MANUFAKTUR

SEDIAAN TABLET
Milda Rianty Lakoan, M.Farm.,Apt
Krismayadi, S.Si.,M.M.,Apt
 Metode Manufaktur Sediaan Tablet

Metode manufaktur sediaan tablet :

1. Granulasi Basah (wet granulation)

2. Granulasi kering (Slugging atau roller compaction)
3. Cetak langsung (direct compression).
Pemilihan metode manufaktur tergantung :

1. Stabilitas fisika dan kimiawi zat aktif selama

proses manufaktur
2. Ketersediaan instrument yang dibutuhkan
3. Biaya proses manufaktur
4. Eksipien –eksipien yang digunakan dalam
formulasi sediaan
Metode granulasi basah

Tahap I : pencampuran zat aktif dengan serbuk-serbuk excipient

(selain lubrikan)

Tahap ini merupakan pencampuran zat aktif dengan eksipient

dlm mesin pencampur (mixer).

Kecepatan dan waktu pencampuran faktor kunci : campuran

homogen.

Efisiensi pencampuran : dengan menggunakan serbuk yang

memiliki rata-rata ukuran/distribusi yang hampir sama.
Mesin pencampur yg sering digunakan :

1. Planetary Bowl Mixer

2. Rotating Drum Mixer

3. High Speed Mixers

Sering digunakan dlm industri farmasi krn sifat pencampuran

serbuk yang baik. Krn mengkombinasikan antara mixer dan
granulator .
Tahap II : Granulasi campuran serbuk

Granulasi : merupakan unit proses membuat campuran serbuk

menjadi aggregat dengan diameter ukuran partikel 0,2 – 0,4 mm.
Keuntungan Granulasi :

1. Mencegah segregasi/pemisahan komponen

serbuk selama proses tabletasi atau
penyimpanan.
2. Memperbaiki sifat alir massa cetak
3. Memperbaiki sifat kompaksi (compactibility)
4. Meminimalkan debu selama proses manufaktur
Alat yang digunakan :

1. Oscillating Granulator :
2. Fluidized Bed Granulation
Tahap III : proses Granul menjadi Tablet
Ada beberapa proses :

1. Pengeringan granul
2. Pengurangan ukuran partikel granul (pengayakan kering)
3. Pencampuran granul dengan fasa luar (lubrikan,
glidants)
Pencampuran terakhir terakhir granul kering
dengan lubrikan, glidants. Hal yg perlu
diperhatikan waktu (lama) dan kecepatan
pencampuran akan mempengaruhi performance
sediaan tablet.
4. Kompressi granul menjadi tablet
 Tahap-tahap granulasi basah

Interaksi partikel-partikel : pembentukan jembatan cair .

Jumlah pelarut binder sangat berpengaruh thd proses granulasi.
Interaksi antar partikel tergantung kpd massa air bebas yang tersedia :

Tahap tahap :

1. Keadaan pendular : terbentuk pad kadar lembab yg lebih rendah,

terbentuk jembatan cair antar partikel yg berdekatan. Gaya tarik
menarik yang berperan adalah gaya antarmuka dan hidrostatik.
2. Keadaan Funikular : jika massa air meningkat, maka jembatan
cair semakin baik. Shg gaya adhesif antar partikel jg meningkat
3. Keadaan kapilar : peningkatan lebih lanjut zat pengikat, mk udara
antar partikel akan digantikan oleh larutan pengikat, ikatan kuat
antara partikel melalui gaya kapilar pada antar muka cair –udara.
4. Tahap terakhir : overwetted
Interaksi partikel-partikel melallui pembentukan jembatan padat :

1. Jembatan padat dapat dibentuk oleh pengikat yg bersifat

polimerik, setelah proses pengeringan granul.
2. Kristalisasi zat pengikat pada permukaan partikel yg
terdispersi dapat terjadi selama proses pengeringan
3. Jika bahan aktif larut dalam cairan penggranul /pengikat, juga
akan dpt terbentuk jembatan padat melalui kristalisasi zat
aktif
Keuntungan metode granulasi basah :

1. Mengurangi segragasi komponen 2

penyusun selama proses dan penyimpanan.
2. Bermanfaat untuk manufaktur sediaan tablet
yg mengandung kadar bahan aktif yg rendah.
3. Menggunakan eksipien 2 yang konvensional
4. Tablet yg dihasilkan dr metode granulasii
basah memenuhi syarat utk diproses
selanjutnya spt : coating dll.
Keterbatasan :

