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    Toxicocinética

    Enviado por

    Kelly Belini
    O documento discute as fases da intoxicação por agentes químicos, incluindo toxicocinética e toxicodinâmica. A toxicocinética descreve a absorção, distribuição, metabolismo e excreção do agente químico no organismo, enquanto a toxicodinâmica descreve como o agente químico causa efeitos tóxicos ao interagir com alvos biológicos. Vários mecanismos de toxicidade são descritos, como inibição enzimática, interferência com transporte de oxigênio

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    Attribution Non-Commercial (BY-NC)
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    Toxicocinética

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    Kelly Belini
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    O documento discute as fases da intoxicação por agentes químicos, incluindo toxicocinética e toxicodinâmica. A toxicocinética descreve a absorção, distribuição, metabolismo e excreção do agente químico no organismo, enquanto a toxicodinâmica descreve como o agente químico causa efeitos tóxicos ao interagir com alvos biológicos. Vários mecanismos de toxicidade são descritos, como inibição enzimática, interferência com transporte de oxigênio

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    TOXICOCINTICA E TOXICODINMICA

    FASES DA INTOXICAO
    Toxicocintica Toxicodinmica

    Dose do agente qumico administrada

    Agente Qumico no Local de ao

    Resposta Txica

    Relaciona a dose-externa com a quantidade enviada ao rgo-alvo Biodisponibilidade - Depurao Meia-vida - Acmulo

    Relaciona a dose-interna com a resposta do rgo-alvo Ativao - Destoxificao Citoproteo - Homeostase

    FASES DA INTOXICAO
    Local de exposio: pele, trato GI, trato respiratrio, placenta Toxicante
    A

    Absoro Distribuio para o alvo Ativao

    L C A N C E

    Eliminao pr-sistmica Excreo Destoxicao

    Toxicante Final
    Molcula-alvo (protena, lipdio, cido nuclico e macromolculas) ou stioalvo de ao

    Toxicodinmica

    Ao do organismo;

    agente

    txico

    sobre

    O agente txico interage com os receptores biolgicos no stio de ao e desta interao resulta o efeito txico.

    Principais mecanismos em Toxicologia

    *Inibio irreversvel de enzimas


    *Inseticidas organo-fosforados
    inibem irreversivelmente a acetilcolinesterase (AChE).

    *Impedem

    que a acetilcolina (ACh) seja degradada em colina e cido actico, aps transmitir o impulso nervoso atravs da sinapse.

    *Acmulo de ACh os efeitos txicos decorrentes deste


    acmulo.

    *Inibio reversvel de enzimas


    *Anti-metablitos
    quimicamente semelhantes ao substrato normal de uma enzima.

    *AT *O

    transformado por ela interrompe reaes metablicas essenciais para o organismo.

    captado pela enzima no consegue ser

    prprio organismo ao final da exposio capaz de revert-la, em velocidade no muito lenta.

    *Sequestro de metais essenciais


    Diversos metais atuam como cofatores em vrios sistemas enzimticos, como por exemplo os citocromos, envolvidos nos processos de oxi-reduo: Fe, Cu, Zn, Mn e Co Alguns ATs podem atuar como quelantes ligam ou sequestram os metais impedem que eles atuem como cofatores enzimticos. Ex.: ditiocarbamatos. Ligam-se a metais formam complexos lipossolveis impedem a ao enzimtica.

    *Interferncia
    oxignio

    com

    transporte

    de

    Hemoglobina (Hb) constituda de uma parte protica (globina) e outra no protica (hemeFe2+ ligada a quatro molculas de protoporfirina) Ferro 6 valncias restam ainda 2 uma ligada globina formando a hemoglobina outra (a 6a) ligada ao O2 (HbO2)

    Interferncia com o sistema gentico


    Ao citosttica Alguns agentes txicos impedem a diviso celular interfere no crescimento do tecido. Distintos mecanismos inibio enzimtica, encaixe entre as duplas hlices do DNA (alquilantes) ou intercalaram-se entre as base de cada hlice e inibem o crescimento celular usadas no tratamento do cncer (no tem ao seletiva)

    Ao mutagnica e carcinognica
    ATs alterarem o cdigo gentico se ocorrer em clulas germinativas efeito mutagnico. Dificuldade de identificar esses ATs

    talidomida

    *Ao

    carcinognica ATs provocam alteraes cromossmicas reproduo acelerada clulas alteradas


    Mecanismo no totalmente conhecido duas fases distintas: fase de iniciao, promoo. - Iniciao AT promove alterao no DNA origina a clula neoplstica (perodo de latncia)

    *Teratognese
    ao txica de xenobiticos sobre o sistema gentico de clulas somticas do embrio/feto desenvolvimento defeituoso ou incompleto

    Interferncia com as funes gerais das clulas


    - Interferncia com o transporte de oxignio e nutrientes para as clulas AT se acumula na membrana impede passagem destes nutrientes
    Clulas mais sensveis SNC EX: Anestsicos gerais (gasosos), clorofrmio, ter.

