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Características farmacocinéticas de
antagonistas de cálcio, inibidores da ECA e
antagonistas de angiotensina II em humanos
Wellington Ribeiro, Marcelo Nicolás Muscará

Resumo porém, sob a influência de fatores externos (alimentação,

interações medicamentosas) assim como do estado funcional
A hipertensão arterial é um dos fatores de risco mais do próprio paciente, e freqüentemente essas alterações têm
importantes no estabelecimento e desenvolvimento de bases farmacocinéticas. Ao longo do presente artigo de
patologias cárdio e/ou cerebrovasculares. Grandes revisão serão expostas algumas das características
investimentos são realizados pela indústria farmacêutica no farmacocinéticas mais relevantes do ponto de vista clínico
desenvolvimento de novos fármacos e formulações anti- de agentes anti-hipertensivos, em particular aqueles
hipertensivas que garantam maior eficácia terapêutica e pertencentes aos grupos de bloqueadores de canais de
menores efeitos adversos. Os efeitos biológicos desses cálcio, inibidores da enzima conversora de angiotensina I
compostos (tanto os tóxicos como os terapêuticos) estão, (iECA) e antagonistas de receptores da angiotensina II.

Palavras-chave: Hipertensão arterial; Humanos; Farmacocinética; Cálcio; Angiotensina.

Recebido: 13/8/00 – Aceito: 19/9/00 Rev Bras Hipertens 8: 114-24, 2001

Introdução apresentem uma melhor especificidade, desvantagens. Assim, uma melhor

aliada a uma diminuição dos efeitos compreensão do mecanismo de ação e
De forma comum a todos os colaterias, é alvo de constantes pes- das propriedades farmacocinéticas dos
fármacos, aqueles empregados no tra- quisas. Contudo, é plausível considerar fármacos anti-hipertensivos possibilita
tamento da hipertensão arterial pos- que, quando um fármaco efetivo é um emprego mais seguro desses
suem vantagens terapêuticas inerentes, utilizado, medidas adequadas devem compostos na prática clínica.
bem como desvantagens. A busca por ser empregadas para aumentar suas O desenvolvimento de novos fár-
novos fármacos anti-hipertensivos que vantagens terapêuticas e minimizar as macos (como entidades distintas, mas

Correspondência:
Marcelo N. Muscará
Departamento de Farmacologia, ICB – USP
Av. Prof. Lineu Prestes, 1524 – São Paulo - SP – CEP 05508-900.
Telefax: (0xx19) 3233-0946 – E-mail: mnmuscara@dglnet.com.br