Dibutuhkan tahap manufaktur yang panjang

Pelarut yang digunakan selama proses granulasi : yang
dapat menyebabkan konsekwensi :
a. Degradasi obat
b. Transformasi polimorfik
c. Panas yg dibutuhkan untuk menghilangkan
pelarut (degradasi,cost)
Metode granulasi kering (dry granulation)

Proses granulasi tanpa menggunakan pelarut

Aggregasi partikel-partikel menjadi granul difasilitasi oleh

pemberian tekanan /energi stress pada campuran serbuk. Ada dua
metode yang digunakan dalam metode granulasi kering :

1. Slugging
serbuk dicampur, kemudian di cetak menjadi tablet yang besar
dan akhirnya tablet digiling untuk menghasilkan granul sesuai
dengan ukuran yg diinginkan.
2. Roller Compaction
campuran serbuk dicetak menjadi lembaran –lembaran
menggunakan roller compaction, kmdn digiling menjadi
granul dengan ukuran yg sesuai.
Skema Roller Compaction
Interaksi antar partikel pada metode granulasi kering
terjadi melallui :

1. Gaya elektrostatik
gaya ini berperan dalam interaksi kohesif antar partikel,

2. Interaksi van der Waals

gaya ini sangat besar peranannya dlm interaksi antar partikel
dlm keadaan padat. Gaya van der Waals semakin besar jk
jarak antar partikel semakin dekat.

3. Peleburan komponen dalam campuran serbuk

selama proses pemberian energi /stress pada campuran
serbuk, dpt menyebabkan peleburan sebagian partikel-partikel
eksipien. Pd saat solidifikasi, akan menghasilkan interaksi
antar partikel yg berdekatan.
Metode Cetak Langsung (Direct Compression)
Tahap-tahap dlm proses cetak langsung :
1. Pre-milling komponen formulasi
pd metode cetak langsung, distribusi ukuran partikel zat aktif
dan excipient sangat menentukan sifat pencetakan campuran
serbuk. Seringkali ukuran partikel zat aktif di modifikasi
terlebih dahulu dengan alat penggiling energi tinggi spt
Fitzmill.

2. Pencampuran zat aktif dengan eksipien termasuk lubrikan dan

glidants mencampur semua bahan eksipien dengan zat aktif
termasuk lubrikan, glidants dalam mesin pemcampur serbuk.
Tipe mesin pencampur yg digunkan : planetary bowl mixer,
rotating drum mixer dan high speed mixer.

3. Pencetakan campuran serbuk menjadi tablet

Note :
Excipient yg digunakan dlm metode cetak langsung : sifat alir dan
kompresibilitasnya harus baik
 NEXT PERTEMUAN

VALIDASI MANUFACTUR SEDIAAN :

PROSES VALIDASI
ADALAH SUATU PROGRAM TERDOKUMENTASI
YANG MENYAJIKAN TINGKAT JAMINAN MUTU
YANG TINGGI AGAR SUATU PROSES SECARA
KONSISTEN MENGHASILKAN SPESIFIKASI DAN
ACUAN MUTU YANG TELAH DITETAPKAN
 VALIDASI PROSES

• Pada umumnya validasi proses dilakukan

sebelum produk dipasarkan (validasi
prospektif).
• Jika hal di atas tidak memungkinkan, validasi
dapat juga dilakukan selama proses rutin
dilakukan (validasi konkuren).
• Proses yang sudah berjalan hendaknya juga
divalidasi (validasi retrospektif).
 VALIDASI PROSPEKTIF
• Digunakan jika tidak ada data historis atu data
yang tersedia tidak memadai untuk menjamin
reproducibility, atau data yang ada tidak dapat
menjamin standar mutu yang tinggi
• Dalam beberapa kasus, diperlukan sebelum
dilakukan produksi massal
• Dilakukan jika menggunakan mesin baru atau
jika menggunakan bahan baku baru
 VALIDASI KONKUREN
• Metode ini digunakan jika dilakukan pengujian
dan pemantauan ekstensif merupakan bagian
dari proses pembuatan
• Validasi konkuren dalam hal tertentu dapat
dimulai tanpa terlebih dahulu menyelesaikan
program validasi (CPOB, 2006, bab 12.27).
• Keputusan validasi konkuren harus dijustifikasi,
didokumentasikan dan disetujui oleh kepala
bagian QA (CPOB,2006, bab 12.28)
• Persyaratan dokumentasi : sama dengan validasi
prospektif
 VALIDASI RETROSPEKTIF
• Dilakukan jika data historis lengkap tersedia
• Sumber data : catatan bets, rekaman in
process control, studi kapabilitas proses, data
produk jadi, dsb.
• Dapat dilakukan untuk proses yang sudah
mapan
• Tidak berlaku jika terjadi perubahan formula
induk, prosedur pembuatan, perubahan
peralatan.
MENGAPA VALIDASI PRODUK/ PROSES
PENTING :
I. SESUAI DENGAN UNDANG-UNDANG,
INDUSTRI FARMASI DIPERSYARATKAN UNTUK
MEMENUHI ATURN C-GMP/ CPOB

