Relação Estrutura-Atividade

QUÍMICA
FARMACÊUTICA
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE
REA/SAR
A maioria dos fármacos age num sítio específico →
enzima, receptor.
Compostos estruturalmente semelhantes → mesmas

atividades farmacológicas:
Geralmente: diferentes potência e efeitos
colaterais. Alguns casos: diferentes atividades.
Essas diferenças estruturalmente relacionadas são

corriqueiramente referidas como:
REA/SAR
O estudo das REAs de um composto protótipo:
Determinar partes da estrutura do protótipo responsáveis
por sua atividade biológica → farmacóforo
Determinar partes da estrutura do protótipo responsáveis
por seus efeitos colaterais.
Estas informações também são utilizadas para o

desenvolvimento de novos fármacos com:
atividade
aumentada,
atividade diferente,
menos efeitos colaterais indesejados,
maior facilidade de administração ao paciente.

REA/SAR
Determinação da REA:
pequenas alterações na estrutura do
protótipo avaliação do efeito sobre a
atividade biológica.
Algumas alterações estruturais específicas

utilizadas no estudo de REA:
1) dimensão e conformação do esqueleto de
carbono 2) natureza e grau de substituição
3) estereoquímica do protótipo.
REA/SAR
Tamanho e Conformação
Maneiras de modificar tamanho e conformação:
 1) alternado o número de grupamentos metileno (-

CH2-) nas cadeias e nos anéis;
2) aumentando ou diminuindo o grau de insaturação;
3) introduzindo ou removendo um sistema de anel.

REA/SAR
Alterando o número de grupamentos
metileno numa cadeia:
Aumento do número de grupamentos metileno

numa cadeia ou anel → aumento do tamanho e da
natureza lipídica (lipofilicidade) do composto.
z Aumento da atividade biológica → aumento na

lipossolubilidade (melhor penetração através das
membranas).
z Diminuição da atividade → redução da solubilidade em
água, precária distribuição em meio aquoso e o
armazenamento do fármaco nas membranas biológicas.
REA/SAR
REA/SAR
Alteração no tipo de atividade:
N Cl N
2 2 2 32
CH CH CH N(CH )
CH2CH2CH2N(CH3)2
Clorpromazina
Clomipramina
(antipsicótico) (antidepressivo)
REA/SAR
Š Alterando o grau de insaturação:
„ Remoção de duplas ligações → aumenta o grau de flexibilidade da molécula:

z
mais fácil encaixe do análogo nos sítios ativos e receptores → conformação mais
adequada
OU
mudança ou na perda de atividade
REA/SAR
Introdução de uma dupla ligação → aumenta a rigidez da estrutura.
 Isômeros E e Z podem ter atividades bem diferentes.
 Mais sensíveis à oxidação metabólica.

OH OH
O O
CH CH3
HO 3 OH HO OH
CH 3
CH3
O
O
Prednisona
Cortisol (potência 30 vezes maior)
REA/SAR
Alteração no tipo de atividade:
N N
R CH2CH2CH2NHCH3
Derivado fenotiazínico Protriptilina
(antipsicótico) (antidepressivo)
REA/SAR
Introdução ou remoção de anel:
Introdução de anel → mudança na conformação

e aumento do tamanho global do análogo.
Difícilprever o resultado na potência e tipo

deatividade.
Aumento de tamanho: útil no preenchimento de
umafenda hidrofóbica num sítio-alvo (fortalece a
ligação do fármaco ao alvo).
Pode levar a agonistas mais ativos, antagonistas
ouperda da capacidade de ligação como o sítio
alvo.
REA/SAR
„ Introdução de anéis pequenos:
• Reduz a possibilidade de produzir um análogo que é grande demais para o sítio alvo.
• Reduz a possibilidade de existência de confôrmeros.
• Estabilidade pode variar com a introdução de anéis.
NH2 NH2
Tranilcipromina 1-Amino-2-fenileteno
(mais estável)
REA/SAR
Introdução de anéis aromáticos:
Rigidez na estrutura.
Aumento do tamanho do análogo.
Os elétronsπpodem ou não melhorar a ligação
como sítio alvo.