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muitas vezes derivados de um protótipo emprego mais apropriado quando cadeia atividade reflexa promovendo
ou pertencentes a uma determinada comparado com outros agentes anti- taquicardia e aumento do débito
classe) aponta à obtenção de moléculas hipertensivos. Pelo menos três fatores cardíaco. Dessa forma, tem se
com melhor perfil farmacocinético contribuíram para isso: reconhecido uma maior preocupação
(meias-vidas de eliminação mais (a) Desenvolvimento de novas no emprego desses fármacos em
longas, objetivando assim níveis formulações de nifedipina e diltiazem, pacientes portadores de disfunção
plasmáticos eficazes perduráveis) ou possibilitando melhor perfil farmaco- ventricular ou que sofreram infarto
melhor relação estrutura-atividade cinético; agudo de miocárdio. Foram obser-
biológica (através de alterações na (b) A introdução de novos com- vadas diferenças significativas para
estrutura molecular, possibilitando um postos, principalmente do grupo das o pico da concentração plasmática
aumento da especificidade). No caso dihidropiridinas; máxima (Cmáx) e a área sob a curva
de drogas anti-hipertensivas, esses (c) As recentes evidências de de concentração plasmática em
fatores redundam em maior eficácia e efeitos prejudiciais das dihidropiridinas função do tempo (AUC), após admi-
segurança terapêutica no tratamento de ação curta em alguns grupos de nistração oral, devido à variação inter-
da hipertensão arterial1. A relação pacientes. individual decorrente do efeito de
existente entre a farmacocinética e a Alguns autores têm proposto uma primeira passagem7-9. A nifedipina
farmacodinâmica desses agentes nova classificação para os antago- apresenta uma alta ligação a proteínas
constitui também uma importante base nistas de cálcio4-6. Neste novo sis- plasmáticas (98%), devido ao seu
para um melhor regime terapêutico e tema de classificação, os antago- elevado caráter lipofílico. O volume
possibilita a adaptação de dosagens nistas de cálcio são divididos de de distribuição é cerca de 0,77 l/kg. A
para casos clínicos específicos2,3. acordo com as suas propriedades meia-vida de eliminação (t1/2) é de
Ao longo do presente artigo de químicas usuais e diferentes afini- 1,9 horas a 15,2 horas para doses de
revisão serão expostas algumas das dades em relação aos diversos tipos 10 mg e 20 mg de comprimidos de
características farmacocinéticas mais de vasos e tecido cardíaco. Para liberação controlada. A nifedipina é
relevantes do ponto de vista clínico de este novo sistema classificatório, metabolizada no fígado a metabólitos
agentes anti-hipertensivos, em parti- uma subdivisão foi adotada, sendo inativos. Apresenta clearance total
cular aqueles pertencentes aos grupos cada subclasse dividida em primeira, de 6,4 ml/min/kg, mas ajuste de dose
segunda e terceira geração. Esta
de bloqueadores de canais de cálcio, não é requerido na insuficiência renal.
subdivisão baseia-se tanto nas carac-
inibidores da enzima conversora de Embora baixas concentrações plas-
terísticas farmacocinéticas quanto
angiotensina I (iECA), e antagonistas máticas de nifedipina tenham sido
nos efeitos farmacodinâmicos.
de receptores da angiotensina II. observadas em pacientes submetidos
a hemodiálise, não foram, porém,
Primeira geração consideradas significativas10-12. Pa-
Bloqueadores de canais cientes cirróticos têm apresentado
A primeira geração dos antagonis-
de cálcio tas de cálcio é representada pelos um aumento no t1/2 e na extensão de
primeiros fármacos desta classe: absorção. Esses pacientes apresen-
Os bloqueadores de canais de cálcio verapamil, diltiazem, nifedipina e nicar- tam um elevado risco de acúmulo do
(também chamados comumente de dipina. Apresentam um rápido início fármaco no organismo, levando ao
antagonistas de cálcio) têm exercido de ação, promovendo uma ativação aparecimento de efeitos tóxicos e
um importante papel no tratamento da neuro-humoral, característica evidente devendo considerar-se redução nas
hipertensão por mais de 20 anos. No das dihidropiridinas. Possuem também doses11. O clearence plasmático de
final da década de 1970 e início da uma curta duração de ação, fazendo- nifedipina diminui com a idade. Pa-
década de 1980, a nifedipina, o diltiazem se necessárias múltiplas adminis- cientes geriátricos apresentam um
e o verapamil serviram de base para o trações diárias. Esses fármacos apre- aumento de 36% no Cmáx e 70% na
desenvolvimento de novos antagonistas sentam acentuado efeitos cronotrópi- média das concentrações plasmá-
de cálcio. cos e inotrópicos negativos, observados ticas, quando comparados com o grupo
Atualmente, o aumento do número principalmente para o diltiazem e de pacientes mais jovens; de forma
de antagonistas de cálcio (sejam novas verapamil. paralela, o efeito hipotensor e as rea-
formulações ou novas estruturas Os efeitos anti-hipertensivos da ções adversas são mais proeminentes
químicas) tem contribuído para uma nifedipina são resultantes de uma em pacientes idosos12-14. Hipotensão,
mudança no cenário, possibilitando um vasodilatação periférica, a qual desen- taquicardia e falência renal aguda

