkatan kadar serum aminotransferase, peningkatan
kadar kreatin kinase, miopati, dan rabdomiolisis.
 Keluhan GI seperti diare, sembelit, perut kembung, sakit perut, dan mual terjadi pada
sekitar 5% pasien.
Efek samping lainnya seperti sakit kepala (4-9%), ruam (3-5%), pusing (3-5%), dan
penglihatan kabur (1-2%).

g. Interaksi obat
Miositis dan rabdomiolisis umumnya terjadi apabila dikombinasikan dengan
Siklosporin, Eritromisin, Gemfibrozil, Itraconazole, Ketoconazole, atau Niasin (> 1 g/hari).
HMG-CoA reductase inhibitors dapat meningkatkan efek warfarin. Sekuestran asam empedu
dapat menurunkan bioavailabilitas oral Pravastatin.
Golongan statin yang dimetabolisme oleh CYP3A4 akan terakumulasi dalam plasma
jika diberikan bersama obat yang menghambat atau berkompetisi dengan CYP3A4 seperti
antibiotik makrolid, siklosporin, ketokonazol, penghambat protease HIV, takrolimus,
nefazodon, fibrat, dll. Peningkatan resiko miositis juga dapat terjadi bila digunakan bersama
amiodaron atau verapamil. Obat-obat yang menstimulasi CYP3A4 seperti fenitoin, barbiturat,
griseofulvin, dan rifampin akan mengurangi kadar plasma statin.

h. Sediaan di Pasaran
Lovastatin : Mevacor, Lovatrol, Belvas, Cholestra, Cholvastin
Justin, Lichorol, Lipovas
Pravastatin : Pravachol, Pravinat, Cholespar, Gravastin ,
Koleskol, Lesvatin
Simvastatin : Zocor, Cholestat , Mevastin, Detrovel, Esvat ,
Ethicol, Lipinorm
Atorvastatin : Lipitor
Rosuvastatin : Crestor
 Gambar 2.4. Obat golongan statin yang beredar di pasaran

Tabel 2.3 Obat-obat golongan statin

 Tabel 2.4 Obat-obat golongan statin (lanjutan)

Tabel 2.5 Faktor pertimbangan pemilihan statin

2.3.Resin Pengikat Asam Empedu/Bile Acid Resins (BARs)

Obat resin pengikat asam empedu digunakan dalam pengobatan hiperkolestrolemia
familial (hiperlipidemia tipe IIa) yang dapat menurunkan kadar LDL. Golongan obat ini
merupakan obat lini kedua yang paling banyak digunakan apabila golongan statin (HMG
CoA reduktase inhibitor) belum mengurangi kadar LDL-C secara cukup. Ketika akan
dikombinasikan dengan golongan statin, obat golongan ini diresepkan pada dosis
submaksimal (mendekati dosis maksimal). Pada dosis maksimal, golongan obat ini dapat
mengurangi LDL-C sebesar 25% namun efek samping yang ditimbulkan paling banyak dapat
menyebabkan gangguan gastrointestinal (seperti perut kembung dan konstipasi) yang dapat
mengurangi kepatuhan pasien.
Penggunaan obat golongan ini sebaiknya digunakan bersamaan dengan makanan,
namun dapat digunakan sebelum atau sesudah makan.

a. Mekanisme Kerja Obat

Mekanisme kerja obat resin pengikat asam empedu adalah dengan mengikat asam
empedu yang dikeluarkan di lumen usus halus karena resin pengikat asam empedu ini sangat
bermuatan positif dan memiliki afinitas yang tinggi terhadap asam empedu yang bermuatan
negatif, yang secara bersamaan juga menganggu sirkulasi enterohepatik dari asam empedu,
yaitu dimana seharusnya asam empedu diserap di usus halus terutama pada ileum diserap
hampir 98-99% dikembalikan ke hati melalui sirkulasi porta. Asam empedu yang terikat
dengan resin asam empedu tersebut akan membentuk senyawa yang tidak larut dan tidak
dapat di reabsorbsi. Resin yang tidak berikatan tidak diabsorbsi sedangkan asam empedu
yang terikat kemudian akan diekskresikan dalam tinja. Akibatnya, ekskresi asam empedu
yang biasanya hanya sedikit (hanya sekitar 1%) menjadi meningkat. Hal ini kemudian
merangsang hati untuk mensintesis asam empedu dari kolesterol yang menyebabkan
penurunan kadar kolesterol dalam hati sehingga menyebabkan meningkatnya biosintesis
kolesterol hati dan merangsang produksi reseptor LDL pada membran hepatosit, yang
meningkatkan laju katabolisme LDL dari plasma dan menurunkan kadar LDL plasma.
Peningkatan biosintesis kolesterol hati disertai juga dengan peningkatan VLDL hati sehingga
membutuhkan terapi kombinasi. Apabila golongan obat ini digunakan untuk tipe dislipidemia
gabungan dimana VLDL dan LDL tinggi dapat memperburuk penderita karena menyebabkan
VLDL menjadi semakin tinggi. Peningkatan reseptor LDL hati dan penurunan kadar LDL
diimbangi oleh peningkatan sintesis kolesterol yang disebabkan karena peningkatan HMG
CoA reduktase sehingga golongan HMG CoA reduktase inhibitor dapat meningkatkan
efektifitas resin pengikat asam empedu untuk menurunkan kadar LDL. Obat-obatan yang
termasuk dalam Resin pengikat asam empedu adalah colestipol, cholestyramine, dan
colesevelam.

