Erik Pontoppidan hørte hjemme i dansk-norsk statspietisme, men kom etter hvert til å bli en overgangsskikkelse til opplysningstiden. Han var en uhyre produktiv forfatter og utgav en rekke teologiske og kirkelige skrifter og betydelige verker om språk, historie, topografi og økonomi. Hans katekismeforklaring, som ble innført som lærebok i konfirmantundervisningen og annen kirkelig katekisasjon, fikk stor betydning, spesielt i Norge.
Erik mistet begge foreldre før han var 10 år gammel. Når han som voksen så tilbake på sitt barndomshjem, mintes han med takknemlighet morens skriftsteder, bønner, leveregler og formaninger. Etter foreldrenes bortgang ble han tatt hånd om av forskjellige slektninger og fikk en omskiftelig oppvekst. Til sist bodde han hos sin halvbror og fadder Henrik Ludvigsen Pontoppidan i Fredericia. Der ble han 1716 dimittert fra latinskolen til studier ved universitetet i København.
Studietiden ble kort, først og fremst på grunn av økonomien. Han var arbeidsom og tok filosofisk eksamen 1717, teologisk attestas 1718 og baccalaureus-prøven kort tid etterpå. For Pontoppidan hadde teologistudiet mer med hodet å gjøre enn med hjertet. Så langt hadde han ikke hatt noen egen religiøs opplevelse, og han sa senere om denne tiden at han manglet et personlig forhold til kristendommen.
Etter eksamen oppholdt Pontoppidan seg en tid hos venner og familie på Jylland, og han reiste til Tyskland. 1719 kom han til Norge som huslærer hos generalløytnant Barthold Heinrich von Lützow i Christiania. Etter ett år der ble han reiseledsager for Claus Huitfeldt (sønn av Iver Huitfeldt) til Holland, hvor han mottok sterke inntrykk fra reformert teologi og kirkeliv. Reisen gikk videre til Storbritannia, der han fikk et visst kjennskap til engelsk kirke- og åndsliv. Da han hadde godt håp om en prestestilling på Fyn, avbrøt han reisen 1721. Han fikk ikke stillingen, isteden ble han huslærer hos Frederik Carl von Carlstein (den senere hertug av Plön) på Als 1721–23.
På denne tiden kom Pontoppidan i kontakt med den tyske pietismen, som han opplevde som en reformbevegelse. Han ble grepet av omsorgen for det enkelte menneskes personlige forhold til Gud. 1723 ble han diakon og hoffpredikant hos Frederik Carl i Nordborg på Als og var da tydelig påvirket av pietismen. Selv om han ikke kan sies å ha hatt noen omvendelsesopplevelse, var hans forkynnelse innrettet på vekkelse og omvendelse. Dette fikk sognepresten Hans Casper Brandt til å anklage den unge kapellanen for kjetteri. Striden mellom sognepresten og kapellanen gjenspeilte brytningene mellom ortodoksi og pietisme. Pietistene nedtonte de konfesjonelle forskjellene og rettet oppmerksomheten mot den enkeltes forhold til Kristus, mens Brandt var mer opptatt av ortodoksiens læresystemer og den rene lære. Ved årsskiftet 1726/27 søkte Pontoppidan sogneprestembetet i Hagenbjerg og fikk det. Brandt ble imidlertid prost, og spenningen mellom dem fortsatte.
Kort tid etter at Pontoppidan hadde tiltrådt sitt embete i Hagenbjerg, utgav han boken Heller Glaubens-Spiegel in welchem die Kennzeichen der Kinder Gottes vorgestellt werden, et oppbyggelig skrift med vekt på den personlige og levende tro. Her kommer innflytelsen fra mystikken, botsfromheten og den tyske pietisme til uttrykk. Boken fikk betydelig utbredelse i Danmark/Norge etter at den 1740 ble oversatt til dansk og utgitt under tittelen Troens Speyl. Den kommer fortsatt i nye opplag, på norsk så sent som 2002. På denne tiden begynte Pontoppidan også å utgi topografiske og kirkehistoriske samlinger; blant de mer kjente er Theatrum Daniæ veteris et modernæ.
Christian 6 favoriserte pietismen. Mot slutten av 1734 ble Pontoppidan utnevnt til slottsprest i Frederiksborg og sogneprest i Hillerød-Herløv og tiltrådte i begynnelsen av 1735. Før året var omme, var han forflyttet til København som hoffprest. Da konfirmasjonen ble innført 1736, fikk Pontoppidan i oppdrag å utgi en katekismeforklaring. Boken utkom anonymt mot slutten av 1737, offentlig approbert av professor Christian Langemach Leth. Tittelen var: Sandhed Til Gudfrygtighed. Den ble innført både i folkeskolen og latinskolen og ved katekisasjonsøvelser i kirken. Den var tydelig preget av Philip Jacob Speners Einfältige Erklärung fra 1677 og utgjorde med sine 759 spørsmål og svar et kompendium av den lutherske troslære i pietistisk utforming. 1771 kom den i forkortet utgave, kalt Saxtorph's “Udtog”.