Sistemas aromáticos heterocíclicos: introdução
degrupos funcionais extras → podem afetar potência
e atividade.
REA/SAR
 Sistemas de anéis (sistemas maiores): análogos
resistentes ao ataque enzimático por impedimento
estérico.
H
H O
O N
S CH3
N S CH3
N CH3 N CH3
O O
COOH COOH
Benzilpenicilina Difenicilina
REA/SAR
Š Introdução de novos substituintes

Š Grupamentos metila:
Introdução de grupamentos metila:
 „
 aumento da lipofilia
 restrições estéricas
REA/SAR
„Efeitos da introdução de grupos metila no metabolismo:
 Aumento da taxa de metabolismo por oxidação do CH3 → COOH
Aumento da taxa de metabolismo por transferência do grupo metila

para outro composto
Redução da taxa de metabolismo

REA/SAR
Š Halogênios:
„ Introdução de halogênios:
 Aumento da lipofilia (tendência a acumular em tecidos adiposos)

 C-F: mais forte que C-H
 C-Cl, C-Br e C-I: mais fracas que C-H → compostos mais reativos
 Cl ↔ CF3 : tamanhos semelhantes
 Dependência da posição de substituição
REA/SAR
Cl HN
NH
Cl N
(ED20 3,00 mg/kg)
REA/SAR
Š Grupos hidroxila:
„ Introdução de hidroxilas:
 Aumento da hidrofilia
 Novo centro para formação de ligações de H com o sítio alvo
 No caso de grupamentos fenólicos → ação bactericida
 Metabolismo: maior conjugação e eliminação (livre ou conjugado)
REA/SAR
Grupos básicos:
Introdução de:
Aminas: -NH2, -NHR, -NR2
Amidinas:
HN
R NH2
REA/SAR
pH fisiológico: encontram-se ionizados

Baixa lipofilia
Pode favorecer a interação com o sítio alvo por
ligação iônica ou ligação de H

REA/SAR
Grupos ácidos carboxílicos e sulfônicos:
Introdução de grupos ácidos carboxílicos →

aumento da hidrofilia
„ pH fisiológico: encontram-se
ionizados „ Eliminação mais fácil

„ Obtenção de análogos com atividades
diferentes
REA/SAR
COOH
OH OH
Fenol Ácido salicílico
(anti-séptico) (antiinflamatório)
NH 2 NH2
COOH
Feniletilamina Fenilalanina (simpatomimético)
(aminoácido)

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 Compostos estruturalmente semelhantes → mesmas

 Essas diferenças estruturalmente relacionadas são

 Estas informações também são utilizadas para o

 maior facilidade de administração ao paciente.

 Algumas alterações estruturais específicas

 Maneiras de modificar tamanho e conformação:

 1) alternado o número de grupamentos metileno (-

2) aumentando ou diminuindo o grau de insaturação;

3) introduzindo ou removendo um sistema de anel.

 Aumento do número de grupamentos metileno

z Aumento da atividade biológica → aumento na

Alteração no tipo de atividade:

„ Remoção de duplas ligações → aumenta o grau de flexibilidade da molécula:

 Isômeros E e Z podem ter atividades bem diferentes.

 Mais sensíveis à oxidação metabólica.

Alteração no tipo de atividade:

 Introdução de anel → mudança na conformação

Difícilprever o resultado na potência e tipo

Os elétronsπpodem ou não melhorar a ligação

como sítio alvo.

Š Introdução de novos substituintes

 Aumento da taxa de metabolismo por oxidação do CH3 → COOH

Aumento da taxa de metabolismo por transferência do grupo metila

Redução da taxa de metabolismo

 Aumento da lipofilia (tendência a acumular em tecidos adiposos)

 pH fisiológico: encontram-se ionizados

 Pode favorecer a interação com o sítio alvo por

ligação iônica ou ligação de H

 Introdução de grupos ácidos carboxílicos →

ionizados „ Eliminação mais fácil

Feniletilamina Fenilalanina (simpatomimético)

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Introdução de grupos ácidos carboxílicos →