b. Efek Samping dan Interaksi Obat

Efek samping yang dapat ditimbulkan adalah sembelit, perut kembung, konstipasi,
mual, dan dapat mengganggu absorbsi lemak & vitamin larut lemak (Vitamin A, D, E, K).
Interaksi obat pada golongan obat ini adalah apabila obat-obat resin pengikat asam empedu
(colestipol, cholestyramine, dan colesevelam) digunakan bersamaan dengan obat-obat yang
bersifat asam seperti warfarin, asam nikotinat, tiroksin, acetaminophen, hidrokortison,
hydrochlorothiazide, dan loperamide, dapat mengurangi bioavailabilitas dari obat-obat
tersebut.

c. Contoh obat yang beredar dipasaran

COLESTID (Colestipol Hydrochloride)

Gambar 2.5. COLESTID mengandung Colestipol Hydrochloride

Bentuk sediaan: Suspensi Oral
Dosis : 10 gram sehari tiga kali
Dosis Harian Maksimum: 30 gram
Kontraindikasi : Pasien dengan gangguan saluran empedu

SEQUEST (Cholestyramine)

Gambar 2.6: SEQUEST mengandung Cholestyramine

Dosis : 4 gram Sehari 2 kali
Dosis Harian Maksimal: 24 gram
Kontraindikasi : Pasien dengan gangguan saluran empedu
2.4.Niasin (Asam Nikotinat)
Niasin adalah vitamin B kompleks larut air yang berfungsi sebagai vitamin hanya
setelah terkonversi menjadi NAD atau NADP, dimana niasin menjadi bentuk amida. Niasin
yang memberikan efek hipolipidemik adalah niasin dalam dosis yang lebih besar diripada
niasain sebagai vitamin.

a. Indikasi
Niasin digunakan untuk indikasi hipertrigliseridemia dan peningkatan LDL-C (Tipe
IIa, Iib, III, IV, dan V)

b. Mekanisme
Niasin bekerja melalui 4 mekanisme, dimana (1) Menurunkan transpor asam lemak
bebas (FFA) ke hati yang menyebabkan berkurangnya sintesis trigliserida hepatik sehingga
produksi VLDL menurun dan LDL pun menurun (2) Mengurangi transport FFA ke hati
yang menyebabkan terjadinya peningkatan degradasi ApoB yang menyebabkan kadar VLDL
menurun sehingga kadar LDL pun menurun (3) Meningkatkan aktivasi LPL yang akan
mengakibatkan klirens trigliserida kilomikron dan VLDL meningkat , dan (4) Mengurangi
klirens ApoA-I dari HDL sehingga memfasilitasi terbentuknya HDL

c. Famakokinetik
Profil farmakokinetika niasin meliputi absorpsi, distribusi, metabolisme, dan eksresi.
Niasin mencapai konsentrasi maksimum dalam waktu ( tmaks) 30 60 menit dengan waktu
paruh eliminasi (t ) 60 menit. Dosis harian niasin 1,5 6 gram per hari dengan frekuensi
pemberian 2 3 kali sehari. Niasin pada dosis rendah dimetabolisme di hati dan
menghasilkan metabolit mayor berupa asam nikotinurit yang ditemukan di urin, sedangkan
pada dosis tinggi niasin dieksresikan dalam bentuk utuh (asam nikotinat) melalui urin. Niasin
dengan dosis 2 6 gram per hari dapat menurunkan trigliserida sebanyak 35 50%
(efektivitas sama dengan fibrat dan statin) dan maksimal efek tercapai dalam 4 7 hari.
Penurunan kadar LDL-C sebanyak 25% dapat dicapai dengan pemberian dosis sebesar 4,5
6 gram per hari dalam 3 6 minggu. Niasin merupakan agen peningkat HDL-C terbaik, yakni
sebesar 30 40%, tetapi efeknya berkurang pada pasien dengan kadar HDL-C yang kurang
dari 35 mg/dL. Sebaliknya, niasin mempunyai kontraindikasi untuk pasien dengan riwayat
asam urat/ gout, gangguan hati, tukak lambung, ibu hamil, dan pasien dengan perdarahan
arteri.
d. Interaksi Obat
Tabel 2.6. Interaksi Obat Niasin
INTERAKSI OBAT EFEK
Aspirin menurunkan efek samping flushing dari niasin
Nikotin Meningkatkan efek samping flushing
NIASIN
Statin Miopati (dengan lovastatin), meningkatkan risiko
toksisitas otot (rhabdomyolisis)