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são sintomas que apresentam uma administração noturna (às 22h) se lipofílica (propanolol, metoprolol) é
maior incidência em pacientes com comparado com administração diurna significativamente alterada pelo
idade avançada (com valores de risco (às 8h23). Devido a uma elevada verapamil. A terapia com verapamil
calculados da ordem de 1,1% para variabilidade biológica inter-individual, resulta em aumento dos níveis
pacientes com cerca de 70 anos15). os principais parâmetros farma- plasmáticos de digitálicos35,36, ciclos-
A associação nifedipina–prazosin cocinéticos obtidos para se avaliar a porina37 e teofilina38. Assim, os níveis
promove efeitos vasodilatadores adi- bioequivalência do verapamil são de plasmáticos desses compostos devem
cionais, resultando em acentuada hipo- difícil interpretação, podendo muitas ser monitorados para possíveis ajustes
tensão. A combinação com diltiazem vezes levar a errôneas conclusões24. de dose39. A administração con-
causa potencialização do efeito anti- A interação com alimentos afeta comitante de verapamil e carbama-
hipertensivo, e o resultado dessa asso- significativamente a eficácia anti- zepina pode também causar sig-
ciação leva a um aumento dos níveis hipertensiva da droga25. A ligação do nificativo aumento dos níveis plas-
plasmáticos de nifedipina16. verapamil a proteínas plasmáticas é máticos de carbamazepina, pro-
O emprego terapêutico do vera- de aproximadamente 90%, não sendo movendo assim um aumento da neu-
pamil é semelhante ao da nifedipina, dependente da concentração. A rotoxicidade40. As concentrações de
mas, por apresentar ação no nódulo cirrose hepática diminui a depuração verapamil apresentam-se diminuídas
sino-atrial e átrio-ventricular, tem sido (clearence) sistêmica total e aumenta em terapias associativas com rifam-
empregado também no tratamento da a biodisponibilidade oral do verapamil. picina, fenobarbital e difenilhidan-
taquicardia supraventricular e na A resposta farmacodinâmica encon- toína41. A rifampicina diminui a biodis-
fibrilação atrial. O verapamil encontra- tra-se alterada em pacientes portadores ponibilidade e promove um aumento
se comercialmente disponível na forma de doença hepática26 e, assim, a na depuração do verapamil atra-
farmacêutica de drágeas de 40, 80 ou dosagem de verapamil deve ser vés da indução enzimática de cito-
120 mg, podendo ser administrado 3 a reduzida 27,28 . Estudos farmacoci- cromo P45042.
4 vezes diariamente para o tratamento néticos realizados com grupos de O diltiazem apresenta uma ação
da angina de peito, e 2 a 3 vezes para idosos apresentaram grande farmacológica intermediária entre a
o tratamento da hipertensão17. Tem- diversidade de resultados. Alguns nifedipina e o verapamil em relação
se observado uma estreita relação estudos mostram que o perfil aos efeitos farmacológicos na mus-
entre os níveis plasmáticos de vera- farmacocinético do verapamil em culatura lisa e no coração. Significativa
pamil e o prolongamento do intervalo pacientes idosos não é significa- diminuição dose-dependente tem sido
PR18,19. O EC50 (concentração plas- tivamente distinto do observado em demonstrada na resistência vascular
mática que produz 50% da resposta jovens29,30. Outros, no entanto, mos- periférica43. O diltiazem apresenta boa
anti-hipertensiva máxima) do vera- tram aumento da biodisponibilidade eficácia no tratamento de doença
pamil após administração oral é 40 de formulações orais e incremento do coronariana e na terapia anti-hiper-
µg/l, sendo que a concentrações plas- t1/231 sugerindo, portanto, que uma tensiva, sendo empregado em doses
máticas acima de 100 µg/l, observa-se cuidadosa avaliação clínica do paciente de 60 mg ou 120 mg, três vezes ao dia.
prolongamento do intervalo PR em idoso (principalmente a função Recentemente, formulações de libera-
mais de 10% 20 . O verapamil é hepática) seja feita. ção prolongada de diltiazem foram
metabolizado principalmente no fígado, Devido à depressão miocárdica, o desenvolvidas. Essas formulações
a meia-vida de eliminação é de aproxi- verapamil é contra-indicado em pa- propiciam uma liberação de forma
madamente 5 horas20 e a biodis- cientes com distúrbios no nódulo sino- gradual e segura de diltiazem, possi-
ponibilidade é de 24% quando admi- atrial e bloqueio átrio-ventricular. A bilitando assim o emprego de menor
nistrado como dose única oral21. Em associação de verapamil com β- número de doses e a conseqüente
voluntários sadios, nós temos reportado bloqueadores, agentes anti-arrítmicos melhora na aderência ao tratamento44.
que formulações de liberação ou anestésicos inalatórios pode resultar O diltiazem é metabolizado predo-
prolongada de verapamil disponíveis em bloqueio átrio-ventricular, bra- minantemente no fígado com meia-
no mercado brasileiro fornecem dicardia, hipotensão e falha car- vida de eliminação de 5 horas. A
concentrações plasmáticas acima de díaca32,33. Os β-bloqueadores de uso biodisponibilidade absoluta em volun-
40 µg/l entre 3 e 12 horas após a intravenoso não devem ser admi- tários sadios é de 35% a 40%45, encon-
administração de dose única (240 mg) nistrados a pacientes recebendo tra- tra-se ligado a proteínas plasmáticas
do composto22. Aumento significativo tamento com verapamil34. A depu- (cerca de 82%) com valores de volume
da biodisponibilidade é observado após ração dos β-bloqueadores de natureza de distribuição entre 3 e 6 l/kg45 e

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apresenta clearance plasmático de de 30 mg e 60 mg foram desenvolvidas longa ação usado no tratamento de

