Clenbuterolo

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Clenbuterolo
Nome IUPAC
RS)-1-(4-ammino-3,5-diclorofenil)-2-(tert-butilammino)etanolo
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC12H18Cl2N2O
Massa molecolare (u)277.19 g/mol
Numero CAS37148-27-9
Numero EINECS253-366-0
Codice ATCR03AC14
PubChem2783
DrugBankDBDB01407
SMILES
CC(C)(C)NCC(C1=CC(=C(C(=C1)Cl)N)Cl)O
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeuticabroncodilatatori, beta 2 agonisti selettivi
Modalità di
somministrazione		orale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità89%-98% (orale)
Emivita36-48 ore
EscrezioneFeci e urine
Indicazioni di sicurezza
Frasi H---
Consigli P---
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Il clenbuterolo, spesso commercializzato in forma di sale cloridrato, è un composto broncodilatatore, più precisamente una ammina simpaticomimetica, con attività di tipo agonista, a lunga durata d'azione e selettivo sui recettori β2-adrenergici. Come farmaco viene utilizzato per ridurre il broncospasmo in alcune condizioni patologiche, quali l'asma bronchiale e la broncopneumopatia cronica ostruttiva.[1] In Italia viene commercializzato da varie società farmaceutiche[2] nella forma farmacologica di compresse, sciroppo oppure di soluzione da nebulizzare.

Farmacodinamica

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Clenbuterolo è una molecola adrenergica, un agonista selettivo dei recettori β2-adrenergici, diffusi in particolare a livello della muscolatura liscia bronchiale. La stimolazione di questi recettori da parte del farmaco comporta un incremento dell'AMP ciclico endocellulare. Questo aumento di AMP ciclico porta all'attivazione della protein chinasi A. Questo enzima inibisce la fosforilazione della miosina e riduce la concentrazione intracellulare di calcio ionico, con conseguente rilassamento e determinazione di un effetto di tipo broncodilatatore portando alla risoluzione del broncospasmo.

Rispetto ad altre molecole con attività β2-stimolante, clenbuterolo si caratterizza per un effetto più prolungato nel tempo e una più marcata broncoselettività. Gli studi sperimentali hanno evidenziato che la molecola non influenza in modo significativo i recettori β1-cardiaci. Tuttavia è necessario ricordare che, pur essendo i recettori beta2-adrenergici predominanti nei bronchi, vi sono evidenze che una popolazione di recettori beta2 è presente anche nel muscolo cardiaco umano, normalmente in una concentrazione compresa tra il 10% e il 20%.

Il farmaco ha anche dimostrato una notevole azione secretolitica ed è in grado di stimolare la motilità delle ciglia vibratili dell'epitelio bronchiale. Clenbuterolo provoca anche un aumento della capacità aerobica, una stimolazione del sistema nervoso centrale, nonché un incremento della pressione sanguigna e del trasporto di ossigeno. Aumenta il tasso di metabolizzazione del grasso corporeo incrementando il metabolismo basale dell'organismo.

Farmacocinetica

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Studi sperimentali hanno dimostrato che dopo l'assunzione di una dose unica di 20 mcg per via orale clenbuterolo raggiunge il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) dopo circa 2-3 ore (Tmax) dalla somministrazione. Il legame con le proteine plasmatiche varia tra l'89% e il 98%.[3] L'emivita plasmatica della molecola è di circa 34 ore e la maggior parte della dose somministrata (87% circa) viene a essere eliminata dall'organismo per via renale e per il 43% come farmaco immodificato.

Tossicologia

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La DL50 a seguito di assunzione per via orale nel topo e nel ratto è stata pari a 200 mg/kg peso corporeo.

Studi sperimentali sui ratti hanno evidenziato come la somministrazione protratta (180 giorni consecutivi) di clenbuterolo per via orale sia normalmente ben tollerata e priva di rilevanti effetti tossici o avversi, perfino quando vengano assunte dosi 2.000 volte superiori alla DTD (Delivered Total Dose) massima prevista in campo clinico.

