MINISTÉRIO DA ECONOMIA

INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

OBSERVATÓRIO DE TECNOLOGIAS ASSOCIADAS À COVID-19

VACINAS À BASE DE SUBUNIDADE PROTEICA PARA

PREVENÇÃO DA COVID-19: Mecanismo de ação, ensaios
clínicos e pedidos de patentes.

Autora: Leticia Galeazzi Winkler Ferraz

Colaboradores:
Cristina d’Urso de Souza Mendes
Irene von der Weid
Núbia Gabriela Benício Chedid

Nota de Copyright: Autorizada a reprodução desde que seja citada a fonte

Equipe Observatório COVID-19

Alexandre Lopes Lourenço

Cristina d’Urso de Souza Mendes
Irene von der Weid
Leticia Galeazzi Ferraz
Núbia Gabriela Benício Chedid
Tatiana Carestiato
VACINAS À BASE DE SUBUNIDADE será crucial para propiciar melhores opções garantindo
PROTEICA PARA PREVENÇÃO DA COVID- uma vacinação segura e capaz de gerar imunidade em
19: Mecanismo de ação, ensaios clínicos e uma grande parcela da população mundial, além de
pedidos de patentes.
contemplar grupos com características distintas, como
idosos, gestantes e pacientes imunocomprometidos.
1. INTRODUÇÃO
As chamadas “vacinas de subunidades
A COVID-19 (Coronavírus Disease 2019 - proteicas” (ou simplesmente “vacinas de
Doença do Coronavírus de 2019) foi detectada na subunidades”) são constituídas de fragmentos de
cidade de Wuhan, na China, no final do ano de 2019, a proteínas ou invólucros de proteínas do
partir da observação de indivíduos que desenvolveram coronavírus que imitam a estrutura do vírus.
uma pneumonia de origem desconhecida. Em janeiro Atualmente, segundo a Organização Mundial de Saúde
de 2021, o SARS-CoV-2 (severe acute respiratoy (OMS) há 184 vacinas em ensaios pré-clínico e 91 em
syndrome corovavírus-2 coronavírus-2 da síndrome ensaios clínicos. Dentre as que estão em ensaios
respiratória aguda grave) foi identificado como o agente clínicos há 29 que utilizam a tecnologia de subunidade
etiológico responsável pela doença. proteica [4].
As vacinas representam a estratégia de A maioria das vacinas de subunidades contra o
intervenção para prevenção de doenças infecciosas SARS-CoV-2 tem como foco a proteína S (spike), já que
com a melhor relação custo-benefício até hoje aplicada esta desempenha papel chave no processo de entrada
em saúde pública. Assim que o sequenciamento do vírus na célula hospedeira, ligando-se ao receptor da
genético do SARS-CoV-2 foi divulgado, em janeiro de enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2). Para
2020, iniciou-se a busca pela vacina para conter sua atingir máxima eficácia na prevenção da doença, essa
disseminação. Avanços biotecnológicos em diversas tecnologia de vacina requer adjuvantes na formulação
áreas de pesquisa têm contribuído para o para estimular o sistema imune, bem como exige, em
desenvolvimento de formulações mais seguras e geral, aplicação de múltiplas doses.
eficazes. Além disso, a aplicação de ferramentas Um adjuvante é uma substância adicionada à
biotecnológicas no desenvolvimento de vacinas tem uma vacina com o objetivo de aumentar sua eficiência.
provocado mudanças na maneira como pensamos e Do ponto de vista químico, os adjuvantes são um grupo
produzimos esses agentes imunizadores tanto para uso altamente heterogêneo de compostos que
em humanos como em animais [1]. compartilham apenas uma característica funcional: a
capacidade de melhorar as respostas imunes [1]. Os
As tecnologias das candidatas à vacina contra
adjuvantes mais utilizados são: hidróxido de alumínio,
a COVID-19 que estão mais avançadas são: vetores
fosfato de alumínio, emulsões oleosas e Quillaja
virais (replicantes e não replicantes); ácidos nucleicos
saponina purificada.
(DNA e RNA); vírus (atenuados e inativados); e vacinas
Dessa forma, há inúmeras combinações para
à base de subunidades proteicas [2], [3].
se chegar a uma vacina que forneça os melhores
Nem todas as vacinas atualmente em resultados de segurança e eficácia.
desenvolvimento para prevenir COVID-19 terão O INPI, no âmbito do Observatório de
sucesso, por problemas de segurança ou mesmo falta Tecnologias Relacionadas à COVID-19, apresenta
de eficácia, mas a necessidade de que muitas vacinas estudo de patentes relacionadas a vacinas à base de
sejam exitosas e produzidas em diferentes plataformas subunidade proteica, que já estão em fases avançadas