e. Efek Samping
Efek samping yang sering terjadi (90% pasien) dari penggunaan niasin sebagai terapi
hiperlipidemia adalah flushing (kemerahan pada kulit) diikuti dengan pruritus yang terjadi di
bagian kepala, leher, torso bagian atas. Reaksi efek samping ini dimediasi oleh prostaglandin.
Reaksi samping inilah yang menyebabkan penghentian terapi pada 25 40% pasien. Reaksi
efek samping ini dapat dikurangi dengan pemberian aspirin dengan dosis 325 mg sebagai
inhibitor siklooksigenase sebelum pengkonsumsian niasin. Reaksi flushing juga dapat
dikurangi dengan cara memberikan niasin dengan dosis inisiasi rendah (100 250 mg),
konsumsi niasin setelah makan atau sebelum tidur, menghindari minuman panas, makanan
pedas, mandi dengan air panas (hot shower), dan alkohol. Selain itu, reaksi efek samping juga
dapat berkurang dengan penggunaan niasin dalam bentuk extended-release. Sediaan niasin
Tredaptive yang telah beredar mengandung laropriprant yang merupakan antagonis selektif
reseptor prostaglandin D2 juga dapat menangani efek samping flushinng.
Kejadian efek samping lain yang juga dapat terjadi adalah dispepsia, mual, muntah,
diare yang juga dapat dikurangi dengan mengkonsumsi niasin setelah makan. Sementara itu,
efek samping berupa kulit kering dapat dikurangi dengan penggunaan pelembab kulit dan
efek samping acanthosis nigricans dapat dikurangi dengan penggunaan lotion yang
mengandung asam salisilat.
Efek samping yang parah adalah hepatotoksik dan hiperglikemia karena niasin dapat
memperngaruhi kadar transaminase, serum albumin, glukosa puasa, serta asam urat dalam
darah. Pada pasien diabetes mellitus, penggunaan niasin harus diperhatikan karena niasin
dapat menyebabkan efek resistensi insulin. Efek samping yang bersifat reversible dan jarang
terjadi adalah amblyopia dan makulopati toksik, sedangkan takiaritmia atrial dan fibrilasi
atrial dapat terjadi pada pasien geriatri.
 Tabel 2.7. Efek Samping Niasin
EFEK SAMPING KEJADIAN SOLUSI / INFORMASI TAMBAHAN
Flushing diikuti Bertambahn parah - Niasin dikonsumsi dengan dosis rendah
dengan pruritus ketika niasin (100-250 mg)
dikonsumsi bersama - Niasin dikonsumsi setalah makan
minuman panas / - Aspirin 325 mg sebelum konsumsi niasin
alkohol - Pilih Niasin ER

- Dispepsia Sering Kejadian berkurang ketika niasin

- - Mual, muntah, Jarang dikonsumsi setelah makan
diare
- Kulit kering Sering - Gunakan pelembab kulit
- Acanthosis - Gunakan lotion mengandung asam salisilat
nigricans
- Hepatotoksik - Ketika konsumsi SR -Setelah 2 4 minggu penggunaan lakukan
niasin lebih dari 2 pemeriksaan berkala: trannsaminase, serum
gram per hari albumin, glukosa pasa, kadar asam urat,
- Hiperglikemia - Niasin menyebabkan serta kadar lipid dalam darah
resistensi insulin