    Interferncia com a neurotransmisso

    *Inibio enzimtica
    ATs atuam nos neurotransmissores pr-sinptico, sinptico e/ou ps-sinptico
    Ex.:

    Bloqueio na sntese ou neurotransmissores (mercrio)

    metabolismo

    de

    Inibio da liberao pr-sinptica dos neurotransmissores (toxina botulnica - Clostridium botulinum) Estimulao da (anfetamina) liberao de neurotransmissores

    Irritao direta dos tecidos

    *ATs

    reagem quimicamente no local de contato irritao, efeitos custicos ou necrosantes Pele, mucosas do nariz, boca, olhos, garganta e trato pulmonar Ex.: gases irritantes (NO2, Cl) e lacrimognicos (acrolena, Br, Cl)

    Alergia qumica (sulfonamidas)

    *Aps

    absoro do xenobitico pelo organismo e ligao com a protena formando o antgeno

    *Histamina e bradicinina
    responsveis pela sintomatologia alrgica

    *Importncia
    * Fornece a base para interpretao dos dados toxicolgicos; * Auxilia na determinao do risco; * Estabelece procedimentos para prevenir; * Auxilia no desenvolvimento de tratamentos; * Auxilia no desenvolvimento de drogas e praguicidas.

    Toxicante

    Alcance do rgo-alvo

    Interao com a molcula-alvo

    Alterao do ambiente biolgico

    Disfuno Celular, injuria Toxicidade Dano

    *Absoro X Eliminao Pr-sistmica *Absoro: transferncia de um agente qumico do

    local de exposio para a circulao sistmica *Eliminao: *Mucosa gastrointestinal *Figado *Pulmes *Efeito adverso nos rgos envolvidos na eliminao

    *Distribuio para o alvo X longe do alvo *Facilitadores: *Porosidade do endotlio *Transporte atravs da membrana *Acmulo em organelas *Ligao intracelular irreversvel

    *Passivo *Difuso *Facilitado *Ativo

    *Distribuio para o alvo X longe do alvo *Dificultadores: *Ligao com protenas plasmticas *Barreiras especializadas (porosidade cerebro) *Stios de armazenamento *Associao com protenas intracelulares *Exportao pelas clulas

    *Excreo X reabsoro *Vias de excreo e reabsoro *Fgado e Rim

    *Toxicao X Destoxificao *Biotrasformao e formao de substncias


    secundrias

    *Toxicante final pode ser mais ou menos txico

    *Toda a substncia qumica potencialmente txica *Se este potencial vai ou no se transformar em
    risco depende da:

    *Dose recebida *Sensibilidade do receptor a concentrao


    recebida

    *Via de contato

    *Intoxicao:

    conjunto de sinais e sintomas que demonstra o desequilbrio orgnico promovido pela ao de uma substncia txica.

    *Estado patolgico

    *Durao da exposio: *Curto Prazo (intoxicao aguda) *Menor tempo de exposio (<24h) *Absoro rpida *Efeito rpido (morte ou cura)

    *Durao da exposio: *Mdio prazo (intoxicao subaguda) *Frequentes ou repetidas por vrios dias *Efeito mdio: sintomas demoram semanas
    para aparecer

    *Durao da exposio: *Longo prazo (intoxicao crnica) *Exposies repetidas durante longo perodo (anos) *Os sintomas aparecem em dois mecanismos
    distintos:

    * Acumulao

    Absoro

    Acumulao

    Excreo

    Acumulao = Absoro - Excreo

    *
    Limiar do efeito txico
    Incio das Alteraes bioqumicas e fisiolgicas D Morte
    T1 T2 T3 T4 Efeito T5 Concentrao

    Aparecimento dos sintomas

    *DDT *Exposio prolongada *Acumulo no tecido adiposo sem aparente efeito


    metablico

    *Jejum Mobilizao do tecido adiposo *Efeito txico no sistema nervoso central

    *
    *Adio *Efeito txico causado por exposies repetidas *Sem acumulao

    *
    Morte

    Alteraes bioquimicas e fisiolgicas se acentua a cada exposio

    Surgimento dos sintomas B

    T1

    T2

    T3

    T4

    T5

    T6

    T7

    T8 Efeito

    T9

    T10

    T11

    Concentrao

    *Dissulfeto de Carbono (CS2) usado em defensivos

    agricolas e fabricao de celofane, rayon e viscose

    *Provoca impotncia e pode aumentar a taxa de


    colesterol no sangue

    *Quanto a Intensidade: *Letal *Grave *Moderada *Leve

    *Quanto a fase *Subclnica antes dos sintomas *Clnica aps sintomas

    *Local ou sistmico *Local: Regio do primeiro contato


    substncias corrosivas e agentes irritantes

    *Sistmico: absoro e distribuio

    *Imediato ou Retardado *Imediato: Logo aps a exposio *Retardado: Depois de um lapso de tempo *Exemplo: efeito carcinognico (10 a 20
    anos)

    *Reversvel ou Irreversvel *Reversvel: Cessa aps a exposio *Irreversvel: Se mantm mesmo aps a
    exposio

    *Exemplo: Danos neurais, Mutaes,


    Cirrose Heptica

    *Morfolgicos, Funcionais e Bioqumicos *Morfolgicos: Mudanas no tecido- Ex:


    Necrose e Neoplasia (irreversvel)

    *Funcionais e Bioquimicos: Anteriores as


    mudanas morfolgicas (reversveis) Ex: inibio colinesterase organofosforados

    *Somticos e Germinais *Somticos: Vida vegetativa *Germinais: Reproduo, integridade de


    descendentes

    *Reaes Alrgicas e Idiossincrticas *Reaes alrgicas (hipersensibilidade): *contato com o toxicante leva a
    sensibilizao prvia a ele ou outro toxicante semelhante.

    * Reao de antgeno-anticorpo *Curva Dose/resposta atpica

    *Reaes Alrgicas e Idiossincrticas *Reaes Idiossincrticas: *Determinada geneticamente *Reatividade anormal ao agente
    qumico

    *Sensibilidade

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