Natrium Diklofenak Gel

BAB I. TINJAUAN UMUM SENYAWA AKTIF DAN SEDIAAN

1. Struktur Kimia (Suplemen I FI IV, hal 1405; USP 32, hal.2124)

2. Nama Kimia (Suplemen I FI IV, hal.1405)

Natrium [0-(2,6-dikloroanilino)fenil]asetat
3. Rumus Molekul (Suplemen I FI IV, hal 1405)
C14H10Cl2NNaO2
4. Kelarutan
 Mudah larut dalam metanol, larut dalam etanol, agak sukar larut dalam
air, praktis larut dalam kloroform dan dalam eter. (Suplemen I FI
IV, hal.1405)
 Solubilitas Na-diklofenak bergantung pada pH. Solubilitas Na-diklofenak
rendah dalam pH rendah, namun saat pH meningkat di atas pKa, maka
solubilitasnya akan meningkat.
pH Solubilitas (%w/v)
4,0 0,0021
5,0 0,0086
6,0 0,059
7,0 0,187
7,5 0,169
(TPC, hal.836)
5. Pemerian
Serbuk hablur putih hingga hampir putih, higroskopik. Melebur pada suhu 248 C
(Suplemen I FI IV, hal.1405)
6. Titik Lebur
284 C (Suplemen I FI IV, hal. 1405)
7. pH
pH larutan 7,0-8,5 dalam larutan 1:100 (USP 32, hal.2124)
PH stabilitas tidak ditemukan dalam berbagai pustaka (FI, BP, USP, Florey,
Martindale)
8. Bobot Jenis (Suplemen I FI IV, hal.1405)
318,13 g/mol
9. pKa (TPC, hal.836)
pKa diklofenak 4,2 pada suhu 30 C (dengan titrasi potensiometri)
pKa diklofenak dalam metil sulfoksida encer = 6,84
pKa diklofenak dalam air = 3,78
10. Definisi (Suplemen I FI IV, hal.1405)
Na-diklofenak mengandung tidak kurang dari 99% dan tidak lebih dari 101%
C14H10Cl2NNaO2 dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan.
11. Stabilitas
Gel 1% Na-diklofenak harus disimpan pada suhu 25 C dan terlindung dari panas.
(AHFS 2010,hal.2088 dan TPC Ed.12, hal. 836)
Diklofenak harus disimpan pada suhu di bawah 30 C dan tidak tembus cahaya.
(TPC Ed.12, hal 836 dan Suplemen I FI IV, hal.1406)
Higroskopik (BP 2008, hal.686)
Stabil dalam larutan buffer pH 7,6. Larutan Na-diklofenak stabil tanpa adanya O2.
(TPC, hal.835)
Stabilitas dalam cairan biologis (serum) yang dibekukan dapat bertahan paling
sedikit 2 minggu tanpa penguraian. (Florey vol.19, hal.131)
12. Sinonim
Diclofenacum nutricum, Diklofenaakki natrium (Martindale 35, hal.38)
Diclofenac sodium (Clarke, hal.905)
Diclofenaci natricum (Suplemen I FI IV, hal.1405)
13. Koefisien partisi
Log P (oktanol/air)=4,5 (Instrumental Data for Drug Analysis, hal.905)
Log P (oktanol/air) pada 25 C=4 dan 4,17 untuk diklofenak yang dihitung dari
data kelarutan air (TPC Ed.12, hal.836)
14. Data Inkompatibilitas
Tidak ditemukan pada pustaka (Suplemen I FI IV, USP 32, BP 2008, EP 2008,
Farmakope Jepang, TPC)
15. Sifat khusus
Sedikit higroskopis (BP 2008, hal.686)
16. Wadah dan Penyimpanan