11,8 ml/min/kg45. Há uma forte relação na forma de comprimidos de sistema pacientes com hipertensão arterial
entre a concentração plasmática do terapêutico gastrointestinal (GITS). crônica e angina estável. O fármaco
diltiazem e a freqüência cardíaca46. O O mecanismo de liberação da atua seletivamente através do bloqueio
risco de efeitos adversos é maior em nifedipina GITS envolve a absorção dos canais de cálcio tipo T58 levando à
indivíduos com função hepática de água através de uma membrana dilatação de vasos coronarianos e
alterada, desse modo a dose de de revestimento semipermeável, periféricos59.
diltiazem deve ser reduzida nesses liberando por pressão osmótica os O mibefradil é quase completa-
pacientes47. Pacientes com idade su- polímeros ativos que compõem a mente metabolizado, sendo que menos
perior a 65 anos apresentam um formulação farmacêutica, promo- de 3% de uma dose oral é excretada
aumento na biodisponibilidade, assim vendo desse modo uma suspensão de de forma inalterada na urina. O
doses iniciais menores do que 300 mg nifedipina no interior do trato metabolismo ocorre através de duas
são recomendadas 44 . Os efeitos gastrointestinal52. A liberação do vias paralelas: hidrólise catalizada por
adversos decorrentes da terapêutica princípio ativo ocorre no interior do esterases e produção do principal
com diltiazem são menos freqüentes intestino numa velocidade constante metabólito através da isoforma 3A4
do que os observados com verapamil, por um período de 16 a 18 horas, do citocromo P450 (CYP). Assim,
sendo os mais comuns: cefaléia, can- sendo a biodisponibilidade oral cerca devido a uma auto-inibição da
saço e vertigem. As interações medi- de 55% a 65% após a administração atividade do CYP3A4 (mediada por
camentosas são similares às já enu- de uma única dose, e de 75% a 85% oxidação), após administração de
meradas para o verapamil17,48. em regimes de administração con- doses múltiplas, o metabolismo do
tínua53,54. mibefradil é dependente da de-este-
Segunda geração A segunda geração de antago- rificação através de esterases e já
nistas de cálcio, quando comparada não mais via a mediação do citocromo
A segunda geração dos anta- com a primeira, apresenta uma melhor P450, resultando assim em valores
gonistas de cálcio pode ser dividida farmacocinética e/ou aumento da de biodisponibilidade oral de cerca de
em duas subclasses. A primeira (II-a) seletividade vascular. Como conse- 80% 60. O clearence absoluto do
compreende antagonistas de cálcio qüência, esta segunda geração ca- mibefradil para doses terapêuticas
tais como: nifedipina, nicardipina, racteriza-se pela prolongada duração (50 mg a 100 mg ao dia) é de 9 l/h,
verapamil e diltiazem em formulações de ação e uma diminuição dos efeitos sendo menos elevado quando com-
de liberação prolongada (SR). A adversos mediados por vasodilatação. parado aos demais antagonistas de
subclasse II-b compreende novas Adicionalmente, apresenta efeitos cálcio60. Nas administrações con-
dihidropiridinas tais como nisoldipina, mais discretos sobre a condução átrio- tínuas, o mibefradil apresenta uma
nitrendipina e manidipina, entre outras, ventricular (redução de efeitos ino- meia-vida de eliminação longa (7 a 25
as quais caracterizam-se por apre- trópico e cronotrópico negativos55). horas), evitando assim o desenvol-
sentar uma melhora na farmaco- Contudo, as propriedades farmacoci- vimento de formulações de liberação
cinética e/ou farmacodinâmica49. néticas e farmacodinâmicas da se- prolongada61.
Formulações de liberação contro- gunda geração dos antagonistas de De forma análoga ao verapamil e
lada de nifedipina são apresentadas cálcio estão ainda distantes de serem diltiazem, as concentrações plas-
na forma de comprimidos de 10 mg e as ideais. Esses compostos podem máticas de nifedipina51, felodipina62 e
20 mg50. A concentração plasmática apresentar efeitos anti-hipertensivos nisoldipina63 são maiores em pacientes
máxima (Cmáx) é alcançada entre 30 flutuantes durante 24 horas após a com cirrose hepática. Já as concen-
a 60 minutos com formulações con- administração56, abrupta redução da trações plasmáticas de mibefradil não
vencionais (cápsulas) e 4,2 horas após atividade (levando, assim, a uma po- apresentam diferenças relevantes em
o emprego de formulações de libera- tencial perda da eficácia57), ou ainda pacientes com leve disfunção hepática
ção controlada. A nifedipina apre- problemas relacionados com a quando comparada com voluntários
senta uma meia-vida de eliminação biodisponibilidade (onde formulações sadios. A base para a explicação dessa
de cerca de 11 horas, mantendo assim de liberação prolongada quase nunca diferença é que os demais antagonistas
níveis terapêuticos por até 24 horas, atingem o 100% da liberação do de cálcio sofrem metabolização via
devido ao processo de absorção ser princípio ativo57). citocromo P450, não possuindo uma
mais lento do que o de eliminação51. O mibefradil, um derivado teratol, via independente60 como é o caso das
Formulações de liberação prolongada é um novo antagonista de cálcio de vias metabólicas de mibefradil61.