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de testes clínicos. Tendo em vista que um pedido de documentos de patente das instituições
patente pode levar um ano e meio para ser publicado o desenvolvedoras de tecnologias correlatas, mais
estudo tem como objetivo identificar os documentos de próximas à tecnologia da vacina em desenvolvimento.
patentes já publicados, assim como aqueles pedidos
3.METODOLOGIA DE BUSCA
que englobam as tecnologias correlatas dessas
vacinas. Os documentos de patentes selecionados neste
estudo buscam mostrar o know-how das instituições
O presente estudo pertence à série de estudos
envolvidas no desenvolvimento destas vacinas através
sobre as vacinas para a prevenção da COVID-19,
de documentos de patente da própria tecnologia
compreendendo os estudos já publicados de vacina de
utilizada para o desenvolvimento da vacina em questão.
DNA e vacinas de RNAm, além dos que estão sendo
Nos casos de indisponibilidade de documentos de
concluídos, relacionados às vacinas de vetores virais e
patente (hipóteses de documentos ainda em sigilo ou
de vírus atenuados.
ausência de depósito do pedido de patente), serão
2.OBJETIVO apresentados documentos do estado da técnica que
O objetivo deste trabalho é fornecer um possam ilustrar o avanço tecnológico da vacina contra
panorama atual dos conhecimentos relacionados às COVID-19 promovido por estas instituições. Espera-se
vacinas à base de subunidades proteicas para que as informações possam se mostrar relevantes para
prevenção de SARS-CoV-2 em estágio de ensaio tomadas de decisão relacionadas à pesquisa e
clínico mais avançado até o momento, a saber, fases II desenvolvimento, à produção, compras,
e III ou II/III, com base nos documentos de patentes comercialização e licenciamento de patentes e
relacionados a esta tecnologia. As oito vacinas que priorização de exame dos pedidos de patente pelo INPI
serão analisadas neste estudo são: NVX-CoV 2373 associados às vacinas e a produtos correlacionados.
(NOVAVAX), RBD-Dimer (Anhui Zhifei Farmácia A busca dos pedidos de patente relacionados
Biológica Longcom/ Academia Chinesa de às vacinas de subunidades foi realizada na base
Ciências), SCB-2019 (Clover Biopharmaceuticals), Derwent Innovations Index através da busca pelo nome
UB-612 (Covaxx), VAT00002 (Sanofi-GSK), FINLAY- da(s) instituição (ões) que as desenvolveram. Quando
FR-2 anti SARS-CoV-2 (Instituto Finlay de Vacinas), o número de pedidos de patente da instituição
EpiVacCorona (Novosibirsk Scientific Center pesquisada era muito grande, os documentos foram
Vector) e Abdala (Center for Genetic Engineering selecionados conforme a Classificação Internacional de
and Biotechnology). Patentes (IPC1), utilizando as classificações A61K 38*,
A61K 39*, A61K 48*, A61K 35/76, C12N 7* ou C12N
O estudo está baseado em duas vertentes: 1) a
15* e/ou através do emprego de palavras chaves de
análise de dados divulgados pelas instituições que
acordo com a tecnologia de cada vacina analisada.
desenvolveram as vacinas de subunidades
Após esse recorte, os pedidos foram avaliados quanto
supracitadas, avaliando a tecnologia empregada, por
à pertinência ao presente estudo através da leitura dos
meio de artigos científicos publicados, ensaios clínicos
títulos, resumos e reivindicações, possibilitando a
e informações disponíveis nas páginas de internet das
categorização dos documentos como forma de facilitar
instituições; e 2) análise dos documentos de patente
a leitura dos mesmos. Os documentos foram
relacionados às vacinas em questão, se houver, e dos
categorizados como (i) vacinas de proteína