Simpan dalam wadah kedap dan tertutup rapat (USP 32, hal.2124)
I. 2 Definisi Bentuk Sediaan
Gel (kadang-kadang disebut jeli) merupakan sistem semipadat terdiri dari
suspensi yang dibuat dari partikel anorganik yang kecil atau molekul organik
yang besar, terpenetrasi oleh suatu cairan (FI IV, hal.7)
I.3. Golongan Obat Berdasarkan UU dan Implikasinya
a. Golongan obat
Diklofenak dalam lampiran SK Menkes RI No.924/Menkes/PER/X/1993, tertulis:
No: 8
Jumlah maksimal tiap jenis obat per pasien: 1 tube
Pembatasan: sebagai obat luar untuk inflamasi
termasuk dalam daftar obat wajib apotek no.2
*Monografi Na-diklofenak tidak terdapat dalam Farmakope Indonesia IV.
I.4. Aturan Penandaan
Pada sediaan gel Natrium Diklofenak berlaku aturan penandaan sebagai
berikut:
a. Berdasarkan SK Menkes No.193/Kab/B.VII/71 tanggal 21 Agustus 1971 tentang
Peraturan Pembungkusan dan Penandaan Obat
 Pasal 3(2) Pada bungkus luar dan wadah obat jadi atau obat paten dan
bahan kontras harus dicantumkan tanda atau etiket yang menyebutkan
nama jenis dan atau nama dagang obat, bobot netto atau volume obat,
komposisi obat dan susunan kuantitatif zat-zat berkhasiat, nomor
pendaftaran, nomor batch, dosis, cara penggunaan, indikasi
sebagaimana telah disetujui pada pendaftaran, kontraindikasi yang
ditetapkan oleh pemerintah untuk dicantumkan, nama pabrik dan
alamatnya (sedikitnya nama kota dan negaranya), cara penyimpanan,
batas daluarsa dan tanda-tanda lain yang dianggap perlu.
 Pasal 3(4) Pada penyerahan, penjualan dan peredaran obat jadi, kecuali
pada penyerahan atas resep dokter, harus disertai brosur yang
menyebutkan nama jenis dan atau nama dagang obat, nomor
pendaftaran, nama pabrik dan alamatnya, dosis, cara penggunaan,
indikasi sebagaimana telah disetujui pada pendaftaran, kontraindikasi
menurut pabrik yang menghasilkan dan atau kontraindikasi yang
ditetapkan pemerintah untuk dicantumkan, kerja ikutan yang merugikan
dan peringatan bahaya jika perlu.
 Pasal 3(5) Keterangan-keterangan yang dicantumkan pada pembungkus
etiket, wadah dan brosur harus sesuai dengan kenyataan.
 Pasal 4 Isi dari zat berkhasiat harus dinyatakan sebagai berikut:
1. Bagi sediaan berupa cairan untuk pemakaian per os adalah isi tiap dosis
untuk 1x pemberian.
2. Bagi sediaan berupa cairan untuk suntikan adalah isi tiap 1 milimeter atau
persentase terhadap volume.
3. Bagi sediaan berupa tablet, kapsul, pil, dan sebagainya adalah isi setiap
tablet, kapsul, pil dan sebagainya.
 4. Bagi lain-lain bentuk sediaan adalah isi dalam persentase terhadap bobot
atau volume atau besarnya unit tiap gram atau mililiter.