Mens katekismeforklaringen i Danmark var noe omstridt og ble avløst av Balles lærebok i 1790-årene, var den i Norge i bruk i over 150 år, i enkelte menigheter og luthersk-pietistiske miljøer enda lenger. Den kommer stadig i nye opplag (senest 1996). Den var viktig for Hans Nielsen Hauge og haugianismen og satte sitt preg på flere av vekkelsesbevegelsene på 1800-tallet. Den fulgte også norske emigranter til USA og ble oversatt til engelsk. Nest etter Bibelen har knapt noen bok i nyere tid hatt større innflytelse på norsk kristenliv enn Pontoppidans forklaring.
1738 ble Pontoppidan utnevnt til ekstraordinær professor i teologi ved universitetet i København. Året etter ble han medlem av kommisjonen til revisjon av bibeloversettelsen og 1740 medlem av Misjonskollegiet og meddirektør for Waisenhuset. Etter kongens ønske utgav Pontoppidan anonymt et tillegg til Kingos salmebok under navnet Den Nye Psalme-Bog. Salmeboken vakte liten oppmerksomhet.
Som et biprodukt av arbeidet med dansk kirkehistorie utgav Pontoppidan et tobinds samleverk, Marmora Danica. Det er en samling innskrifter fra gravstøtter, epitafier og andre monumenter. Samtidig kom trebindsverket Gesta et vestigia Danorum extra Daniam, som omhandler kjente danskers meritter i utlandet opp gjennom historien. Han skrev også et firebindsverk om dansk kirkehistorie, Annales ecclesiæ Danicae diplomatici, og en reiseroman, Menoza, som handler om en asiatisk prins som drog verden rundt for å lete etter kristne, “men fandt lidet af det, han søgte”. Boken kan leses som et forsvar for luthersk-pietistisk kristendom med utgangspunkt i opplysningstidens filosofi.
Et knapt år etter Christian 6s død 1746 ble Pontoppidan utnevnt til biskop i Bergen, hvor han var til 1754. Det var ifølge Michael Neiiendam “en maskeret tvangsforflyttelse”. Pontoppidan så straks behovet for å utbygge skolen og etablerte et kateketisk seminar beregnet på lærenemme bondegutter og en skole på gymnasnivå, Seminarium Fridericianum. Som tilsynsmann visiterte han menighetene, og årlig sendte han hyrdebrev til sine prester. Hyrdebrevene for 1749–52 ble samlet og utgitt 1753 under tittelen Opvækkelige Hyrde-Breve. Her gav han prestene pastoralteologiske råd, preget av pietistisk ånd.
På sine mange og lange visitasreiser samlet Pontoppidan opplysninger om norske ord og talemåter. Det resulterte i boken Glossarium norvagicum. Han interesserte seg også for Norges naturhistorie og topografi, og 1752–53 utgav han et tobinds verk på til sammen 800 sider under tittelen Det første Forsøg paa Norges Naturlige Historie. Dette var et banebrytende arbeid, illustrert med en rekke stikk av landskaper og naturfenomener. Pontoppidan oppfordret sine prester til å drive topografiske studier og skrive ned hva de så og hørte.
1754 drog Pontoppidan til København for å forsvare seg mot en del usanne rykter, som bl.a. kunne tolkes i retning av at han hadde hatt et utenomekteskapelig forhold med datteren til Bergens borgermester. Han vendte ikke tilbake til Bergen, men ble 1755 utnevnt til prokansler ved universitetet, hvor han fikk tid til å fortsette sin litterære virksomhet. Anonymt redigerte han Danmarks og Norges oeconomiske Magazin, som utkom i 8 bind 1757–64. Han utgav også et stort topografisk-statistisk verk om Danmark, Den Danske Atlas, i tre bind. På det teologisk-kirkelige området utgav han flere skrifter, bl.a. en pastorallære på 740 sider, Collegium pastorale practicum, som fikk stor utbredelse. Av hans mer oppbyggelige skrifter kan nevnes Sandheds Kraft og Tractat om Sielens Udødelighed.
Erik Pontoppidan var en overgangsskikkelse mellom pietisme og opplysningstid. Teologisk forble han en kirkelig pietist og en fremtredende representant for statspietismen. I hans teologisk begrunnede menneskesyn, spesielt i hans apologetiske skrifter, kom det etter hvert til syne at han var påvirket av opplysningstidens fornuftsmessige tankegang. Gjennom sine betydelige verker om språk, historie, topografi og økonomi plasserte han seg i den frembrytende opplysningstiden. Som forfatter var Pontoppidan først og fremst samler.