II. BISNIS YANG BAIK MENGHARUSKAN SUATU

INDUSTRI MENGHINDARI KEMUNGKINAN
PENOLAKAN DAN PENARIKAN BETS

III. VALIDASI MEMBANTU MEMASTIKAN

KESERAGAMAN , KETERULANGAN DAN MUTU
PRODUK.
PRIORITAS VALIDASI :

I. PRODUK YANG MENGANDUNG ZAT AKTIF

RENDAH , TIDAK STABIL SECARA KIMIA,
KELARUTAN RENDAH, WETTING RENDAH >>>
MENIMBULKAN MASALAH KESERAGAMAN
KANDUNGAN, STABILITAS DAN PH.

II. PRODUK YANG MEMILIKI RIWAYAT MASLAH

PRODUKSI

III. PRODUK PELEPASAN TERKENDALI ATAU

LEPAS LAMBAT
 TAHAPAN VALIDASI

TAHAP I

MENGIDENTIFIKASI SEMUA KARAKTER MUTU DAN

SPESIFIKASI ATAU MENETAPKAN MUTU DAN AKSEPTABILITAS
PRODUK JADI DAN MENETAPKAN SPESIFIKASI PRODUK
DALAM PROSES

TAHAP II

MENGKAJI ULANG DAYA GUNA PRODUK TERHADAP

SPESIFIKASI YANG TELAH DITETAPKAN
TAHAP III

MENGIDENTIFIKASI METODOLOGI, PROSES DAN

BAGIAN-BAGIAN ALAT YANG AKAN DIGUNAKAN
DALAM MANUFAKTUR PRODUK

TAHAP IV

MENGIDENTIFIKASI VARIABEL PROSES YANG

KEMUNGKINAN BESAR RELEVAN DAN KRITIS.
SERTA MEMPERKIRAKAN VARIABEL PROSES
DAN TAHAP PROSES YANG PALING
BERPOTENSI MEMPENGARUHI SPESIFIKASI
TERTENTU YANG DIMILIKI PRODUK.
CONTOH VARIABEL PROSES YANG PERLU
DIPERTIMBANGKAN UNTUK SPESIFIKASI
PRODUK :

KONSENTRASI BAHAN/LARUTAN PENGIKAT

DENSITAS GRANUL / MASSA CETAK
WAKTU PENCAMPURAN YANG OPTIMAL
PERLENGKAPAN PROSES PENGGILINGAN.
TAHAP V

MENGADAKAN PERCOBAAN VALIDASI PROSES . SEBELUM

PERCOBAAN VALIDASI DILAKUKAN, BERBAGAI PERALATAN
YANG DIGUNAKAN DALAM PROSES DI UNIT OPERASI YANG
BERBEDA HARUS DISERTIFIKASI DAN DIKALIBRASI UNTUK
DIOPERASIKAN SESUAI DENGAN DESAINNYA.

TAHAP VI

MENGKAJI ULANG, MEMANTAU DAN VALIDASI ULANG JIKA

DIPERLUKAN. SETELAH PROSES DIVALIDASI, PARAMETER-
PARAMETER YANG MENGENDALIKAN PROSES PERLU
DIPANTAU SECARA KONTINYU. INSTRUMEN YANG
DIGUNAKAN HARUS DIKALIBRASI SECARA RUTIN. DAN
PERALATAN HARUS DIRAWAT SECARA BERKALA AGAR DAYA
GUNANYA TIDAK BERUBAH.
 VALIDASI BAHAN MENTAH

BAHAN MENTAH SEDIAAN FARMASI : BAHAN AKTIF PROSES

DAN BAHAN PEMBANTU PROSES (EKSIPIENT).