b. SK Menkes No.02396/A/SK/VIII/86 tentang Tanda Khusus Obat Keras Daftar G:

 Pasal 2(1) Pada etiket dan bungkus luar obat jadi yang tergolong obat
keras harus dicantumkan secara jelas tanda khusus untuk obat keras.
 Pasal 2(2) Ketentuan dimaksud dalam ayat 1 merupakan pelengkap dari
keharusan mencantumkan kalimat “Harus dengan resep dokter” yang
ditetapkan dalam Keputusan Menteri Kesehatan No.197/A/SK/77 tanggal
15 Maret 1977.
 Pasal 3(1) Tanda khusus untuk obat keras adalah lingkaran bulat berwarna
merah dengan garis tepi berwarna hitam dengan huruf ‘K’ yang
menyentuh garis tepi.
 Pasal 3(3) Ukuran lingkaran tanda khusus dimaksud dalam ayat (1)
disesuaikan dengan ukuran dan disain etiket dan bungkus luar yang
bersangkutan dengan ukuran diameter lingkaran terluar, tebal garis dan
tebal huruf ‘K’ yang proporsional, berturut-turut minimal 1 cm, 1 mm dan 1
mm.

c. Surat Edaran Dirjen POM No.4266/AA/II/86 tanggal 26 Agustus 1986 tentang

Tanda Khusus Obat Keras Daftar G
 Warna tanda khusus obat keras harus sama atau mendekati warna contoh
tanda khusus di bawah ini:
*Tebal garis tepi 1 mm, warna hitam.
*Lingkaran warna merah.
*Ukuran diameter lingkaran terluar minimal 1 cm.
Tanda Khusus Obat Keras Daftar G
*Disertai kalimat: Harus Dengan Resep Dokter, disertai penandaan OBAT LUAR.
I.5. Nomor Registrasi
a. Untuk Obat Keras adalah:
1. Terdiri dari 15 digit.
2. 3 digit pertama adalah huruf. Huruf terdiri dari huruf DKL. D=obat dengan
nama dagang. K=golongan obat keras. L=produksi dalam negeri/lokal.
3. 10 digit berikutnya adalah angka. 2 angka pertama adalah tahun
pendaftaran obat jadi. 3 angka berikutnya adalah nomor urut pabrik di
Indonesia. 3 angka berikutnya adalah nomor urut obat jadi. 2 angka
berikutnya adalah bentuk sediaan obat jadi.
4. 1 digit berikutnya adalah huruf.
5. 1 digit berikutnya adalah angka.

Contoh nomor registrasi untuk obat keras adalah DKL1234567828A1

D=obat dengan nama dagang.
K=golongan obat keras.
L=produksi dalam negeri/lokal.
12=tahun pendaftaran obat jadi (tahun 2012)
345=nomor urut pabrik di Indonesia. (tergantung dari nomor urut pabrik yang
didaftarkan)
678=nomor urut obat jadi. (nomor urut obat jadi yang didaftarkan)
28= bentuk sediaan obat jadi. (gel)
A=kekuatan sediaan obat jadi yang pertama kali disetujui.
1=kemasan untuk kekuatan obat jadi tersebut. (bisa tube, alumunium, dll)
*Nomor registrasi obat dikeluarkan oleh Badan POM.

b. Nomor Batch
Berdasarkan Surat Direktorat Jenderal Pengawasan Obat dan
Makanan No.13650/D/SE/73, maka penulisan nomor batch diserahkan pada
Industri Farmasi yang bersangkutan, dan harus diberikan keterangan pada
Badan POM mengenai sistem penomoran batch yang digunakan oleh Industri
Farmasi tersebut sehingga pada sediaan dicantumkan nomor batch yang terdiri
dari 8 angka, yaang terdiri dari 4 angka pertama adalah bulan dan tahun
pembuatan, 2 angka berikutnya adalah bentuk sediaan topikal dan 2 angka
berikutnya adalah nomor urut pembuatan.
Contoh nomor batch adalah 03110505
0311= bulan dan tahun pembuatan. (Maret 2011)
05= bentuk sediaan topikal.
05= nomor urut pembuatan/batch ke-5 yang dibuat.

ALASAN PENGEMBANGAN CMC Na PADA SUHU TERTENTU

CMC Na harus dikembangkan terlebih dahulu dengan menambahkan air pada

suhu diatas 800C. CMC Na akan menarik air disekitarnya sehingga ikatan menjadi
renggang dan menyebabkan CMC Na mengembang.

Hal ini menyebabkan terbentuknya jala tiga dimensi yang akan memperangkap
zat-zat lain yang dicampur. Suhu tinggi adalah syarat CMC Na merenggangkan
ikatannya sehingga dapat mengembang.

