METABOLISME OBAT

A. Tujuan
Mempelajari pengaruh beberapa senyawa kimia terhadap enzim pemetabolisme obat
dengan mengukur efek farmakologinya.
B. Dasar Teori

Metabolisme atau biotransformasi adalah reaksi perubahan zat kimia dalam

jaringan biologi yang dikatalis oleh enzim menjadi metabolitnya. Jumlah obat dalam
tubuh dapat berkurang karena proses metabolisme dan ekskresi. Hati merupakan organ
utama tempat metabolisme obat. Ginjal tidak akan efektif mengeksresi obat yang
bersifat lipofil karena mereka akan mengalami reabsorpsi di tubulus setelah melalui
filtrasi glomelurus. Oleh karena itu, obat yang lipofil harus dimetabolisme terlebih
dahulu menjadi senyawa yang lebih polar supaya reabsorpsinya berkurang sehingga
mudah diekskresi.
Proses metabolisme terbagi menjadi beberapa fase, fase I merubah senyawa
lipofil menjadi senyawa yang mempunyai gugus fungsional seperti OH, NH2, dan
COOH. Ini bertujuan agar senyawa lebih mudah mengalami proses perubahan
selanjutnya. Hasil metabolisme fase I mungkin mempengaruhi efek farmakologinya.
Metabolisme fase I kebanyakan menggunakan enzim sitokrom P450 yang banyak
terdapat di sel hepar dan GI. Enzim ini juga berperan penting dalam memetabolisme
zat endogen seperti steroid, lemak dan detoksifikasi zat eksogen. Namun demikian, ada
juga metabolisme fase I yang tidak menggunakan enzim sitokrom P450, seperti pada
oksidasi katekolamin, histamine dan etanol.
Reaksi fase II atau reaksi konjugasi terjadi jika zat belumcukup polar setelah
mengalami metabolisme fase I, ini terutama terjadi pada zat yang sangat lipofil.
Konjugasi ialah reaksi penggabungan antara obat dengan zat endogen seperti asam
glukoronat, asam sulfat, asam asetat dan asam amino. Hasil reaksi konjugasi berupa
zat yang sangat polar dan tidak aktif secara farmakologi. Glukoronidasi adalah reaksi
konjugasi yang paling umum dan paling penting dalam ekskresi dan inaktifasi obat.
Untuk obat yang sudah mempunyai gugus seperti OH, NH2, SH dan COOH
mungkin tidak perlu mengalami reaksi fase I untuk dimetabolisme fase II. Dengan
demikian tidak semua zat mengalami reaksi fase I terlebih dahulu sebelum reaksi fase
II. Bahkan zat dapat mengalami metabolisme fase II terlebih dahulu sebelum
mengalami metabolisme fase I. (Mycek,2001)
Metabolisme obat terutama terjadi di hati,yakni di membran endoplasmic
reticulum(mikrosom)dan di cytosol.Tempat metabolisme yang lain (ekstra hepatik)
adalah: dinding usus, Ginjal, Paru, Darah, Otak dan Kulit,juga di lumen kolon(oleh
flora usus).
Tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat yang non polar (larut lemak)
menjadi polar (larut air)agar dapat diekskresikan melalui ginjal atau empedu.dengan
perubahan ini obat aktif umumnya diubah menjadi inaktif.Tapi sebagian berubah
menjadi lebih aktif(jika asalnya prodrug),kurang aktif,atau menjadi toksik.
Reaksi metabolisme yang terpenting adalah oksidasi oleh enzim cytocrome
P450 (cyp)yang disebut juga enzim monooksigenase atau MFO (Mixed Fungtion
Oxidase) dalam endoplasmic reticulum (mikrosom)hati.Interaksi dalam metabolisme
obat berupa induksi atau inhibisi enzim metabolisme,terutama enzim cyp.
Induksi berarti peningkatan sistem enzim metabolisme pada tingkat transkripsi
sehingga terjadi peningkatan kecepatan metabolisme obat yang menjadi substrat enzim
yang bersangkutan.
Inhibisi enzim metabolisme berarti hambatan yang terjadi secara langsung
dengan akibat peningkatan kadar substrat dari enzim yang dihambat juga terjadi secara
langsung. (Mardjono,2007,hal 8)
Proses metabolisme dapat mempengaruhi aktivitas biologis,masa kerja,dan
toksisitas obat.Oleh karena itu pengetahuan tentang metabolisme obat penting dalam
studi.suatu obat dapat menimbulkan suatu respon biologis dengan melalui dua
jalur,yaitu:
Obat aktif setelah masuk melalui peredaran darah,langsuns berinteraksi
dengan reseptor dan menimbulkan respon biologis.
Pra-obat setelah masuk ke peredaran darah mengalami proses metabolisme
menjadi obat aktif,berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respon
biologis(bioaktivasi)
Secara umum tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat menjadi
metabolit tidak aktif dan tidak toksik(bioinaktivasi atau detoksifikasi),mudah larut
dalam air dan kemudian diekskresikan dari tubuh.Hasil metabolit obat bersifat lebih
toksik dibanding dengan senyawa induk(biootoksifikasi)dan ada pula hasilmetabolit
obat yang mempunyai efek farmakologis berbeda dengan senyawa
induk.contoh:Iproniazid,suatu obat perangsang system syaraf pusat,dalam tubuh di
metabolis menjadi isoniazid yang berkhasiat sebagai antituberkolosis.
Faktor-faktor yang mempengarui metabolisme obat:
Metabolisme obat secara normal melibatkan lebih dari satu proses kimiawi dan
enzimatik sehingga menghasilkan lebih dari satu metabolit.Jumlah metabolit
ditentukan oleh kadar dan aktivitas enzim yang berperan dalam proses
metabolisme.Kecepatan metabolisme dapat menentukan intensitas dan masa kerja
obat.Kecepatan metabolisme ini kemungkinan berbeda-beda pada masing-masing
individu.Penurunan kecepatan metabolisme akan meningkatkan intensitas dan
memperpanjang masa kerja obat dan kemungkinan meningkatkan toksisitas
obat.Kenaikan kecepatan metabolisme akan menurunkan intensitas dan
memperpendek masa kerja obat sehingga obat menjadi tidak efektif pada dosis normal.
Faktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme obat antara lain:
Faktor Genetik atau keturunan
Perbedaan individu pada proses metabolisme sejumlah obat kadang-kadang terjadi
dalam system kehidupan.Hal ini menunjukkan bahwa factor genetic atau keturunan
ikut berperan terhadap adanya perbedaan kecepatan metabolisme obat.
Perbedaan spesies dan galur
Pada proses metabolisme obat,perubahan kimia yang terjadi pada spesies dan galur
kemungkinan sama atau sedikit berbeda,tetapi kadang-kadang ada perbedan uang
cukup besar pada reaksi metabolismenya.
Perbedaan jenis kelamin
Pada spesies binatang menunjukkan ada pengaruh jenis kelamin terhadap
kecepatan metabolisme obat
Perbedaan umur
Bayi dalam kandungan atau bayi yang baru lahir jumlah enzim-enzim mikrosom
hati yang diperlukan untuk memetabolisme obat relatif masih sedikit sehingga
sangat peka terhadap obat.
Penghambatan enzim metabolism
Kadang-kadang pemberian terlebih dahulu atau secara bersama-sama suatu
senyawa yang menghambat kerja enzim-enzim metabolisme dapat meningkatkan
 intensitas efek obat,memperpanjang masa kerja obat dan kemungkinan juga
meningkatkan efek samping dan toksisitas.
Induksi enzim metabolism
Pemberian bersama-sama suatu senyawa dapat meningkatkan kecepatan
metabolisme obat dan memperpendek masa kerja obat.Hal ini disebabkan senyawa
tersebut dapat meningkatkan jumlah atau aktivitas enzim metabolisme dan bukan
Karena permeablelitas mikrosom atau adanya reaksi penghambatan.Peningkatan
aktivitas enzim metabolisme obat-obat tertentuatau proses induksi enzim
mempercepat proses metabolisme dan menurunkan kadar obat bebas dalam plasma
sehingga efek farmakologis obat menurun dan masa kerjanya menjadi lebih singkat.