SIFAT FISIKA DAN KIMIA BAHAN :

WUJUD FISIK BAHAN >>>> MENGETAHUI CARA

PENYIMPANAN

DISTRIBUSI UKURAN PARTIKEL DAN LUAS PERMUKAAN >>>>

AKAN MEMPENGARUHI LAJU DISOLUSI SEDIAAN PADAT
UKURAN PARTIKEL AKAN MEMPENGARUHI BERBAGAI
VARIABEL PROSES :

 SIFAT ALIRAN
 DENSITY
 KESERAGAMAM CAMPURAN
 EFISIENSI LUBRIKASI

POLIMORFISME : SUBSTAN KIMIA DAPAT BERADA DALAM

LEBIH DARI SATU BENTUK KRISTAL DAN AMORF.

KLORAMFENIKOL ADA 3 BENTUK KRISTAL (A, B DAN C), HANYA

BENTUK B YANG AKTIF SECARA BIOLOGIS. DALAM
MONOGRAFI CHLORAMFENIKOL PALMITAT ORAL SUSPENSI
USP-XX ADA KETENTUAN BAHWA : KANDUNGAN POLIMORF A
TIDAK MELEBIHI 10 %
PERBEDAAN POLIMORF SECARA NYATA DAPAT MENYEBABKAN
PERBEDAAN DALAM KARAKTERISTIK FISIKA : BOBOT JENIS, TITIK
LELEH, KELARUTAN DAN LAJU DISOLUSI.

SENYAWA TURUNAN BARBITURAT DAN STEROID MENUNJUKKAN

11 DARI 22 SENYAWA BARBITAL DAN 11 DARI 16 SENYAWA
STEROID YANG DITELITI MENUNJUKKAN ADANYA POLIMORFISME

BENTUK AMORF NOVOBIOSIN MENUNJUKKAN AKTIFITAS

BIOLOGIS JIKA DIBERIKAN SECARA ORAL, SEDANGKAN DALAM
BENTUK SUSPENSI BENTUK AMORF AKAN DIKONVERSI
MENJADI BENTUK KRISTAL YANG TIDAK AKTIF.
PSEUDOPOLIMORF (HIDRAT AIR DAN SOLVAT PELARUT) DAPAT
JUGA MENIMBULKAN MASALAH DALAM PROSES MANUFAKTUR,
KARAENA DAPAT MEMPENGARUHI KELARUTAN DAN LAJU DISOLUSI.

AMPISILIN ANHIDRAT SECARA BIOLOGIS LEBIH AKTIF DARI

BENTUK TRIHIDRAT

KECEPATAN ABSORPSI ESTER PREDNISOLON MONOETANOL

ADALAH 47 KALI LEBIH AKTIF DARIPADA BENTUK HIDRAT.
PERSYARATAN KADAR

BAHAN AKTIF DAN EKSIPIEN YANG DIGUNAKAN DALAM

MANUFAKTUR SEDIAAN ADA YANG MONOGRAFINYA TERCANTUM
DALAM BUKU KONPENDIUM RESMI DAN ADA YANG TIDAK.

DALAM KONPEDIUM DIBERIKAN SPESIFIKASI KADAR DENGAN

NILAI BATAS YANG DAPAT DITERIMA MISAL : TIDAK KURANG 95 %
DAN TIDAK LEBIH 105 % .
JIKA BAHAN TIDAK BERADA DALAM RENTANG KADAR 95 – 105 %
BERARTI BAHAN TIDAK MEMENUHI SYARAT DAN TIDAK DAPAT
DIGUNAKAN

MONOGRAFI “TETRACYCLINE” DALAM USP DINYATAKAN : AIR TIDAK

LEBIH DARI 13 %, KANDUNGAN 4-EPIANHIDROTETRASIKLIN TIDAK
LEBIH 20 %. IMPURITIES YANG BERASAL DARI HASIL SINTESIS TAPI
DIANGGAP TIDAK BERBAHAYA.
KANDUNGAN AIR DALAM BAHAN BAKU AKAN MEMPENGARUHI
STABILITAS FISIKA DAN KIMIA JUGA SIFAT FISIK PARTIKEL (SIFAT
ALIRAN SERBUK).

BAHAN BAKU YANG TIDAK ADA MONOGRAFI DALAM KONPENDIUM

MAKA PERSYATAN HARUS DIKEMBANGKAN OLEH INDISTRI DENGAN
MERUJUK KONPENDIUM YANG BERLAKU.