Selanjutnya CMC Na dicampur dengan bahan lain pada saat suhu dibawah
400C. Hal ini bertujuan agar ikatan CMC Na dengan air menjadi lebih stabil
sehingga CMC Na dapat mengikat zat-zat lain dengan stabil.
Natrium karboksimetil selulosa merupakan eter polimer selulosa linear dan berupa
senyawa anion, yang bersifat biodegradable, tidak berwarna, tidak berbau,
tidak beracun, butiran atau bubuk yang larut dalam air namun tidak larut dalam
larutan organik, memiliki rentang pH sebesar 6,5 sampai 8,0, stabil pada rentang
pH 2–10, bereaksi dengan garam logam berat membentuk film yang tidak larut
dalam air, transparan, serta tidak bereaksi dengan senyawa organik. Na-CMC
merupakan derivate dari selulosa yang sifatnya mengikat air dan sering
digunakan sebagai pembentuk tekstur halus. Selain itu, viskositas natrium
karboksimetil selulosa dapat turun dengan meningkatnya kekuatan ionik dan
menurunnya pH yang diakibatkan karena polimernya yang bergulung (Ariyani
dan Nana, 2013 : 60). Struktur Na-CMC merupakan rantai polimer yang terdiri dari
unit molekul selulosa. Setiap unit anhidroglukosa memiliki tiga gugus hidroksil dan
beberapa atom hidrogen dari gugus hidroksil tersebut disubtitusi oleh
karboksimetil. Gugus hidroksil yang tergantikan dikenal dengan derajat
penggantian ( degree of subtitution) disingkat DS. Jumlah gugus hidroksil yang
tergantikan atau nilai DS mempengaruhi sifat kekentalan dan sifat kelarutan Na-
CMC dalam air (kamal, 2010: 79).
Konsentrasi yang tinggi sekitar 3-6% digunakan untuk membentuk gel (Sandi,
2012: 14). Na-CMC stabil walaupun dari bahan yang higroskopis. Dibawah kondisi
basah yang tinggi, Na-CMC mampu menyerap air secara besar kuantitasnya. Air
mudah didispersi pada semua suhu, pada bentuk yang murni, pada solut koloid.
Peningkatan konsentrasi akan menghasilkan peningkatan kekentalan larutan,
sedangkan memperpanjang pemanasan pada temperatur yang tinggi dapat
membuat penurunan kekentalan menjadi permanen. Kekentalan solut menurun
dengan cepat di atas pH 10. Umumnya, solut menunjukkan kekentalan maksimal
dan stabil pada pH 7- 8 (Sandi, 2012: 14-15)
Basis gel atau gelling agent adalah Sejumlah polimer digunakan dalam
pembentukan struktur berbentuk jaringan yang merupakan bagian penting dari
sistem gel.

PENGGOLONGAN BASIS Gel

1. gom alam
a. Tragacanth
Sinonim : gum Benjamin ; gum dragon; Persian tragacanth

Tragacanth adalah gom alam yang kering yang dihasilkan dari astragallus
gumifer labillardiere dan jenis lain dari astragalus grown di asia barat. Gom
merupakan campuran dari polisakaraida yang tidak larut air dan polisakarida
yang larut air. Bassorin, yang mengandung 60-70% gom merupakan bagian
utama yang tidak larut air, sementara selebihnya merupakan bahan tragacin
yang larut dalam air. Pada proses hidrolisis tragacanthin menghasilkan L-
arabinose, L-fucose, D-xylose, Dgalactose,dan D-galacturonic acid.gom
tragakan juga mengandung sejumlah kecil selulosa,protein,pati dan abu.

Tragakan adalah serbuk putih hingga kekuningan, bening. Penggunaan

tragakan pada bidang farmasi yaitu sebagai emulsi dan suspense agent pada
formula obat.

Kelarutan dari tragacanth yaitu praktis tidak larut dalam air, ethanol (95%) dan
pelarut organic lainnya. Walaupun praktis tidak larut dalam air, gum ini dapat
mengembang dalam air.
 Basis gel tragakan cenderung terkontaminasi dengan bakteri enterob, oleh
karena itu solusinya harus di padukan dengan bahan pengawet yang cocok.
Dalam emulsi gliserin atau propylene glycol yang dijadikan sebagai pengawet.
Dalam sediaan gel, yang digunakan pengawet adalah asam benzoate atau
sodium benzoat 0,1%. Kombinasi dari 0,17% metil paraben dan 0,03% propil
paraben juga efektif sebagai bahan pengawet dengan basis tragakan. Basis
tragakan stabil pada pH 4-8. Kekentalan tragakan maksimal awal kekentalan
pada pH 8. Konsentrasi membentug gel antara 2%-5%. Tragakan kurang begitu
populer karena mempunyai viskositas yang bervariasi. Viskositas akan menurun
dengan cepat di luar range pH 4,5-7