Usi clinici

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Il farmaco viene utilizzato nel trattamento dell'asma bronchiale[4][5][6] e della broncopneumopatia cronica ostruttiva (bronchite cronica, enfisema), con componente asmatica o di broncospasmo reversibile.[7] Può essere anche utilizzato nella prevenzione del broncospasmo associato all'esercizio fisico.[8][9]

Oltre che per le proprietà di broncodilatazione è stato spesso utilizzato per i suoi effetti tocolitici, in quanto efficace nel determinare un rilassamento della muscolatura liscia uterina, procrastinando così il parto pretermine.

Off label e doping

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Come altri farmaci β2 simpaticomimetici, clenbuterolo è stato utilizzato come farmaco per migliorare le prestazioni atletiche, per i presunti effetti anabolizzanti e per la riduzione del grasso sottocutaneo.[10][11] Studi clinici sugli animali avevano infatti dimostrato che la molecola poteva determinare un incremento della massa muscolare, anche se studi sull'uomo non avevano potuto confermare questo aspetto.[12] Il ciclista spagnolo Alberto Contador fu squalificato per due anni dal ciclismo professionistico dopo essere risultato positivo a un test antidoping nel Tour de France 2010.[13] In seguito fu privato della vittoria al Tour de France del 2010 e del titolo del Giro d'Italia 2011.[14]

Effetti collaterali e indesiderati

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Tra gli effetti collaterali più comuni in corso di trattamento con clenbuterolo si segnalano cefalea, nervosismo, cardiopalmo e tachicardia moderata, che solitamente tendono a scomparire dopo i primi giorni di trattamento, in qualche caso anche riducendo il dosaggio assunto. In alcuni pazienti sono stati segnalati secchezza delle fauci e crampi muscolari, raramente la comparsa di ipersensibilità.

In alcuni pazienti clenbuterolo può comportare la comparsa di tremori a carico della muscolatura scheletrica, in genere più facilmente evidenziabili alle mani. Questo effetto avverso, comune a tutti gli stimolanti beta-adrenergici, è strettamente correlato con la dose assunta.

Così come avviene anche per altre sostanze medicamentose somministrate per via inalatoria, in corso di trattamento con clenbuterolo può manifestarsi broncospasmo paradosso (un respiro gravemente affannoso che compare entro pochi giorni dall’assunzione). In caso di comparsa di questo effetto, è necessario assumere immediatamente un diverso broncodilatatore a rapida insorgenza d'azione, interrompere immediatamente la terapia precedente e iniziarne una alternativa.

Sovradosaggio

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In corso di sovradosaggio da clenbuterolo i segni e sintomi sono in genere transitori e strettamente correlati all'azione del farmaco sui recettori β-agonisti. In letteratura medica è stata segnalata la possibilità di intossicazione alimentare acuta dopo assunzione di carne e fegato di vitello contaminato.[15][16][17][18] Tra gli eventi più temibili in corso di sovradosaggio di clenbuterolo vi è l'ipokaliemia. Ne consegue la necessità di monitorare con attenzione i livelli sierici del potassio. Una volta sospeso il trattamento, in caso di importante sintomatologia cardiaca (in particolare tachicardia, cardiopalmo e simili) si può dover ricorrere all'adozione ulteriore misure, fra cui l'assunzione di β-bloccanti cardio-selettivi. Va ricordata la necessità di grande cautela nel loro utilizzo, stante la possibilità di evocare broncospasmo.

Gravidanza e allattamento

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Gli studi sperimentali sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni da parte del farmaco. La Food and Drug Administration ha classificato la molecola in categoria C per l'impiego in gravidanza. In questa classe sono inseriti farmaci i cui studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto, teratogenico/letale o altro, e per i quali non sono disponibili studi controllati in donne oppure farmaci per i quali non sono disponibili studi né sull'uomo né sull'animale. In ogni caso l'uso di clenbuterolo viene sconsigliato nella donna nei primi tre mesi di gravidanza. L'eventuale somministrazione nei periodi successivi di gravidanza dovrà essere oggetto di una attenta valutazione da parte del medico del rapporto beneficio/rischio.