Induksi enzim juga mempengaruhi toksisitas beberapa obat karena dapat meningkatkan
metabolisme dan metabolit reaktif.
Tempat metabolisme obat
Perubahan kimia obat dalam tubuh terutama terjadi pada jaringan-jaringan dan organ-
organ seperti hati,ginjal,paru dan saluran cerna.Hati merupakan organ tubuh tempat
utama metabolisme obat oleh karena mengandung enzim-enzim metabolisme
dibanding organ lain.Metabolisme obat di hati terjadi pada membrane reticulum
endoplasma sel.Retikulum endoplasma terdiri dari dua tipe yang berbeda,baik bentuk
maupun fungsinya.Tipe 1 mempunyai permukaan membran yang kasar,terdiri dari
ribosom-ribosom yang tersusun secara khas dan berfungsi mengatur susunan genetik
asam aminoyang diperlukan untuk sintesis protein.Tipe 2 mempunyai permukaan
membran yang halus tidak mengandung ribosom.Kedua tipe ini merupakan tempat
enzim-enzim yang diperlukan untuk metabolisme obat. Jalur umum metabolisme obat
dan senyawa organik asing Reaksi metabolisme obat dan dan senyawa organic asing
ada dua tahap yaitu:
1. Reaksi fase I atau reaksi fungsionalisasi
2. Reaksi fase II atau reaksi konjugasi.
Yang termasuk reaksi fase I adalah reaksi-reaksi oksidasi,reduksi,dan hi drolisis.tujuan
reaksi ini adalah memasukkan gugus fungsional tertentu yang besifat polar.
Yang termasuk reaksi fase II adalah reaksi konjugasi,metilasi dan asetilasi.Tujuan
reaksi ini adalah mengikat gugus fungsional hasil metabolit reaksi fase I dengan
senyawa endogen yamg mudah terionisasi dan bersifat polar,seperti asam
glukoronat,sulfat,glisin dan glutamine,menghasilkan konjugat yang mudah larut dalam
 air.Hasil konjugasi yang terbentuk (konjugat) kehilangan aktivias dan
toksisitasnya,dan kemudian di ekskresikan melalui urin.
Pada metabolisme obat,gambaran secara tepat system enzin yang bertanggungjawab
terhadap proses oksidasi,reduksi,masih belum diketahui secara jelas.Secara umum
diketahui bahwa sebagian besar reaksi metabolik akan melibatkan prpses
oksidasi.Proses ini memerlukan enzim sebagai kofaktor,yaitu bentuk tereduksi dari
nikotinamid-adenin-dinukleotida fosfat (NADPH) dan nikotinamid-adenin-
dinukleotida