Keamanan dari basis tragakan, tragakan tidak meyebabkan karsinogenik,

walaupun adanya reaksi hipersensitiv tapi tidak parah. Berdasarkan laporan
pada pemakaian formulasi topical tragakan.
b. Gelatin

Gelatin adalah suatu zat yang yang diperoleh dari hidrolisa parsial kolagen dari
kulit,jaringan ikat putih, dan tulang hewan. Gelatin yang berasal dari precursor
asam dikenal sebagai gelatin tipe A dan yang berasal dari precursor basa
dikenal sebagai gelatin tipe B. Gelatin juga bisa didapat dari campuran kedua
tipe.

Kelarutan dari gelatin yaitu praktis tidak larut dalam aceton,chloroform,ethanol

(95%), dan methanol. Larut dalam gliserol, acids dan alkalis, meskipun larut acids
dan alkalis menyebabkan pengendapan. Dalam air, gelatin mengembang dan
lunak, menyerap air secara bertahap sebanyak 5-10 kali beratnya, larut dalam
air panas. Membentuk larutan koloidal pada suhu 35-400C. membentuk gel pada
konsentrasi 2-15% atau lebih.

Kemanan basis gelatin secara umum, bila digunakan pada formulasi oral tidak
beracun dan tidak mengiritasi
c. Carageenan ( handbook of excipients edisi 6 hal 123-125)

USP32-NF27 mendeskripsikan caragenan sebagai hidrokoloid yang dihasilkan

oleh ekstrasi dengan air yang berasal dari beberapa anggota kelas
rodophyceae (rumput laut merah). Kandungan utama terdiri dari potassium,
sodium,calcium,magnesium dan ammonium,ester dari polimer. Penerapan
carageenan pada basis topical telah dikaji, dan penemuan ini menunjukan
bahwa penggunaan carageenan dalam bentuk sediaan ini kemungkinan besar
tergantung pada zat aktif, karena mempunyai potensi interaksi ionic. Dalam
sediaan gel Caragenan tipe kappa yang digunakan larut dalam air panas,
viskositas lemah, konsentrasi yang di gunakan 0,3-1%. Semua karagenan adalah
empera. Gel kappa yang cenderung getas, merupakan gel yang terkuat
dengan keberadaan ion K. Gel iota bersifat empera dan tetap jernih dengan
keberadaan ion K. dan carageenan bisa beraksi dengan bahan kation.
Caragenaan juga dapat berinteraksi dengan makromolekul seperti protein untuk
memberikan efek meningkatkan viskositas, dan pembentukan gel.
d. Pectin (handbook of excipients edisi 6 hal 478-479)

Polisakarida yang diekstrak dari kulit sebelah dalam buah citrus yang
banyak digunakan dalam makanan. Merupakan gelling agent untuk produk
yang bersifat asam dan digunakan bersama gliserol sebagai pendispersi dan
humektan. Kelarutan pectin larut dalam air tidak larut dalam air dan pelarut
organic lainnya. Gel yang dihasilkan harus disimpan dalam wadah yang tertutup
rapat karena air dapat menguap secara cepat sehingga meningkatkan
kemungkinan terjadinya proses sineresis. Gel terbentuk pada pH asam dalam
larutan air yang mengandung kalsium dan kemungkinan zat lain yang befungsi
menghidrasi gum.
e. Natrium alginate

Merupakan polisakarida, terdiri dari berbagai proporsi asam D-mannuronik dan

asam L-guluronik yang didapatkan dari rumput laut coklat dalam bentuk garam
monovalen dan emperat. Natrium emperat 1,5-2% digunakan sebagai lubrikan,
dan 5-10% digunakan sebagai pembawa. Garam kalsium dapat ditambahkan
untuk meningkatkan viskositas dan kebanyakan formulasi mengandung gliserol
sebagai pendispersi. Tersedia dalam bebrapa grade sesuai dengan viskositas
yang terstandardisasi yang merupakan kelebihan natrium emperat
dibandingkan dengan tragakan. Karna termasuk basis hidrogel maka perlu di
tambahkan pengawet, pengawe yang bisa di pakai yaitu empe hidroksi
emperat 0,1- 0,2 % , atau klorokresol 0,1 % atau asam emperat 0,2 %.
2. Polimer sintesis
a. Karbomer (handbook of excipients edisi 6 hal 110-113)