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Terceira geração demonstrou que a liberação esporádica arteríolas. Estimula também a secre-
de grandes quantidades de composto ção de aldosterona (aumentando dessa
Dois compostos, anlodipina e ativo é mais freqüente quando estas forma a retenção de sódio e água)
lacidipina, são os melhores represen- formulações são administradas assim como o sistema nervoso simpá-
tantes desta terceira geração. Esses juntamente com alimentos77. Assim tico (ocorrendo aumento da liberação
compostos são diferenciados dos os alimentos prejudicam o mecanismo de catecolaminas 81). Redução da
demais antagonistas de cálcio por de liberação controlada, o que pode eficácia dos efeitos anti-hipertensivos
iteragirem com elevada especificidade ser devido a mudanças na solubilidade dos iECA ocorre na presença de dieta
no sítio ativo dos complexos canais de da preparação farmacêutica, aumento hipersódica80.
cálcio e por apresentarem uma longa do pH gástrico e/ou outros efeitos Além da catalisar a conversão de
duração de ação49. resultantes da aceleração da motilidade AI para AII, a ECA degrada a bradici-
A nimodipina atua seletivamente gastrointestinal77. A administração de nina, potente vasodilatador endógeno;
nos canais cerebrais, sendo também 30 mg ou 40 mg de uma formulação de conseqüentemente, a inibição dessa
utilizada na prevenção de vasoespas- liberação controlada de nisoldipina enzima promove potencialização dos
mos cerebrais seguidos de hemorragia conjunta com o café da manhã resulta efeitos desse peptídeo, o qual também
subaracnoidal 64,65. Contudo, esse em aumento de 140% na concentração poderia explicar os efeitos benéficos
fármaco não deve ser administrado a plasmática máxima desse composto dos iECA.
pacientes que foram submetidos a quando comparada com a adminis- O captopril, primeiro iECA
cirurgias cardiovasculares de grande tração em jejum, contudo a biodis- oralmente ativo, apresenta alguns
porte66. ponibilidade relativa (em termos de efeitos adversos tais como neutropênia
A anlodipina e a felodipina apre- AUC) sofre pequena diminuição ou e grave proteinúria. Esses efeitos fo-
sentam uma meia-vida maior do que permanece inalterada. Resultados si- ram atribuídos à presença de grupa-
as demais dihidropiridinas, podendo milares têm sido encontrados para mento sulfidrila na molécula (além das
ser administradas em dose única outros fármacos com formulações de altas doses empregadas). Inicialmente
diária67-69. Taquicardia reflexa ocorre liberação prolongada78,79. o captopril era administrado três vezes
com menor incidência em pacientes Schaefer et al. estudaram a ao dia devido a sua curta meia-vida de
tratados com amlodipina do que relevância clínica das alterações nas eliminação (aproximadamente 2
naqueles que fazem uso de nifedipina, concentrações plasmáticas de nisol- horas). Contudo a ação anti-hiper-
possivelmente devido à longa meia- dipina (liberação prolongada) promo- tensiva é bastante longa, sugerindo a
vida biológica do primeiro, o qual vidas pela dieta e observaram que existência de concentração teci-
assegura níveis plasmáticos cons- efeitos adversos, tais como sintomas dual82,83. O captopril é indicado para o
tantes70,71. Estudos com felodipina têm ortostáticos, cefaléia ou rubor, podem tratamento da hipertensão arterial e
apresentado favoráveis efeitos ocorrer quando uma dose de 40 mg de falha cardíaca crônica. A adminis-
hemodinâmicos em pacientes com nisoldipina é administrada juntamente tração de uma dose duas vezes ao dia
falha cardíaca congestiva72,73. com alimentos74. tem se mostrado tão efetiva quanto a
Nisoldipina tem sido utilizada no administração de uma única dose diária
tratamento da hipertensão e angina para o tratamento dessas patologias.
do peito. Formulações de liberação Inibidores da enzima A concentração plasmática máxima
controlada de nisoldipina foram conversora de (completa inibição da ECA) e cerca
desenvolvidas a fim de obter-se angiotensina I (iECA) de 50 µg/l84. Grande parte do captopril
níveis de concentração plasmática é excretado inalterado na urina85 e o
efetivos durante pelo menos 24 horas Os inibidores da enzima conversora clearance renal da droga é 12 ml/
após uma única administração oral de angiotensina I (iECA) impedem a min/kg. A meia-vida de eliminação é
diária74. conversão de angiotensina I (AI) para muito variável, com valores situados
Estudos de interação entre fárma- o potente vasoconstritor angiotensina entre 0,7 e 2,2 horas 85. Aproxi-
cos e alimentos, envolvendo formula- II (AII), sendo dessa forma particu- madamente 70% de uma dose oral de
ções de liberação prolongada, têm larmente efetivos no tratamento da captopril é absorvida, sendo a biodis-
sido comumente requeridos por autori- hipertensão arterial de pacientes hiper- ponibilidade absoluta de aproxima-
dades regulatórias75,76. Um estudo des- reninêmicos80. damente 60%; contudo, a ingestão de
se tipo de interação, envolvendo for- A função biológica mais importante alimentos reduz a biodisponibilidade
mulações de liberação controlada, da AII é a vasoconstrição direta das de 25% a 50%86.