BAGIAN QC HARUS MAMPU MEMBERIKAN PENILAIAN UNTUK

MENETAPKAN PERSYARATAN BAHAN BAKU TERSEBUT YANG
DIDASARKAN PADA HAL BERIKUT :
1. MENGIKUTI SPESIFIKASI YANG SUDAH ADA UNTUK ZAT
YANG HAMPIR SAMA (BERDEKATAN)
2. MENETAPKAN PARAMETER UJI YANG DIDASARKAN KEPADA
PENGETAHUAN TENTANG BAHAN SECARA KIMIAWI.
SPESIFIKASI BAHAN BAKU DALAM KERANGKA
GMP/CPOB
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI KUALITAS OBAT :

• BAHAN BAKU
• PERALATAN
• METODE MANUFAKTUR
• PERSONIL

VARIASI MUTU BAHAN BAKU FARMASI SANGAT SIGNIFIKAN BAIK

SHG PERLU VALIDASI

JIKA BAHAN BAKU TSB DIURAIKAN DALAM KONPEDIA RESMI SPT

FARMAKOPE BIASANYA PERBEDAAN RELATIF KECIL , KARENA
PRODUSEN BAHAN BAKU DAN OBAT JADI AKAN MELAKUKAN
PENGUJIAN SESUAI DENGAN KETENTUAN DAN CARA UJI
FARMAKOPE.
JIKA BAHAN BAKU TIDAK ADA MONOGRAFI DALAM KONPENDIA
MAKA ,
• DAPAT MENGGUNAKAN KONPENDIA SEBAGAI RUJUKAN DAN
ACUAN DENGAN MENGIKUTI SPESIFIKASI DARI KOMPONEN
YANG HAMPIR BERSAMAAN
• BAGIAN QC MENGEMBANGKAN PENILAIAN DAN MENETAPKAN
PARAMETER UNTUK PENGUJIAN BAHAN TERSEBUT
BERDASARKAN PENGETAHUAN KIMIA.
• MENGEMBANGKAN METODA UNTUK METODE ANALISIS YANG
VALID.
• PENGEMBANGAN METODE INI DAPAT DILAKUKAN OLEH
INDISTRI SENDIRI ATAU MINTA BANTUAN EXPERTIS .
 TABLET
• Validasi produk tablet sangat penting untuk
memberikan dorongan yang besar pada
penggunaan teknik optimasi dalam desain
produk tablet. Data base dipersyaratkan untuk
memvalidasi produk yang cukup memadai jika
pengembangan diteruskan dengan
menggunakan teknis optimasi
• Validasi produk tablet yang diformulasi baru
atau diformulasi kembali mensyaratkan dua
fase. Dalam fase I, tim pengembangan
memformulasi produk dan proses umum
pembuatan. Dalam fase II, penekanan
ditujukan pada validasi proses produksi skala
bets. Fase II biasanya diselesaikan pada
permulaan produksi suatu produk yang
diformulasi baru atau diformulasi kembali
• FASE 1
Tujuan dalam fase I, mencakup :
1. Memproduksi suatu formula dan proses optimal
2. Mengidentifikasi karakteristik tablet yang paling kritis
dan menetapkan spesifikasi untuk tablet
3. Menguantifikasi hubungan antara karakteristik tablet
yang kritis dan variabel proses/ formulasi
4. Menetapkan spesifikasi untuk variabel proses/
formulasi untuk memastikan spesifikasi tablet akan
terpenuhi
5. Mengusulkan pengujian dalam proses (in-process)
untuk variabel proses kritis dan spesifikasi bahan baku
untuk variabel formulasi kritis jika sesuai
6. Mendokumentasi informasi di atas
• FASE 2
 tujuan dalam fase II yaitu:
1. Membuktikan bahwa semua peralatan pembuatan dan sistem
yang terkait (POB, kalibrasi peralatan, prosedur, pembersihan,
analisis, penemasan, dan pelatihan personel) telah memenuhi
syarat untuk penggunaan dalam pembuatan dan pengujian
produk ini
2. Membuat naskah protocol validasi proses sebelum membuat lot
produksi pertama yang menetapkan prosedur yang akan
divalidasi. Protokol ini harus ditulis untuk menantang batas yang
diusulkan pada variabel proses/formulasi kritis
3. Melaksanakan produksi/lot validasi;mengumpulkan dan
menganalisis data
4. Membuktikan bahwa semua spesifikasi produk telah terpenuhi,
meskipun tantangan ditimbulkan pada proses
5. Mendokumentasi informasi di atas. Biasanya beberapa lot
produksi dipersyaratkan untuk menyelesaikan validasi fase II