Utilizzo veterinario

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Il clenbuterolo può essere usato nei paesi dove è autorizzato come farmaco veterinario per il trattamento delle allergie del cavallo come broncodilatatore.[19]Il nome commerciale comunemente usato è Ventipulmin. Può essere somministrato per via orale o endovenosa.

Nel 1965, è stato dimostrato che gli animali alimentati con clenbuterolo aumentavano la massa muscolare e diminuivano i tessuti grassi.[19] Questi effetti anabolizzanti sono simili a quelli prodotti da altri agenti beta-adrenergici come il climaterolo o la ractopamina .[20][21]

L'utilizzo del clenbuterolo per produrre carne più magra è stato vietato dal 1991 negli Stati Uniti e dal 1996 nell'Unione europea a causa di problemi per la salute dei consumatori di carni derivate da animali con anabolismo aumentato dal clenbuterolo.[22][23] Questi includono aumento della frequenza cardiaca, tremori muscolari, mal di testa, nausea, febbre e brividi. In diversi casi questi sintomi avversi sono stati temporanei.[20]

Note

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  1. ^ H. Rensch, HD. Renovanz, [Clenbuterol: review of a new broncholytic agent]., in Med Monatsschr, vol. 31, n. 10, Ott 1977, pp. 457-60, PMID 337087.
  2. ^ Principio Attivo | Clenbuterolo | Banca Dati Farmaci dell'AIFA, su farmaci.agenziafarmaco.gov.it. URL consultato il 3 giugno 2018.
  3. ^ I. Yamamoto, K. Iwata; M. Nakashima, Pharmacokinetics of plasma and urine clenbuterol in man, rat, and rabbit., in J Pharmacobiodyn, vol. 8, n. 5, maggio 1985, pp. 385-91, PMID 4045696.
  4. ^ J. Valente Mérida, J. Medina, [Placebo-controlled comparative study of clenbuterol and terbutaline in asthmatic children]., in Rev Alerg Mex, vol. 36, n. 2, pp. 61-4, PMID 2665027.
  5. ^ MS. Zain, MS. Trastotenojo; B. Rahardjani, Clenbuterol in childhood bronchial asthma., in Paediatr Indones, vol. 27, n. 9-10, pp. 177-84, PMID 3444656.
  6. ^ AL. Boner, L. Sette; C. Castellani; M. Schiassi, Oral clenbuterol and procaterol. A double-blind comparison of bronchodilator effects in children with chronic asthma., in J Asthma, vol. 24, n. 6, 1987, pp. 347-53, DOI:10.3109/02770908709070966, PMID 2965140.
  7. ^ WJ. Su, RP. Perng, Spiropent (clenbuterol): another choice for patients with chronic reversible airways obstruction., in Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei), vol. 47, n. 1, gennaio 1991, pp. 13-7, PMID 1848457.
  8. ^ AL. Boner, G. Vallone; C. Brighenti; M. Schiassi; P. Miglioranzi; C. Richelli, Comparison of the protective effect and duration of action of orally administered clenbuterol and salbutamol on exercise-induced asthma in children., in Pediatr Pulmonol, vol. 4, n. 4, 1988, pp. 197-200, PMID 3393382.
  9. ^ A. Salvadó, M. Yáñez; B. Robles, [Effect of clenbuterol in asthma induced by exercise in children]., in Rev Chil Pediatr, vol. 56, n. 1, pp. 38-41, PMID 4081177.
  10. ^ ID. Prather, DE. Brown; P. North; JR. Wilson, Clenbuterol: a substitute for anabolic steroids?, in Med Sci Sports Exerc, vol. 27, n. 8, Ago 1995, pp. 1118-21, PMID 7476054.