1 https://www.wipo.int/classifications/ipc/ipcpub/
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recombinante, (ii) vacinas de subunidade proteica, (iii) Planilha 7: vacina EpiVacCorona, do Vektor
vacinas com proteínas de partícula semelhante ao vírus State Research Center of Virology and Biotechnology;
(VLP), e (iv) adjuvante, de modo a demonstrar as e
tecnologias mais próximas que foram usadas para o
Planilha 8: vacina Abdala, do Centro de
desenvolvimento da vacina contra SARS-CoV-2.
Ingeniería Genética y Biotecnología.
As informações sobre os dados bibliográficos
Dentre os documentos de patente de cada
dos pedidos depositados no INPI foram obtidas
vacina selecionados e inseridos nas planilhas 1 a 8,
diretamente na base do Instituto enquanto que outras
alguns serão enumerados e discutidos no corpo do
informações importantes foram levantadas na base
texto, como forma de exemplificar as tecnologias
Derwent Innovation™, que cedeu ao INPI seus dados
envolvidas.
para divulgação. A iniciativa da plataforma Derwent
Innovation™ foi colaborar com o INPI nas ações que Como é de conhecimento, um mesmo pedido
contribuam direta ou indiretamente, com a busca de de patente pode ser depositado em diversos países,
soluções para a pandemia da COVID-19. possuindo um mesmo pedido de prioridade, e são,
Os resultados obtidos com as buscas e a portanto considerados da mesma família de patentes.
seleção dos documentos resultaram em 08 planilhas, Neste estudo, somente um dos documentos de cada
uma para cada vacina analisada, contendo a listagem família foi citado. Nos casos em que a família inclui um
dos pedidos de patente das empresas com as documento de patente depositado no Brasil, este foi o
respectivas informações bibliográficas dos pedidos e a selecionado como o representante e citado na planilha
categorização empregada (anexo 1). As planilhas foram e ao longo do texto deste trabalho. Nos casos em que
disponibilizadas em formato Excel para melhor análise a família não possui o correspondente brasileiro
e manipulação pelo usuário. Adicionalmente foi identificado2, foi citado o documento de patente
incluída uma planilha contendo as informações depositado no país de origem da empresa titular do
referentes à estratégia de busca, totalizando 9 planilhas pedido ou um documento depositado em outro país, em
no Anexo 1. geral redigido em inglês.

Planilha 1: vacina NVX-CoV 2373, da NOVAVAX; Nas planilhas 1 a 8, foram incluídas as

seguintes informações: número do documento
Planilha 2: vacina RBD-Dimer, da Anhui Zhifei
(publication number), com o hiperlink associado para
Farmácia Biológica Longcom e Instituto de
visualização do documento, data de publicação
Microbiologia, Academia Chinesa de Ciências;
(publication date), data da publicação (appllication
Planilha 3: vacina SCB-2019, da Clover
date), depositante (Optimized assignee), título (title
Biopharmaceuticals e Dynavax Technologies
original e DWPI), resumo (Abstract DWPI),
Corporation;
reivindicação principal (claims), número do documento
Planilha 4: vacina UB-612, da Covaxx; de prioridade (priority number), data da prioridade
(priority data), bem como outras informações do
Planilha 5: vacina VAT00002, da Sanofi-GSK;
documento.
Planilha 6: vacina Soberana 2, do Instituto Finlay
Vacunas;