f. Sediaan
Tabel 2.8. Sediaan Niasin
DOSIS UMUM DOSIS MAKSISUM
OBAT BENTUK SEDIAAN
HARIAN HARIAN
Niasin Tablet (50, 100, 250, 500 mg) 2 gram 9 gram
Kapsul (125, 250, 500 mg) (3xsehari)
Niasin ER Tablet (500, 750, 1000 mg) 500 mg 2 gram
(Niaspan)
Niasin ER + Tablet Niasin/Lovastatin 500 Niasin/Lovastati Niasin/Lovastatin
Lovastatin mg/20 mg n 500 mg/20 mg 1000 mg/20 mg
(Advicor) Niasin/Lovastatin 750mg/20 mg
 Niasin/Lovastatin 1000mg/20
mg
2.5.Asam Fibrat
Fibrat efektif dalam pengobatan hipertrigliseridemia, dimana kadar VLDL pasien
tinggi, serta disbetalipoproteinemia. Fibrat digunakan sebagai pilihan terapi hiperlipidemia
hanya jika pasien memiliki intoleransi terhadap statin. Fibrat juga digunakan bersamaan
dengan statin pada pasien hiperlipidemia yang disertai diabetes dengan kadar trigliserida >
4,5 mmol/L untuk mengoptimalkan kontrol glukosa. Selain itu, fibrat juga digunakan dalam
pengobatan hipertrigliseridemia yang diakibatkan antivirus inhibitor protease. Obat yang
termasuk dalam golongan ini adalah bezafibrat, ciprofibrat, fenofibrat, dan gemfibrozil.

a. Mekanisme Aksi
Semua obat golongan fibrat memiliki mekanisme aksi melalui pengikatan pada
peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR-) yang terdapat pada sel hepatosit. Hal
ini menyebabkan PPAR- menjadi aktif dan meningkatkan transkripsi gen yang terlibat
dalam metabolisme lipoprotein. PPAR- menstimulasi LPL (lipoprotein lipase),
Apolipoprotein A-I dan A-II, serta menurunkan Apolipoprotein C-III. Peningkatan kadar LPL
meningkatkan klirens trigliserida yang mengakibatkan penurunan kadar trigliserida dalam
plasma. Penurunan ekspresi ApoC-III, yang berfungsi sebagai inhibitor lipolisis dan
pembentuk VLDL, akan meningkatkan klirens VLDL dan menurunkan produksi VLDL,
sehingga kadar VLDL dalam plasma juga akan menurun. Sedangkan peningkatan ApoA-I
dan ApoA-II meningkatkan jumlah HDL plasma.
 Gambar 2.7 Mekanisme aksi obat golongan asam fibrat
b. Farmakokinetik
Semua derivat fibrat diabsorbsi secara cepat di usus (>90%) ketika diberikan
bersamaan dengan makanan. Ikatan ester akan dihidrolisis dengan cepat, dan konsentrasi
maksimum plasma tercapai dalam waktu 1-4 jam. Lebih dari 95% obat akan terikat pada
protein plasma, terutama albumin. Waktu paruh fibrat bervariasi, contohnya 1.5 jam
(gemfibrozil) hingga 20 jam (fenofibrat). Obat didistribusikan ke seluruh tubuh, dan
konsentrasi di hati, ginjal, dan intestinal cukup besar. Gemfibrozil dapat melewati plasenta,
sehingga tidak dapat dikonsumsi oleh wanita hamil. Obat golongan fibrat diekskresikan
sebagian besar sebagai konjugat glukoronidanya. Sebanyak 60-90% obat dari dosis oral akan
diekskresikan melalui urin, dan hanya sebagian yang melalui feses. Ekskresi menurun pada
penderita gangguan fungsi ginjal.

c. Dosis
Usual dose gemfibrozil yaitu 600 mg secara oral, sehari satu sampai dua kali.
Absorpsi gemfibrozil meningkat bila diminum bersamaan dengan makanan. Dosis fenofibrat
(Tricor) yaitu 1-3 tablet 48 mg atau satu tablet 145 mg sehari. Untuk fenofibrat micronized
(Zumafib Micro 160) diminum satu tablet 160 mg sehari.

d. Kontraindikasi
 Obat golongan asam fibrat dikontraindikasikan untuk ibu hamil atau menyusui, pasien
dengan disfungsi hepar atau ginjal, dan pasien dengan gangguan saluran empedu.

e. Efek Samping dan Interaksi Obat

Beberapa efek samping konsumsi obat asam fibrat yaitu ruam, gangguan saluran cerna,
miopati, aritmia, hipokalemia, dan kadar aminotransferase yang tinggi dalam darah,
meskipun efek samping ini jarang terjadi. Dapat terjadi penurunan jumlah sel darah putih atau
hematokrit. Asam fibrat menyebabkan peningkatan kemungkinan pembentukan batu empedu
yang berasal dari kolesterol, sehingga tidak dapat digunakan oleh pasien dengan gangguan
saluran empedu. Asam fibrat meningkatkan potensi koagulan coumarin dan indanedione
sehingga harus dilakukan penyesuaian dosis apabila digunakan bersamaan. Gemfibrozil
menghambat glukoronidasi golongan statin, sehingga memperlambat ekskresi statin dari
tubuh.