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A farmacocinética do captopril em enalaprilato, pode estar diminuída. No dência do metabolismo hepático,

pacientes com doença cardiovas- entanto, essa biotransformação não é redução nas doses administradas é
cular84 ou idosos não difere significa- alterada significativamente em imperativa em pacientes portadores
tivamente daquela observada em pacientes com disfunção hepática89. de insuficiência na função renal ou
indivíduos jovens sadios87. Contudo, Diferentemente do captopril, a hepática95.
pacientes com insuficiência renal presença de alimentos não altera O lisinopril, um análogo di-ácido do
apresentam perfil farmacocinético significativamente a biodisponibilidade enalapril, difere deste na independência
diferente do observado em indivíduos do enalapril90. da ativação pelas esterases hepáticas
sadios. Assim, de acordo com o grau Nós temos observado que o EC50 para exercer sua atividade farmaco-
de severidade da insuficiência renal, para o enalaprilato (concentração séri- lógica, não sendo portanto uma pró-
uma cuidadosa redução na dosagem é ca de enalaprilato que causa 50% de droga. Após administração oral, a bio-
requerida88. Os valores médios de inibição da ECA circulante) em vo- disponibilidade absoluta é de aproxi-
clearance reportados para o captopril luntários sadios situa-se entre 5 µg/L madamente 25%. Doses diárias de
em pacientes com renopatia e subme- e 20 µg/L, com máximos níveis de 10 mg a 40 mg de lisinopril são
tidos a diálise variam de 4,8 L/h a 7,2 inibição entre 3 e 5 horas após a recomendadas para o tratamento crô-
L/h88. A eliminação do captopril não é administração de uma única dose de nico da hipertensão arterial. Doses de
afetada por redução na função he- 20 mg de maleato de enalapril91. 20 mg a 80 mg produzem redução na
pática. O ramipril é outro iECA cuja pressão sanguínea de indivíduos
O enalapril foi o primeiro iECA eficácia anti-hipertensiva é alcançada normotensos e pacientes com dife-
não-sulfidrílico oralmente ativo. As com doses de 5 mg a 10 mg (dose rentes graus de hipertensão essen-
indicações terapêuticas para o enalapril única diária), de forma comparável ao cial96. A ligação a proteínas plasmáticas
são semelhantes às já descritas para o emprego de uma única dose diária de é baixa (10%), sugerindo, assim, menor
captopril. Como os demais iECA, o enalapril (10 mg a 20 mg) ou 50 mg de risco de interação com sítios inespe-
enalapril causa uma diminuição da captopril (duas vezes ao dia92). cíficos de ligação protéica e a eficácia
resistência vascular periférica sem Um terço do total da dose de da diálise na extração. O fármaco é
alterar a freqüência cardíaca89. A dose ramipril (pró-droga + ramiprilato) é excretado pelos rins por filtração
inicial para pacientes com função renal eliminado pelo fígado e o restante glomerular e/ou secreção tubular,
normal é de 5 mg/dia, e 2,5 mg/dia através de excreção renal93. Após a sendo portanto requerido um
para pacientes que apresentam administração de uma única dose oral, cuidadoso ajuste de dose em casos de
clearence de creatinina menor do que concentrações máximas de ramipril e insuficiência renal moderada ou
30 ml/min. A dose pode ser aumen- ramiprilato são observadas após 1 e 3 severa97. Em pacientes idosos, a
tada a intervalos de uma a duas sema- horas, respectivamente, com valores concentração plasmática do lisinopril
nas, dependendo da resposta, sendo a de EC50 para inibição da ECA situados tende a ser mais alta que as observadas
dose máxima de 40 mg/dia. entre 1 µg/L e 10 µg/l. A prolongada em indivíduos jovens, provavelmente
O enalapril é uma pró-droga (ma- fase terminal de eliminação reflete a devido a uma maior lentidão no pro-
leato de enalapril) que, após a ação de forte ligação do ramiprilato à ECA cesso de excreção98. A biodisponibi-
esterases circulantes e hepáticas, é plasmática. A meia-vida de eliminação lidade em pacientes com insuficiência
hidrolizada e libera o composto ativo, observada após a administração de cardíaca é 16% menor quando
enalaprilato, o qual não é absorvido no dose única diária varia de 13 a 17 comparada com indivíduos sadios. No
trato gastrointestinal. A meia-vida de horas, com valores de clearence renal entanto, a reduzida biodisponibilidade
eliminação inicial (t 1/2 α) é de próximos aos valores de clearence nesses pacientes é compensada pela
aproximadamente 5 horas, e a meia- total de aproximadamente 1,1 ml/min/ redução do clearance renal99,100. O
vida terminal (t1/2 β) é de cerca de 30 kg93. A administração conjunta de EC50 do lisinopril para inibição da ECA
a 35 horas. O volume de distribuição é ramipril com alimentos não altera é de 27 µg/l, a meia-vida inicial de
de cerca de 1,7 l/kg. O enalaprilato é significativamente a biodisponibilidade eliminação (t1/2 α) apresenta valor
eliminado através de secreção tubular do ramiprilato. A ligação a proteínas médio de 12 horas e a meia-vida ter-
e filtração glomerular. Assim, doses plasmáticas é de aproximadamente minal (t1/2 β) é de aproximadamente
reduzidas são indicadas em pacientes 73% para o ramipril e 56% para o 40 horas101. Em pacientes com insufi-
com complicações de origem renal. ramiprilato94. ciência renal o Cmáx e t1/2 são depen-
Em pacientes com disfunção hepática, Considerando a alta taxa de elimi- dentes do clearance renal. Valores
a conversão para a forma ativa, nação renal do composto e a depen- de t1/2 de 12,7 horas e Cmáx de 11,8 µg/