C. Alat dan Bahan

1. Alat dan bahan
Jarum suntik oral (ujung tumpul)
Stopwatch
Induktor enzim : Phenobarbital 80mg/kgBB
Inhibitor enzim : Simetidin 200mg/kgBB
Control : Diazepam 2mg/kgBB
Hewan uji : Mencit
2. Cara Kerja
Tiap kelas dibagi menjadi 3 kelompok, masing masing mendapat 3 ekor mencit
Kelompok I (control) : hewan uji diberi diazepam secara ip dengan dosis
tunggal
Kelompok II (induktor) : hewan uji diberi phenobarbital secara ip dan
kemudian diberi diazepam secara ip
Kelompok III (Inhibitor) : hewan uji diberi simetidin peroral, kemudian diberi
diazepam secara intra peritonial
Pengamatan : lama waktu sampai terjadi hipnosis, serta lama tidur dengan
parameter ringhting reflex.

D. Data Pengamatan
Mencit Control Induktor Inhibitor
Onset Durasi Onset Durasi Onset Durasi
Kel 1 5 Menit 3 Jam 6 Menit 14 Menit 4 Menit Lebih
Dari 1
 Jam
Tidak
Bangun
Bangun
30 Detik 12 Menit 37 Detik 3 Detik

E. Pembahasan
Percobaan kali ini bertujuan untuk mempelajari pengaruh beberapa senyawa
kimia terhadap enzim pemetabolisme obat dengan mengukur efek farmakologinya.
Hewan uji yang digunakan adalah mencit, digunakan mencit yang mempunyai sistem
metabolisme menyerupai manusia, lebih ekonomis, dan mudah didapatkan. Organ
pemetabolisme terbesar adalah hati.

Obat yang digunakan pada pecobaan ini yaitu Diazepam yang mempunyai dosis
2mg/kgBB. Diazepam memiliki efek hipnotik/sedatife sehingga lebih mudah
dilakukan pengamatan. Pemberian Diazepam dilakukan secara intraperitonial agar efek
yang ditimbulkan lebih cepat karena di dalam rongga perut memiliki atau terdapat
banyak pembuluh darah.