Tabel 2.9. Contoh sediaan golongan asam fibrat

Dosis
Bentuk Dosis
Obat Produsen Maksimum
Sediaan Umum
Harian
Clofibrat Banner Kapsul 500 mg 1g sehari 2g
Pharmacaps, USL dua kali
Pharma
Fenofibrat Abbott Kapsul 67, 134, 54 mg atau 201 mg
(micronized) 200 mg 67 mg
Tablet 40, 50,
54, 120,160 mg
Gemfibrozil Parke-Davis Kapsul 300 mg 600 mg 1,5 g
sehari dua
kali

2.6.Probukol
Probukol adalah obat oral yang digunakan pada pengobatan hiperlipidemia. Dosis
dewasa probukol adalah 500 mg diminum 2 kali sehari secara oral dengan makan pagi dan
makan malam. Pengobatan probukol dilanjutkan jika tidak terjadi perubahan penurunan
kolesterol setelah terapi 3-4 bulan atau jika jumlah trigliserida meningkat. Jika probukol
efektif menurunkan serum kolesterol, obat akan dilanjutkan. Terapi probukol harus diikuti
dengan pengaturan pola makan, penurunan berat badan dan pengobatan lanjut jika terdapat
gangguan yang dapat menyebabkan hiperkolesterolemia. Probukol bersifat larut dalam lemak
dan memiliki absorpsi kurang baik. Probukol digunakan jika obat antihiperlipidemia tidak
efektif. Penurunan kadar kolesterol LDL yang diharapkan sebesar 15-20% lebih kecil
dibandingkan dengan resin dan asam nikotinat. Probukol menurunkan LDL, tetapi tidak
dengan trigliserida plasma (Nurchayaningtyas, 2012).

a. Mekanisme kerja
Probukol efektif menurunkan kolesterol LDL, meningkatkan katabolisme LDL, dan
menghambat pembentukan kolesterol. Probukol dapat menurunkan kolesterol LDL dan HDL,
sedangkan trigliserida tidak terpengaruh, sehingga probukol tidak dianjurkan sebagai obat lini
pertama. Probukol menguraikan LDL dengan menghambat oksidasi kolesterol yang
dioksidasi oleh makrofag. Makrofag menempel pada kolesterol dan menghasilkan sel busa
yang menempel pada vaskuler, dan sel busa yang menempel pada vaskuler dapat membentuk
plak pada aterosklerosis. Probukol menghambat pembentukan sel busa, sehingga
menghambat pembentukan plak (Nurchayaningtyas, 2012).

Gambar 2.8. Mekanisme kerja probukol

Keterangan: LDL: Low Density Lipoprotein, oxLDL: Oksidasi LDL, H2O2: hidrogen
peroksida

b. Farmakokinetik

Absorpsi : 7%, diabsorpsi di saluran cerna.

Distribusi : waktu paruh 12 jam sampai 500 jam terakumulasi dalam jaringan adiposa.
 Metabolisme : belum diketahui
Ekskresi : Feses dan ginjal.

c. Indikasi obat
Probukol digunakan untuk penderita hiperlipidemia dan berfungsi untuk menurunkan
kolesterol. Digunakan untuk terapi hiperlipidemia tipe IIA dan IIB.
Tabel 2.10. Efek terapi probukol terhadap lipid dan lipoprotein

d. Kontraindikasi dan Peringatan

Probukol memiliki kontraindikasi dengan pasien yang hipersensitif, interval QT
panjang dan tidak normal, gangguan miokardial progresif, ventrikular aritmia, dan jantung.

e. Efek Samping
Probukol memiliki efek samping dengan kardiovaskuler, dermatologi, endokrin,
gastrointestinal, hematologi, hati, neurologi, optalmik, ginjal dan reporduksi. 63.

Terapi probukol dapat memperpanjang interval QT dan meningkatkan interval QT.

