Kombinert malonsyre og metylmalonsyreuri
Kombinert malonsyre og metylmalonsyreuri (ENG: Combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA), også kjent som kombinert malonsyre og metylmalonsyre-acidemi, er en arvelig metabolsk sykdom karakteristert ved forhøyede verdier av malonsyre og metylmalonsyre.[1] Noen forskere har antatt at CMAMMA kan være en av de mest vanlige formene for metylmalonsyre-acidemi, og muligens en av de mest vanlige medfødte metabolske forstyrrelsene.[2] Da denne diagnosen ofte underdiagnostiseres, oppdages den sjeldent.[2][3]
Symptomer og tegn
[rediger | rediger kilde]De kliniske fenotypene av CMAMMA er svært heterogene og varierer mellom å være asymptomatiske, til å gi milde til alvorlige symptomer.[4][5] Den underliggende patofysiologien er fortsatt uklar.[6] Følgende symptomer er rapportert i litteraturen:
- metabolsk acidose[7][5][8]
- koma[2][6]
- hypoglykemi[2][7][6]
- anfall[2][7][5][8]
- gastrointestinal sykdom[5][8]
- utviklingsforsinkelse[2][5][8]
- treg språkutvikling[1][2][4]
- mangel på trivsel[2]
- psykiatrisk sykdom[2]
- hukommelsesproblemer[2]
- kognitiv nedgang[2]
- encefalopati[4]
- kardiomyopati[7][5][8]
- dysmorfe trekk[5][8]
Når de første symptomene oppstår i barndommen fremstår de sannsynligvis som intermediære metabolske sykdommer, i motsetning til i voksen alder hvor de fremstår som nevrologiske symptomer.[2][5]
Årsak
[rediger | rediger kilde]Årsak til CMAMMA kan deles i to separate arvelige tilstander: en er en mangeltilstand av det mitokondrielle enzymet Acyl-CoA syntetase familiemedlem 3, kodet ved ACSF3-genet (OMIM#614265); den andre er en mangeltilstand av malonyl-CoA decarboxylase, kodet ved MLYCD-genet (OMIM#248360).[1][9]
Diagnostisering
[rediger | rediger kilde]Grunnet et vidt spekter av symptomer og nedprioriterting ved screening-programmer for nyfødte er ikke CMAMMA ansett som en anerkjent tilstand.[1][7]
Screening-programmer for nyfødte
[rediger | rediger kilde]Fordi CMAMMA (grunnet ACSF3) ikke resulterer i en akkumulasjon av methylmalonsyre-CoA, malonyl-CoA, eller propionyl-CoA, og det heller ikke ses abnormaliteter i acylkarnitin-profilen, vil ikke CMAMMA bli oppdaget ved et standard blodprøve-basert screening-program for nyfødte.[5][2][7]
Unntaget skjer i Quebec-området der de i tillegg til en standard blodprøve tar urinprøve 21 dager etter fødsel. Programmet kalles “the Quebec Neonatal Blood and Urine Screening Program”. Dette gjør Quebec interessant for CMAMMA-forskning da det representerer den eneste pasientkohorten i verden uten seleksjonsbias.[7]
Malonsyre til metylmalonsyre ratio
[rediger | rediger kilde]Ved å regne malonsyre/metylmalonsyre-ratioen i plasma, kan en CMAMMA bli tydelig skilt fra en klassisk metylmalonsyre-acidemi. Dette stemmer for både B12 -respondrere og ikke-respondrere innenfor metylmalonsyre acidemi. Bruk av malonsyre-verdier og metylmalonsyre-verdier i urin er ikke passende for å beregne denne ratioen.[1]
Når det gjelder CMAMMA (grunnet ACSF3) overskrider nivået av metylmalonsyre malonsyre-nivået. I kontrast til dette er det nemlig det motsatte som er tilfelle for CMAMMA grunnet malonyl-CoA decarboxylase-mangelen.[8]
Genetisk testing
[rediger | rediger kilde]CMAMMA kan diagnostiseres ved en analyse av ACSF3- og MLYCD-genet. Utvidet bærerscreening i løpet av fertilitetsbehandling kan også identifisere bærere av mutasjoner i ACSF3-genet.[10]
Referanser
[rediger | rediger kilde]- ^ a b c d e de Sain-van der Velden, Monique G. M. (2016). «A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA». I Morava, Eva. JIMD Reports, Volume 30. 30. Springer Berlin Heidelberg. s. 15–22. ISBN 978-3-662-53680-3. PMC 5110436
. PMID 26915364. doi:10.1007/8904_2016_531.
