Aterosclerose 3) Artérias da circulação periférica: causa

claudicação intermitente e gangrena, podendo

Artéria normal ameaçar a viabilidade de um membro
A artéria normal consiste essencialmente em um tubo 4) Circulação esplâncnica: pode produzir
com uma face interna, ou íntima, recoberta por uma isquemia mesentérica
camada contínua de células endoteliais que mantêm o 5) Rins: podem ser afetados diretamente
fluxo sanguíneo circulante (antitrombótico), agindo (estenose de artérias renais) ou como um local
como barreira à entrada dos monócitos/macrófagos comum de doença ateroembólica
circulantes (antiadesão/migração) dentro da parede do Mesmo diante de um leito arterial específico, as
vaso e regula a função muscular lisa estenoses causadas por aterosclerose tendem a ocorrer
(relaxamento/anticrescimento) de maneira focal, em algumas áreas predispostas
Apresenta uma camada média, composta pelas células 1) Circulação coronariana: segmento proximal da
lisas musculares, que se contraem e mantêm o tônus da artéria coronária descendente anterior
parede arterial, e pela MEC ou fibrilas (elastina, esquerda mostra suscetibilidade especial à
colágeno e proteoglicanos), que fornece a estrutura de doença aterosclerótica
suporte 2) Artérias renais: segmentos proximais das
Por fim, apresenta uma camada adventícia composta artérias renais suscetíveis a aterosclerose
por tecido conjuntivo frouxo (fibroblastos, MEC e os 3) Circulação cerebral extracraniana: bifurcação
vasa vasorun) das carótidas é a área mais suscetível

Arteriosclerose, Aterosclerose-trombose

Arteriosclerose – termo genérico para artérias

espessas e rígidas de todos os tamanhos

Aterosclerose – termo descritivo para lesões espessas

e endurecidas das médias e grandes artérias musculares
e elásticas. Lesões são ricas em lipídeos e ocorrem
dentro da íntima, mas podem aparecer na média e na
adventícia

Em geral, são lesões excêntricas e, se elas se

complicarem por trombose mural ou oclusiva, podem
causar isquemia com o início da angina clínica, necrose
com as sequelas clínicas características do infarto do
miocárdio (IM), infarto cerebral ou gangrena das
extremidades  por isso o termo aterotrombose

Patogenia

Uma das principais causas de morte e incapacidade

prematura nas sociedades desenvolvidas  previsões
atuais estimam que no ano de 2020 as DCV,
principalmente a aterosclerose, se tornarão a principal
causa global do total de doenças

Aterosclerose afeta preferencialmente várias regiões

da circulação, e apresenta manifestações clínicas
distintas, que dependem do leito circulatório afetado

1) Artérias coronárias: geralmente causa infarto

do miocárdio (IM) e angina de peito
2) Artérias que irrigam SNC: frequentemente
produzem acidentes vasculares encefálicos e
isquemia cerebral
 Lesões ateroscleróticas se formam, muitas vezes, nos fluxo sanguíneo – reversão do fluxo ou variação da força
pontos de ramificação das artérias, que representam de cisalhamento – em pontos de flexão (curvas ou
regiões de fluxo sanguíneo alterado. Nem todas as dobras) e perto de bifurcações
manifestações da aterosclerose são decorrentes de
As células endoteliais respondem a alterações nas taxas
doença exclusiva estenótica (i.e., ectasia e
locais de variação de cisalhamento, modulando a
desenvolvimento da doença aneurismática são comuns
indução ou a repressão, ou ambas, de vários genes.
na aorta)
Mecanismo comum da modulação gênica parece ser,
Além da estenose focal limitadora de fluxo, a em parte, por elementos que respondem a força de
aterosclerose da íntima não obstrutiva também ocorre cisalhamento. Dessa forma, como uma resposta à
de maneira difusa nas artérias acometidas, como inversão ou à variação da força de cisalhamento, a
mostrado por necropsia e estudos ultra-sonofráficos ativação das células endoteliais é caracterizada pela
intravasculares expressão de moléculas de adesão celular (MACs) da
superfamília das selectinas (selectinas E e P), as quais
Aterogênese nos humanos ocorre durante um período
atraem monócitos para aderir à parede vascular. Além
de muitos anos, em geral muitas décadas. Crescimento
disso, a coexistência de outros fatores de risco bio-
das placas ateroscleróticas provavelmente não seguem
humorais como hipercolesterolemia, produtos finais de
um padrão linear contínuo, mas tem evolução
glicosilação avançada na diabetes e em pessoas idosas,
descontínua com períodos de inatividade relativa
componentes químicos irritantes da fumaça do tabaco,
intercalados por intervalos de evolução rápida
aminas vasoativas circulantes e complexos imunes foi
Após um período “silencioso” geralmente prolongado, associada a ativação e disfunção endotelial
a aterosclerose pode ser evidenciada clinicamente. As
manifestações da aterosclerose podem ser crônicas,
como apresentação de angina de peito estável induzida
por esforço, ou claudicação intermitente previsível e
reprodutível. Entretanto, o primeiro indício da
existência de aterosclerose pode ser um evento clínico
agudo bem mais abrupto, como IM, acidente vascular
encefálico ou morte súbita cardíaca