Terapi tunggal probukol atau dengan kolestipol menghasilkan perpanjangan interval
QT diatas 440 ms pada 50% pasien penderita hiperlipidemia.
Penggunaan probukol pada penderita ventrikular aritmia akan menyebabkan
takikardia ventrikular dan fibrilasi ventrikular.
Dermatologi menyebabkan kemerahan, prupitus, ekimosis (memar atau bercak biru),
pruritus (gatal), dan petekie (lesi perdarahan keunguan).
Diare, mual, muntah, nyeri perut dan kembung, perdarahan saluran cerna dan
anoreksia.

f. Interaksi obat
 Probukol memiliki interaksi obat dengan:
Antiaritmia dengan perpanjangan interval QT dapat meningkatkan risiko takikardia
ventrikular. Obat antiaritmia yaitu amiodaron, bretilium, disopiramid, enkainid,
flekainid, lidokain, meksiletin, mirokizin, prokainamid, propafenon, kuinidin, sotalol
dan tokainid.
Antidepresan trisikik dengan perpanjangan interval QT dapat meningkatkan risiko
takikardia ventrikular. Obat antidepresan trisiklik yaitu fenotiazin.
Pengambat beta adrenergik menyebabkan bradikardia dan memiliki risiko takikardia
ventrikular. Obat penghambat beta adrenergik yaitu digoksin.
Senodiol atau ursodiol menyebabkan penurunan efek antihiperlipidemia.

g. Dosis dan Cara Pemberian

500 mg diminum 2 kali sehari secara oral dengan makan pagi dan makan malam.

2.7. Suplemen Minyak Ikan

Suplemen minyak ikan merupakan salah satu asam eikosapentanoat yang
mengandung makanan tinggi omega-3 untuk pengobatan hiperlipidemia. Minyak ikan
memiliki asam lemak panjang dan tidak jenuh (Sukandar, Andrajati, Sigit, Adnyana, Setiadi,
dan Kusnandar 2008).
a. Mekanisme kerja
Pada tubuh, minyak ikan menurunkan kolesterol, trigliserida, LDL dan VLDL.
Penurunan trigliserida akan menyebabkan berkurangnya produksi VLDL sehingga kadar
LDL menurun. Kadar HDL juga mengalami peningkatan (Sukandar, Andrajati, Sigit,
Adnyana, Setiadi, dan Kusnandar 2008).
 EPA/DHA

PPAR-

Menurunkan Meningkatkan
sekresi TAG oksidasi asam
dan VLDL lemak
Gambar 2.9. Mekanisme kerja suplemen minyak ikan

Suplemen minyak ikan dalam hal ini adalah asam eicosapentaenoic (EPA) dan asam
docosahexaenoic (DHA) memiliki mekanisme aksi melalui pengikatan pada peroxisome
proliferator-activated receptor (PPAR-) yang terdapat pada sel hepatosit. Aksi ini akan
menyebabkan perubahan dalam ekspresi gen yang terlibat dalam metabolisme lipoprotein..
EPA/DHA akan menurunkan kadar trigliserida melalui mediasi PPAR- yang menstimulasi
oksidasi asam lemak bebas, peningkatan sintesis LPL dan penurunan ekspresi dari apoC-III
(inhibitor lipolisis dan reseptor mediasi klirens). Peningkatan sintesis LPL akan
meningkatkan klirens trigliserida yang mengakibatkan penurunan kadar trigliserida dalam
plasma. Sedangkan penurunan ekspresi apoC-III akan meningkatkan klirens VLDL dan
menurunkan produksi VLDL, sehingga kadar VLDL dalam plasma juga akan menurun
(Calder, 2012).

b. Interaksi obat
Tabel 2.11. Interaksi obat suplemen minyak ikan
Golongan obat Obat
Esterogen Hormon
Warfarin
Beta bloker Atenolol, carvedilol, labetalol, metoprolol, nadolol, propanolol,
sotalol
Diuretik Klorotiazid, hidroklorotiazid, klortalidon, indapamid, metolazon

Efek antikoagulan dari warfarin dapat ditingkatkan dengan konsumsi minyak ikan,
meskipun laporan kasus terbatas.
c. Indikasi
Suplemen minyak ikan diindikasikan untuk hiperlipidemia. Minyak ikan memiliki
efek yang cukup besar dalam mengurangi trigliserida dan VLDL, namun tidak memiliki efek
pada kolesterol total dan LDL atau bahkan dapat menyebabkan peningkatan dalam fraksi
tersebut. Digunakan untuk terapi antihiperlipidemia tipe II.

d. Kontraindikasi
Kontra indikasi bagi pasien hipersensitif

e. Peringatan:
Peringatan bagi pasien penderita diabetes, penyakit hati, gangguan pankreas, tiroid,
konsumsi alkohol/hari, dan kehamilan kategori C.
f. Efek samping
Demam, jerawat, gejala flu, sakit dada, dada berdebar Sakit belakang, ruam, sakit
perut, sendawa.