- ^ a b c d e f g h i j k l m NIH Intramural Sequencing Center Group; Sloan, Jennifer L; Johnston, Jennifer J; Manoli, Irini; Chandler, Randy J; Krause, Caitlin; Carrillo-Carrasco, Nuria; Chandrasekaran, Suma D; Sysol, Justin R (september 2011). «Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria». Nature Genetics. 9 (på engelsk). 43: 883–886. ISSN 1061-4036. PMC 3163731 . PMID 21841779. doi:10.1038/ng.908.
- ^ Sniderman, Lisa C.; Lambert, Marie; Giguère, Robert; Auray-Blais, Christiane; Lemieux, Bernard; Laframboise, Rachel; Rosenblatt, David S.; Treacy, Eileen P. (juni 1999). «Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program». The Journal of Pediatrics. 6 (på engelsk). 134: 675–680. doi:10.1016/S0022-3476(99)70280-5.
- ^ a b c Wang, Ping; Shu, Jianbo; Gu, Chunyu; Yu, Xiaoli; Zheng, Jie; Zhang, Chunhua; Cai, Chunquan (25. november 2021). «Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients». Frontiers in Pediatrics. 9: 751895. ISSN 2296-2360. PMC 8658908 . PMID 34900860. doi:10.3389/fped.2021.751895.
- ^ a b c d e f g h i Alfares, A.; Nunez, L. D.; Al-Thihli, K.; Mitchell, J.; Melancon, S.; Anastasio, N.; Ha, K. C. H.; Majewski, J.; Rosenblatt, D. S. (1. september 2011). «Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype». Journal of Medical Genetics. 9 (på engelsk). 48: 602–605. ISSN 0022-2593. doi:10.1136/jmedgenet-2011-100230.
- ^ a b c Wehbe, Zeinab; Behringer, Sidney; Alatibi, Khaled; Watkins, David; Rosenblatt, David; Spiekerkoetter, Ute; Tucci, Sara (november 2019). «The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. 11 (på engelsk). 1864: 1629–1643. doi:10.1016/j.bbalip.2019.07.012.
- ^ a b c d e f g Levtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray‐Blais, Christiane; Clarke, Joe T.R.; Laframboise, Rachel; Maranda, Bruno; Mitchell, Grant A. (januar 2019). «Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort». Journal of Inherited Metabolic Disease. 1 (på engelsk). 42: 107–116. ISSN 0141-8955. doi:10.1002/jimd.12032.
- ^ a b c d e f g Gregg, A. R.; Warman, A. W.; Thorburn, D. R.; O'Brien, W. E. (juni 1998). «Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies». Journal of Inherited Metabolic Disease. 4 (på engelsk). 21: 382–390. doi:10.1023/A:1005302607897.
- ^ Witkowski, Andrzej; Thweatt, Jennifer; Smith, Stuart (september 2011). «Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis». Journal of Biological Chemistry. 39 (på engelsk). 286: 33729–33736. PMC 3190830 . PMID 21846720. doi:10.1074/jbc.M111.291591.
- ^ Gabriel, Marie Cosette; Rice, Stephanie M.; Sloan, Jennifer L.; Mossayebi, Matthew H.; Venditti, Charles P.; Al‐Kouatly, Huda B. (april 2021). «Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria». Molecular Genetics & Genomic Medicine. 4 (på engelsk). 9. ISSN 2324-9269. PMC 8123733 . PMID 33625768. doi:10.1002/mgg3.1621.