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l foram relatados em pacientes com A principal ação do losartan é equivalente é excretado por esta
clearance de creatinina acima de 75 resultante do bloqueio do receptor tipo via109.
ml/min; contudo pacientes com i (AT1) da AII, resultando em inibição Outro antagonista de receptores
clearance de creatinina entre 10 ml/ da vasoconstrição e diminuição da AT1, o valsartan, tem afinidade relativa
min e 30 ml/min apresentaram t1/2 de síntese de aldosterona. Tem sido de- por esses receptores umas 5 vezes
54,2 h e Cmáx de 48,7 µg/l102. monstrado que pacientes com falha menor que a do losartan. A dose usual
cardíaca crônica apresentaram signi- varia entre 80 mg e 320 mg110, a
ficativa melhora nas condições hemo- biodisponibilidade oral é de 25%, a sua
Antagonistas de dinâmicas após receberem tratamento meia-vida de eliminação plasmática é
receptores da com losartan (50 mg uma vez ao dia) de 6 horas e, semelhantemente ao
durante 12 semanas105. O losartan losartan, liga-se fortemente às pro-
angiotensina II não deve ser utilizado em pacientes teínas plasmáticas (~95%).
Nas últimas duas décadas, os iECA portadores de hiper-aldosteronemia, O irbesartan (um derivado
exerceram um importante papel no estenose de válvula mitral ou hiper- imidazolônico) é outro representante
tratamento da hipertensão arterial e tensão cardiomiopática. dos antagonistas de AT1 recentemente
falha cardíaca congestiva. No entanto, Estudos envolvendo antagonistas lançado ao mercado. Nas doses
tais drogas não promovem uma de AII tipo II (AT2) estão ainda em habituais (150 mg a 300 mg) a sua
completa supressão na geração de fase inicial. Esses estudos são de vital biodisponibilidade oral é de 70% e
AII, uma vez que elas não inibem vias importância, em vista dos efeitos 90% apresenta-se ligado a proteínas
alternativas de geração de AII por fisiopatológicos mediados por esses plasmáticas. A meia-vida de elimina-
serino-proteases103. Por outro lado, os receptores106. ção plasmática é de 12 horas, e é exten-
iECA interferem na degradação de A biodisponibilidade oral do sivamente metabolizado por glucu-
bradicinina, a qual além de potente losartan é de cerca de 33%, e a sua ronidação (metabólito desprovido de
vasodilatador está envolvida em outros absorção não é influenciada pelos atividade biológica). O irbesartan liga-
processos fisiopatológicos (como, por alimentos. O losartan é metabolizado se aos receptores AT1 com uma afi-
exemplo, na tosse presente nos para um metabólito ativo que nidade relativa de aproximadamente
pacientes sob terapia com iECA). apresenta uma meia-vida maior da 50% da afinidade do valsartan104.
Assim, alguns autores postulam as observada para o losartan. Após a
vantagens clínicas (em termos de administração oral ou intravenosa, a
menor incidência de efeitos colaterais) conversão para o metabólito ativo é Conclusões
de atingir pontos específicos do de aproximadamente 14%. Tanto o
sistema renina-angiotensina sobre a losartan quanto o metabólito ativo A hipertensão arterial, como um
inibição da ECA104. Nos últimos anos, ligam-se fortemente a proteínas dos principais fatores de risco de
vem sendo de importância crescente plasmáticas (cerca de 99% e 99,7%, doenças cárdio e cerebrovasculares,
o estudo de substâncias que interferem respectivamente107). O C máx é de tem etiologia multifatorial e freqüen-
com a AII (através do bloqueio aproximadamente 300 µg/l e o EC50 temente existe na decorrência de ou-
específico dos receptores do tipo I), o (em termos de redução da pressão tras patologias não relacionadas. Aos
qual acarreta uma acentuada dimi- arterial) é de 32 µg/l108. O volume de efeitos de otimizar a terapia anti-
nuição na incidência de tosse104. Re- distribuição é de 34 l para o losartan hipertensiva, faz-se necessário conhe-
centes resultados sobre os efeitos dos e 10 l para o seu metabólito ativo. O cer em detalhe o comportamento ci-
antagonistas de receptores da AII na losartan apresenta uma meia-vida nético desses agentes em situações
reatividade vascular são altamente de eliminação terminal (t1/2β) de 2 que dependem tanto do estado de
positivos, uma vez que os antagonistas horas; para o metabólito ativo o valor higidez do paciente (funcionalidade
avaliados somente bloqueiam re- varia entre 6 e 9 horas108. renal, gastrointestinal e hepática) como
ceptores de AII tipo I, evitando assim Um terço da excreção é pela via dos seus hábitos diários (alimentação,
interferir com as respostas fisiológicas urinária e o restante por excreção tratamentos farmacológicos conco-
resultantes da estimulação crônica de biliar. O clearance plasmático médio mitantes, etc.).
receptores tipo II (e outros) que, entre do losartan (após administração Em geral, o desenvolvimento de
outras respostas, poderiam resultar intravenosa) é de 8,1 ml/min/kg. Para novas drogas segue alguma das seguin-
em aumento de renina ou liberação de o metabólito, o s renal médio é de 0,92 tes estratégias: 1) interferir com novos
angiotensina104. ml/min/kg, sendo que 55% da dose mecanismos / sistemas descritos pelas