2.8. Ezetimibe
Ezetimibe adalah obat pertama penurun lipid yang menghambat penyerapan
kolesterol tanpa mempengaruhi penyerapan nutrisi larut lemak, misalnya vitamin A, D, E dan
K. Ezetimibe cepat diserap di usus halus dan kemudian mengalami siklus enterohepatik.
Sebanyak 80% ezetimibe dimetabolisme menjadi ezetimibe-glukoronida dengan isoenzim
uridine 5-diphosphate-glucuronosyltransferase (UGT) yang terdapat di usus halus dan hati.
Kemudian setelah itu ezetimibe kembali ke usus halus dan melakukan aksi farmakologisnya
kembali. Ezetimibe dan ezetimibe glukoronida merupakan bentuk aktif dari obat ini, dan
kedua obat ini sama potennya dalam menghambat penyerapan kolesterol di usus halus. Kadar
tertinggi ezetimibe dicapai pada saat 1-2 jam setelah administrasi. Waktu paruh ezetimibe
cukup panjang yaitu + 22 jam, hal ini disebabkan karena ezetimibe mengalami sirkulasi
berulang melalui siklus enterohepatik. Karena waktu paruhnya yang panjang inilah, maka
ezetimibe cukup digunakan satu kali sehari.

a. Mekanisme kerja
Ezetimibe memiliki mekanisme aksi yang berbeda dibanding obat penurun kolesterol
lain, seperti statin, resin asam empedu, asam fibrat, dan lainnya. Target dari obat ini adalah
NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1), yaitu protein yang berperan dalam absorpsi kolesterol
melalui membran fili pada usus halus. Akibatkan terhambatnya absorpsi kolesterol, maka
jumlah kolesterol yang dibawa kilomikron untuk disimpan di hati akan menurun, oleh karena
itu jumlah reseptor LDL di hati meningkat untuk meningkatkan eliminasi kolesterol LDL
(LDL-C) dalam darah.

Gambar 2.10. Mekanisme aksi ezetimibe

Ezetimibe dapat digunakan sebagai obat tunggal ataupun kombinasi dengan statin.
Kombinasi dengan statin memberikan hasil yang lebih maksimal dalam menurunkan total
kolesterol karena statin mengurangi kolesterol dengan menghambat sintesis kolesterol
endogen, sementara ezetimibe menurunkan koesterol dengan menghambat penyerapan
kolesterol eksogen. Saat digunakan sebagai obat tunggal ezetimibe dapat menurunkan hingga
18% total LDL-C, sedangkan jika digunakan kombinasi dengan statin jumlah LDL-C yang
dapat diturunkan bertambah sekitar 12-20%.
b. Indikasi
Hiperkolesterolimia
Ezetimibe, digunakan tunggal atau dikombinasikan dengan statin, diindikasikan sebagai
terapi tambahan untuk menurunkan total kolesterol, LDL-C, Apo B, trigliserid dan
meningkatkan HDL-C pada pasien dewasa ataupun remaja (usia 10-17 tahun) yang
menderita hiperkolesterolimia (heterozigot dan non familial)
Hiperkolesterolemia familial homozigot (HoFH)
 Ezetimibe dikombinasikan bersama statin diindikasikan untuk menurunkan total
kolesterol dan LDL-C pada pasien HoFH. Umumnya digunakan sebagai terapi tambahan
bersama LDL apheresis atau jika terapi tersebut tidak memungkinkan untuk dilakukan.

c. Dosis dan Cara Pemakaian

Dosis ezetimibe yang direkomendasikan adalah 10mg/ hari, sebagai obat tunggal
maupun kombinasi. Diminum secara oral dengan atau tanpa makanan. Ezetimibe dapat
diminum pada pagi, siang, atau malam hari, namun diusahakan diminum pada waktu yang
sama untuk menghindari kelupaan pasien. Ezetimibe dapat dikombinasikan bersama dengan
statin dosis 10, 20, 40, 80 mg. Jika pasien juga mengonsumsi obat golongan resin asam
empedu, ezetimibe harus diminum 2 jam atau lebih sebelum atau 4 jam atau lebih setelah
konsumsi obat golongan resin asam empedu.

d. Cara Penyimpanan
Simpan pada suhu 15C hingga 30C. Jangan simpan ditempat lembab dan jauhkan
dari jangkauan anak-anak.