Carbomer adalah senyawa polimer sintetik yang banyak digunakan dalam

formulasi sediaan topikal. Karbomer berwarna putih karakteristik bubuk
higroskopis dan agak berbau sedikit. Sebagai pengental sediaan dan produk
kosmetik. Karbomer merupakan gelling agent yang kuat, membentuk gel pada
konsentrasi sekitar 0,5%. Dalam media air, yang diperdagangkan dalam bentuk
asam bebasnya, pertama-tama dibersihkan dulu, setelah udara yang
terperangkap keluar semua, gel akan terbentuk dengan cara netralisasi dengan
basa yang sesuai. Dalam emper cair, basa anorganik seperti NaOH, KOH, dan
NH4OH sebaiknya ditambahkan. pH harus dinetralkan karena karakter gel yang
dihasilkan dipengaruhi oleh proses netralisasi atau pH yang tinggi. Viskositas
emperat karbomer dapat menurun dengan adanya ion-ion. Merupakan gelling
agent yang kuat, maka hanya diperlukan dalam konsentrasi kecil.
3. Polietilen

Digunakan dalam gel hidrofobik likuid, akan dihasilkan gel yang lembut, mudah
tersebar, dan membentuk lapisan/film yang tahan air pada permukaan kulit.
Untuk membentuk gel, polimer harus didispersikan dalam minyak pada suhu
tinggi (di atas 800C) kemudian langsung didinginkan dengan cepat untuk
mengendapkan empera yang merupakan pembentukan matriks.
4. Derivat selulosa
a. Methylcelulosa (handbook of excipients edisi 6 hal 438-441)

Metilselulosa butiran atau serbuk berserat putih praktis tidak berbau dan berasa.
Methylcellulose yang sangat kental digunakan sebagai zat pengental dalam
sediaan empera seperti krim dan gel. Stabil pada PH 3-11 dan emperature kamar.
Pada pemanasan, viskositasnya berkurang. Metilselulosa sangat luas digunakan
pada kosmetik karna umumnya bahannya tidak beracun, tidak menebabkan
alergi dan tidak mengiritasi.
b. Carboxymetilselulosa sodium (handbook of excipients hal 118-121)
Natriumselulosaglikolat.
Nama dagang Zelllin®, Tylose® C, dan Tylose® CB.

Digunakan pada formulasi farmasetik oral dan topikal terutama untuk viscosity-
increasing agent. Konsentrasi tinggi (4-6%) biasa digunakan untuk produksi gel
sebagai basis.
Perbedaannya dengan metilselulosa adalah Na-CMC dapat larut baik dengan
air panas maupun air dingin. Larutan dalam airnya stabil terhadap suhu
berapapun serta dapat stabil dalam waktu lama pada suhu 1000C tanpa
mengalami koagulasi. Glycols pada gel sering dijadikan pencegahan agar tidak
terjadi pengeringan. Carboksimetilselulosa pemeriannya serbuk putih tidak
berbau, berasa.
c. Hidroxpropyl metilselulosa
pH : 5,5-8,0

Digunakan sebagai suspending agent, emulsifier, dan stabilizing agent pada gel
dan salep
d. Hidroksietilselulosa

PH : 5,5-8,5 Pada pH dibawah 5 dapat terjadi hidrolisis dan pada pH yang tinggi
dapat terjadi oksidasi

Stabil walaupun bersifat higroskopis. Kenaikan temperatur dapat mengurangi

viskositas dari larutan encer hydroxyethylcellulose
e. Microcrystal selulosa

Kelarutan : larut dalam 5% w/v larutan NaOH, praktis tidak larut dalam air, larutan
asam, dan pelarut organik lainnya

KITOSAN SULIT DI HANDLING

pH kulit 4-6