Senyawa kimia yang mempengaruhi enzim metabolisme antara lain, induktor

dan inhibitor. Induktor adalah senyawa kimia yang dapat mempercepat kerja dari
enzim metebolisme. Inhibitor adalah sentawa kimia yang dapat menghambat kerja dari
enzim metabolisme.

Pada kontrol, hewan uji hanya diberikan Diazepam 2mg/kgBB. Pada inductor,
hewan uji diberi Phenobarbital selama 3 hari berturut-turut tiap 24 jam dan saat
praktikum diberi lagi Phenobarbital 80mg/kgBB. Phenobarbital diberikan 3 hari karena
Phenobarbital dapat mengalami auto induksi akibat pemakaian selama 3 hari sampai 7
hari dimana menginduksi dirinya sendiri, disini melibatkan enzim sitokrom P450 dan
glukoranil transferase untuk metabolisme Phenobarbital, kemudian setelah 3 hari
sampai 7 hari akan terjadi toleransi yang yang nenberikan efek hewan uji tersebut tidur.
Pada inhibitor, 1 jam sebelumnya diberikan Simetidin setelah itu diberikan Diazepam
2mg/kgBB karena kadar puncak Simetidin pada plasma dicapai setelah 1 jam.
Simetidin mempunyai daya kerja menghambat enzim sitokrom P 450, maka
menghambat metabolisme Phenobarbital sehingga kerja Phenobarbital dalam hewan
uji lebih lama.
 Parameter yang saling berpengaruh disini adalah durasi karena yang dilihat
adalah kadar obat di dalam plasma sehingga yang dilihat obat tersebut berefek sampai
obat tersebut tidak berefek. Jadi bukan onsetnya atau waktu mula kerja obat sampai
obat tersebut memberikan efek. Rata-rata durasi terbesar adalah kontrol, durasi terkecil
adalahn inhibitor. Menurut teori durasi yang tercepat adalah induktor,kontrol, inhibitor.

Reaksi-reaksi selama proses metabolisme dibagi menjadi 2 yaitu reaksi fase I

(reaksi oksidasi, reduksi, hidrolisis) : reaksi-reaksi enzimatik yang berperan dalam
proses ini sebagian besar terjadi di hati. Mengalami hidroksilasi pada posisi para
dengan bantuan enzim sitokrom450. Reaksi fase II (konjugasi glukoronida, asilasi,
metilasi, pembentukan asam merkapturat, konjugasi sulfat).

Pemberian Diazepam pada hewan uji dapat menyebabkan hewan uji tersebut
tidur, bangun dan tidur kembali. Hal ini Diazepam memiliki efek redistribusi.

Dari hasil praktikum kali ini, induktor (Phenobarbital+Diazepam) memiliki

waktu durasi paling cepat, sedangkan control (Diazepam) memiliki waktu durasi cukup
lama, dan yang terakhir inhibitor (Cimetidin+Diazepam) memiliki waktu durasi yang
lebih lama dibanding induktor dan control. Hal ini sudah sesuai dengan teori.

F. KESIMPULAN

Disimpulkan bahwa pemberian obat bersamaan pemberian induktor atau inhibitor dapat
mempengaruhi kecepatan metabolisme obat dengan mempengaruhi aktivitas enzim
metabolisme. Induktor mempercepat kerja dari enzim metabolisme sehingga
memberikan durasi lebih cepat. Inhibitor menghambat kerja dari enzim pemetabolisme
sehingga durasinya lebih lama.

G. DAFTAR PUSTAKA
Mardjono, Mahar, 2007, Farmakologi dan Terapi, Jakarta; Universitas Indonesia Press.
Mycek, Mary J, 2001, Farmakologi Ulasan Bergambar Edisi 2, Widya Medika, Jakarta.
Siswandono, Soekardjo, 1995, Kimia Medisinal, Surabaya; Airlangga University Press.
Nazir, M. 1988. Metode Penelitian Edisi Ke 3. Jakarta; Ghalla Indonesia.
Anonim. 2010. Informasi Spesialite Obat Indonesia. Volume 45. Jakarta; Ikatan
Apoteker Indonesia.
Anonim. 2010. MIMS Indonesia Petunjuk Konsultasi. Edisi 8. Penerbit; PT. Info
Master.