  11. ^ HA. Kuiper, MY. Noordam; MM. van Dooren-Flipsen; R. Schilt; AH. Roos, Illegal use of beta-adrenergic agonists: European Community., in J Anim Sci, vol. 76, n. 1, gennaio 1998, pp. 195-207, PMID 9464899.
  12. ^ C. Spann, ME. Winter, Effect of clenbuterol on athletic performance., in Ann Pharmacother, vol. 29, n. 1, gennaio 1995, pp. 75-7, PMID 7711351.
  13. ^ Ciro Sconamiglio, La stangata del Tas. Due anni a Contador, su gazzetta.it, La Gazzetta dello Sport.it, 6 febbraio 2012. URL consultato il 28 luglio 2013.
  14. ^ Giorgio Viberti, Sentenza choc, due anni a Contador. Il Tas gli toglie il Tour 2010 e Giro '11, su lastampa.it, La Stampa.it, 7 febbraio 2012. URL consultato il 28 luglio 2013.
  15. ^ J. Bilbao Garay, JF. Hoyo Jiménez; M. López Jiménez; M. Vinuesa Sebastián; J. Perianes Matesanz; P. Muñoz Moreno; J. Ruiz Galiana, [Clenbuterol poisoning. Clinical and analytical data on an outbreak in Móstoles, Madrid]., in Rev Clin Esp, vol. 197, n. 2, febbraio 1997, pp. 92-5, PMID 9213863.
  16. ^ G. Brambilla, T. Cenci; F. Franconi; R. Galarini; A. Macrì; F. Rondoni; M. Strozzi; A. Loizzo, Clinical and pharmacological profile in a clenbuterol epidemic poisoning of contaminated beef meat in Italy., in Toxicol Lett, vol. 114, n. 1-3, aprile 2000, pp. 47-53, PMID 10713468.
  17. ^ G. Brambilla, A. Loizzo; L. Fontana; M. Strozzi; A. Guarino; V. Soprano, Food poisoning following consumption of clenbuterol-treated veal in Italy., in JAMA, vol. 278, n. 8, Ago 1997, p. 635, PMID 9272891.
  18. ^ V. Sporano, L. Grasso; M. Esposito; G. Oliviero; G. Brambilla; A. Loizzo, Clenbuterol residues in non-liver containing meat as a cause of collective food poisoning., in Vet Hum Toxicol, vol. 40, n. 3, Giu 1998, pp. 141-3, PMID 9610490.
  19. ^ a b 874. Clenbuterol (WHO Food Additives Series 38), su inchem.org. URL consultato il 3 giugno 2018.
  20. ^ a b (EN) Pleadin, Jelka, Vulić, Ana e Perši, Nina, β- adrenergic agonists: substances with anabolic effect in animals for meat production, in Meso : prvi hrvatski časopis o mesu, XIV, n. 1, 1º febbraio 2012. URL consultato il 3 giugno 2018.
  21. ^ (EN) Bradley J. Johnson, Stephen B. Smith e Ki Yong Chung, Historical Overview of the Effect of <i>β</i>-Adrenergic Agonists on Beef Cattle Production, in Asian-Australasian Journal of Animal Sciences, vol. 27, n. 5, 24 aprile 2014, pp. 757–766, DOI:10.5713/ajas.2012.12524. URL consultato il 3 giugno 2018.
  22. ^ Riviere, J. Edmond (Jim Edmond), e Papich, Mark G.,, Veterinary pharmacology and therapeutics, Tenth edition, ISBN 978-1-118-85577-5, OCLC 1013928100.
  23. ^ Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives. Meeting (47th : 1996 : Rome, Italy) e World Health Organization., Residues of some veterinary drugs in animals and foods, Food and Agriculture Organization of the United Nations, 1997, ISBN 92-5-103972-0, OCLC 38121118.

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