Outros indivíduos jamais apresentam manifestações

clínicas de doença arterial apesar da existência de Penetração e infiltração de lipoproteínas
aterosclerose generalizada detectada à necropsia
Como resultado da hipertensão e de fatores de risco
Início da aterosclerose bio-humorais que induzem a disfunção endotelial,
lipoproteínas de baixa densidade (LDLs) infiltram-se
Disfunção endotelial
através do endotélio arterial para dentro da íntima. Esta
Endotélio – órgão autócrino e parácrino dinâmico que fixação parece estar relacionada com uma interação
regula atividades anti-inflamatórias, mitogênicas e iônica de Apolipoproteína (apo) B com proteínas da
contráteis da parede vascular, bem como o processo MEC incluindo proteoglicanos, colágeno e fibronectina
hemostático dentro da luz vascular. Uma única
As interações entre LDLs oxidadas e proteoglicanos são
molécula, óxido nítrico (NO), é responsável por estes
cruciais na aterosclerose incipiente, levando à
processos reguladores
modificação química e à retenção das lipoproteínas,
Um endotélio disfuncional, caracterizado por síntese bem como a indução da inflamação. Como resultado da
diminuída de NO, facilita a entrada na parede vascular entrada de lipoproteínas e da ativação do fator de
e a oxidação de lipoproteínas circundantes, além da transcrição nuclear NF-kB, a expressão subsequente de
entrada e internalização de monócitos (inflamação), peptídeos MAC facilita ainda mais a aderência e a
proliferação de células musculares lisas, deposição de internalização de monócitos para dentro da parede
MEC, vasoconstrição e um estado trombótico dentro da arterial. Essa interação peptidocelular pode ser
luz vascular considerada um mecanismo de defesa, mas, se for
demasiado intensa, pode ser tornar proaterogênica
Disfunção endotelial, classicamente a manifestação
mais inicial da aterotrombose, é, muitas vezes, o Inflamação e transporte inverso de colesterol
resultado de uma perturbação no padrão fisiológico do
 O desenvolvimento da aterosclerose é influenciado Além disso, as placas ateroscleróticas que sofrem
por respostas imunes inatas e adaptativas. Os remodelação, o que é típico nas lesões ateroscleróticas
receptores mais importantes para imunidade inata na que são responsáveis por síndromes coronarianas
aterotrombose são os receptores toll-like (TLRs) e os instáveis, são caracterizadas por um grande ponto
receptores removedores de macrófagos (scavenger). lipídico
Por exemplo, o TRL4, que reconhece fibronectina e os
Neovascularização por vasa vasorum e inflamação
autoantígenos endógenos produzidos por lipoproteína
e por lesão tecidual, aloca-se com fibroblastos e A nutrição dos vasos sanguíneos normais é realizada
macrófagos na íntima da aterotrombose coronariana por difusão de oxigênio a partir da luz do vaso ou a partir
humana. A estimulação dos TLR4 ativa o NF-kB, com dos vasa vasorum da adventícia. Quando a espessura da
subsequente geração de MACs, facilitando a parede do vaso excede a distância de difusão efetiva do
internalização dos monócitos aderidos para dentro da oxigênio, os vasa vasorum proliferam nas camadas
parede arterial. O TLR4 também está envolvido na interna e externa da parede do vaso onde eles
progressão e na remodelação expansiva da normalmente estão ausentes
aterotrombose
Os vasa vasorum circundam e penetram a adventícia e
Em uma segunda linha da imunidade inata, os média externa dos grandes vasos, inclusive a aorta e as
receptores SRA e CD36 são responsáveis pela captação artérias coronárias, femorais e carótidas. Nas artérias
de LDL oxidada, um processo que transforma o coronárias, os vasa originam-se dos segmentos de
macrófago em uma célula de espuma. Ademais, esta via bifurcação dos vasos epicárdicos; na aorta
ativa o fator transcricional nuclear NF-kB, descendente, os vasa originam-se das artérias
desencadeando um potente ciclo quimioatrativo de coronárias e braquiocefálicas; na aorta torácica
migração de monócitos para dentro da parede vascular descendente, os vasa se originam das artérias
e formação de macrófagos-células de espuma intercostais; e, na aorta abdominal, os vasa originam-se
das artérias lombares e mesentéricas
As lipoproteínas de alta intensidade (HDL) promovem o
transporte inverso do colesterol a partir da parede Os vasa de primeira ordem correm longitudinalmente
arterial, especificamente a partir dos macrófagos à luz do vaso hospedeiro, enquanto os vasa de segunda
carregados de lipídeo. Subfrações de HDL podem ordem são dispostas circunferencialmente em torno do
desempenhar um papel importante nestes efeitos vaso hospedeiro. Normalmente, os vasa permanecem
benéficos, com a HDL2 sendo a mais importante para o constantes em número durante toda a vida, mas os vasa
transporte inverso do lipídeo. Além disso, as HDLs ateroscleróticos podem proliferar e levar à
protegem contra excessiva acumulação de lipídeos na neovascularização extensa envolvendo a túnica média e
parede vascular, inibindo a oxidação das LDLs ou seus a íntima dos vasos doentes
efeitos subsequentes