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ciências básicas biológicas; 2) mo- tensivos chegam ao mercado em ace- no nível de qualidade de vida individual
dificar quimicamente os compostos já lerado ritmo a fim de otimizar regimes como na economia dos países), con-
existentes com o intuito de melhorar de dosificação e ajudar o paciente na cluímos sobre a importância da rea-
tanto as características farmacociné- aderência ao tratamento. Levando em lização de estudos farmacocinéticos
ticas como os efeitos farmacodinâ- consideração a altíssima incidência de compostos anti-hipertensivos se-
micos. Novas formulações e prepara- das doenças vasculares na população guindo padrões de qualidade cada vez
ções farmacêuticas de anti-hiper- mundial (e o que isso representa tanto mais controlados e rigorosos.

Abstract efficacy and lower side-effects. However, the biological

activity of these compounds (both toxic and therapeutic) is
Pharmacokinetic characteristics of calcium an- influenced by external factors (such as, food and drug
tagonists, ACE inhibitors and angiotensin II interactions) and by the functional status of the patient, as well,
antagonists in humans frequently having these alterations a pharmacokinetic basis.
Hypertension is one of the most important risk factors for In this review, we will show some of the most clinically
the establishment and development of either cardio- or cerebro- relevant pharmacokinetic aspects of anti-hypertensive drugs,
vascular diseases. Pharmaceutical companies make important in particular, calcium channel blockers, angiotensin converting
investments for the development of new anti-hypertensive enzyme inhibitors (ACEi) and angiotensin II-receptor
drugs and formulations in order to achieve better therapeutic antagonists.
Keywords: Hypertension; Human; Pharmacokinetics; Calcium; Angiotensin.

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Ribeiro W, Muscará MN Rev Bras Hipertens vol 8(1): janeiro/março de 2001