e. Kontraindikasi
Ezetimibe dikontraindikasikan untuk
Hipersensitifitas
Pasien dengan gangguan hati berat atau sedang
Anak berusia dibawah 10 tahun
Ibu hamil dan menyusui (jika digunakan kombinasi dengan statin)

f. Efek samping
Diare
Nyeri sendi
Kelelahan
Infeksi saluran pernapasan atas
Sinusitis

g. Interaksi obat
Pemberian bersamaan dengan kolestiramin dapat menurunkan AUC ezetimibe kurang
lebih 55%. Penurunan total LDL-C oleh ezetimibe berkurang karena interaksi kedua obat ini.
Maka sebaiknya ezetimibe diminum 2 jam sebelum atau 4 jam sesudah pemberian
kolestiramin bila kedua obat ini digunakan secara bersamaan.
Pemberian ezetimibe secara bersamaan dengan siklosporin pada pasien transplantasi
mengakibatkan kenaikan bioavailabilitas siklosporin dan ezetimibe 3-5 kali lipat. Oleh karena
itu sebaiknya perlu pertimbangan untuk menggunakan keduaa obat ini secara bersamaan dan
diperlukan pemantauan terapi siklosporin
Pemberian dengan fenofibrat dan gemfibrozil dapat meningkatkan konsentrasi
ezetimibe hingga 1,5-1,7 kali, peningkatan tidak signifikan secara klinik.

h. Contoh Sediaan
Ezetrol : Tablet ezetimibe 10 mg
Vytorin : Tablet ezetimibe 10 mg + simvastatin (10 mg, 20 mg, 40 mg atau 80 mg)

Gambar 2.11. Ezetimibe yang beredar di pasaran

.
 DAFTAR PUSTAKA

National Cholesterol Education Program, ATP III Guidelines At-A-Glance Quick Desk
Reference. Available from: http://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines
/atglance.pdf. [Accessed 24 oktober 2016].

Tan, Doren. 2007. Managing Hyperlipidemia: Every Patient, The Only Patient. Annals of
Pharmacotherapy; 36:892-904.

Dipiro, J.T., Well, B.G., Scwinghhammer, T.L., Dipiro, C.V. (2009). Pharmacotherapy
Handbook 7th edition. USA: McGraw-Hill.
Vaughan, C.J., Gotto, A.M. (2004). Update on Statin: 2003. Circulation. 110: 886-892.

Anderson, P.O., Knoben, J.E., Troutma, W.G. (2002). Handbook Of Clinical Drug Data,
10th Edition. USA: McGraw-Hill.
_. (2015). CCHCS Care Guide: Dyslipidemia.

Wells, BG. Dipiro, JT. Schwinghammer, TL. Dipiro, CV. (2015). Pharmacotherapy Ninth
Edition. The McGraw-Hill Companies, Inc.

Brunton, L.L. et. al (2008). Goodman & Gilmans: Manual of Pharmacology and
Therapeutics. California: Mc Graw Hill Education.
Baxter, K. (2008). Stockleys Drug Interactions. (8th ed). London : Pharmaceutical Press.

Michelle, A. F, & Jiri J. F. (2002). Common Problems in the Management of

Hypertlyceridemia. Canadian Medical Association, 167 (11).
Katzung, Bertram G., Masters, Susan B. and Trevor, Anthony J. (2012). Basic & Clinical
Pharmacology, International Edition. Singapore: Mc Graw Hill.

Calder, P. C. (2012). Mechanisms of Action of ( n-3 ) Fatty Acids 1 , 2, (C), 18.

http://doi.org/10.3945/jn.111.155259.1S

Nurchayaningtyas, H.V. 2012. Efek Antihiperlipidemia Susu Kacang Kedelai (Glycine max
(L.) Merr.) pada Tikus Putih Jantang yang Diberi Diit Tinggi Kolesterol dan Lemak.
Depok: Fakultas Farmasi Universtias Indonesia, 27.

Sukandar, E.Y., Andrajati, R., Sigit, J.I., Adnyana, I.K., Setiadi, A.A.P., & Kusnandar.
(2008). ISO Farmakoterapi. Jakarta: PT. ISFI Penerbitan.

Phan, B. A., Dayspring, T. D., & Toth, P. P. (2012). Ezetimibe therapy: mechanism of action
and clinical update. Vasc Health Risk Manag, 8, 415-427.

Paolini, J. F., Alton, K. B., Kosoglou, T., Bergman, A. J., Johnson-Levonas, A. O., &
Statkevich, P. (2005). Ezetimibe: A Review of its Metabolism, Pharmacokinetics and
Drug Interactions. Clinical pharmacokinetics, (5), 467-494.
Florentin, M., Liberopoulos, E. N., & Elisaf, M. S. (2008). Ezetimibeassociated adverse
effects: what the clinician needs to know. International journal of clinical
practice, 62(1), 88-96.