A imunidade adaptativa é muito mais específica do que

a inata, mas pode levar vários dias ou mesmo semanas
para ser completamente mobilizada. Ela envolve uma
resposta imune organizada que leva a geração de
receptores às células B e T e imunoglobulinas, as quais
são capazes de reconhecer antígenos gerados na
aterogênese

Progressão da aterosclerose e a adventícia/média

Remodelação vascular excêntrica

O crescimento excêntrico da placa, mesmo sem

comprometimento luminal, é comum nas fases iniciais
da aterogênse. Os componentes estruturais envolvidos
na remodelação excêntrica são neovascularização por
vasa vasorun, hemorragia intraplaca e inflamação
gerada nas camadas adventícias e média
 localização, do tamanho e da consistência do núcleo
ateromatoso; e das características do fluxo sanguíneo,
Os vasa vasorum parecem proliferar na direção de
particularmente o impacto do fluxo sobre a área
regiões de infiltração intimal de lipoproteína,
proximal da placa
provavelmente para remover o excesso de acumulação
de lipídeo. Por isso, a doença da íntima é considerada O segundo mecanismo envolve um processo ativo
um pré-requisito para neovascularização de parede dentro da placa. Espécies de aterectomia de pacientes
vascular e a placa como mecanismo de defesa. A com síndrome coronariana aguda revelam áreas muito
medida que colesterol sai da placa através dos vasa ricas em macrófagos e células T. Essas células são
vasorum da adventícia/média, a neovascularização e a capazes de degradar a MEC por fagocitose ou secreção
placa aterosclerótica podem regredir de enzimas proteolíticas, as quais lisam a MEC e
enfraquecem a cobertura fibrosa, conduzindo-a à
Contudo, os neovasos são caracterizados por uma
ruptura. A destruição da lâmina elástica interna como
morfologia complexa que inclui brotamento,
resultado da infiltração da adventícia/média por
extravasamento de eritrócitos ou hemorragia e
monócito, os quais liberam metaloproteases da MEC
inflamação perivascular. Monócitos-macrófagos,
principalmente em áreas de neovascularização,
atraídos pelo extravasamento de eritrócitos dos
também parece contribuir de modo significativo para a
neovasos, são responsáveis pela produção de citocinas
ruptura da placa
que suporta o crescimento neovascular, bem como pela
ativação de metaloproteinases, o que pode predispor à A penetração contínua, a sobrevida e a replicação de
ruptura da placa. Dessa forma, o conteúdo de neovasos monócitos-macrófagos dentro das placas são, em parte,
da adventícia/média e a infiltração de monócitos- dependentes de fatores tais como MACs, proteína
macrófagos parecem ser significativamente maiores quimioatrativa de macrófagos-monócitos. Citocinas
nas placas rotas, com os neovasos sendo a fonte desses regulam a captação pelos macrófagos de lipoproteínas
componentes inflamatórios modificadas por receptores varredores. Ademais, o
interferon-γ, o fator de necrose tumoral-α e a
Placa vulnerável rica em lipídeos e sua ruptura interleucina-1 ativam apoptose dos macrófagos. Assim,
Os preditores independentes da ruptura da placa os macrófagos, em seguida ao que parece ser uma
incluem remodelação vascular excêntrica, conteúdo de missão defensiva para proteger a parede vascular da
neovasos da adventícia e média e inflamação. As lesões acumulação de lipoproteínas, podem, eventualmente,
tipo IV e tipo V são as mais comumente compostas de sofrer morte apoptótica. Este fenômeno leva à
uma massa em formato de meia-lua, abundante em eliminação de micropartículas da membrana, expondo
lipídeos, separada da luz do vaso por um compontente dessa maneira a fosfatidilserina, um contribuinte
individualizado de MEC ou capa importante para a trombose arterial após a ruptura da
placa, na superfície celular. Há uma excelente
Lesões coronarianas que parecem relativamente correlação entre a densidade de macrófagos,
pequenas em angiografia como resultado de marcadores de apoptose e a expressão de fator tecidual
remodelação podem ser associadas a progressão aguda (TF) nas lesões ateroscleróticas
para estenose trombótica grave ou oclusão total. Ou
seja, a progressão imprevisível e episódica de placas
aparentemente pequenas é causada, mais
provavelmente, pela ruptura de lesões tipo IV e V com
subsequente formação de trombo, o que muda a
geometria da placa e leva ao crescimento agudo ou
intermitente e a síndromes coronarianas oclusivas
agudas

Dois mecanismos, independentes ou juntos, disparam

a ruptura da placa. O primeiro é relacionado a forças
físicas e ocorrem com maior frequência onde a capa
fibrosa é mais fina, mais densamente infiltrada por
células de espuma e, portanto, mais fraca. A
vulnerabilidade à ruptura dependne do esforço
circunferencial na parede ou fadiga na capa; da