2 O fato do pedido correspondente da família não ter sido entrar em fase nacional, que pode chegar a 36 meses no
identificado na base do INPI pode ser devido ao prazo para caso dos pedidos PCT.
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 4.VACINAS À BASE DE SUBUNIDADES DE separados. Assim que as proteínas são purificadas,
PROTEÍNAS elas são quimicamente ligadas ao polissacarídeo e, em
As vacinas de subunidades estão dentre as seguida, os demais componentes da vacina são
vacinas de segunda geração dentre elas estão às adicionados na formulação [7].
vacinas de Hepatite B e HPV. As plataformas para No caso da tecnologia aplicada ao
produção de vacinas à base de subunidades proteicas desenvolvimento de vacinas para prevenir a COVID-19,
exigem tecnologia sofisticada, pois envolve organismos pode se utilizar proteína, fragmentos proteicos ou
vivos, como bactérias e leveduras, que requerem invólucros proteicos do SARS-CoV-2. A seleção do
condições especiais para o cultivo, além de medidas componente desses se dá, principalmente, com foco na
que garantam higiene rigorosa para evitar a proteína spike, já que esta desempenha papel chave no
contaminação com outros organismos durante o processo de entrada do vírus na célula hospedeira, ou
processo de produção. Isso torna a produção mais na proteína M, que faz a ligação ao receptor ECA2. A
caras àquela das vacinas sintetizadas quimicamente, Figura 1 [8] representa o processo de produção e
como as vacinas de RNAm, por exemplo. O método de isolamento de fragmentos de proteína spike e proteína
fabricação preciso varia de acordo com o tipo de vacina M, sua apresentação à célula do sistema imune e
de subunidade sendo produzida [5], [6]. posterior ativação da resposta imune.
A tecnologia para o desenvolvimento de
vacinas de subunidade é utilizada, por exemplo, para a
síntese de vacinas de hepatite B recombinante, que
envolve a inserção do código genético do antígeno em
células de levedura, que são relativamente fáceis de
cultivar e capazes de sintetizar quantidades razoáveis
de proteínas. A levedura é cultivada em grandes
tanques de fermentação e posteriormente o antígeno é
coletado e purificado.
Figura 1: Vacinas de Subunidades proteicas. Fonte: Adaptado
A proteína purificada é então formulada com
de Ewen Callaway [8].
outros componentes da vacina, como conservantes
As vacinas de subunidade contêm fragmentos
para mantê-la estável e adjuvantes para aumentar a
de proteína e/ou polissacarídeo do patógeno, que são
resposta imunológica.
cuidadosamente estudados para identificar quais
Em muitos casos, faz-se necessária a combinações dessas moléculas são capazes de
conjugação dos fragmentos proteicos com produzir uma resposta imune forte e eficaz. Ao inocular
polissacarídeos do patógeno o que caracteriza as uma parte do agente, e não o agente inteiro restringe-
chamadas vacinas conjugadas. O polissacarídeo é se o acesso do sistema imunológico a apenas um
produzido através do cultivo de bactérias em fragmento do patógeno, o que minimiza o risco de
biorreatores industriais e em seguida é separado das efeitos colaterais [9].
paredes celulares bacterianas. No caso de vacinas
Uma das vantagens de uma vacina de
conjugadas, a proteína à qual o polissacarídeo será
subunidade de proteína é que, ao se utilizar fragmentos
ligado também deve ser preparada pelo cultivo de um
dos componentes da proteína de um patógeno,
tipo diferente de bactéria ou levedura em biorreatores

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reduzem-se os riscos associados ao processamento de proteínas recombinantes para gerar um antígeno
patógenos vivos durante a produção de vacinas. derivado do vírus e/ou bactéria. A empresa também
Uma desvantagem das vacinas de subunidades desenvolve adjuvantes baseados em saponina
encontra-se na capacidade de produção global limitada, imunoestimulantes de propriedade da Novavax AB,
pois, como já discutido, a tecnologia envolvida na subsidiária sueca de propriedade total da Matrix-M™.
produção é sofisticada e exige uma plataforma com Estes adjuvantesdemonstraram ser capazes de
parâmetros não facilmente disponíveis. aumentar as respostas imunológicas pela indução de
Adicionalmente, os antígenos empregados precisam ter altos níveis de anticorpos neutralizantes, além de ser
determinados padrões moleculares capazes de bem tolerados em vários ensaios clínicos.
provocar a resposta imune, ou seja, há a necessidade A NVX-CoV2373 é uma vacina imunogênica
de confirmar a integridade dos antígenos/epítopos, que desenvolvida a partir da proteína spike completa
são essenciais para o sucesso da vacina. A ausência (MN908947.3 nucleotídeos 215663-25384) que codifica
destas estruturas pode resultar em uma resposta 1273 aminoácidos e foi usada como base para produzir
imunológica insuficiente, pois elas são reconhecidas a variante da proteína spike. A variante BV2365 foi
como sinais de perigo pelas células imunológicas gerada pela mutação do local da clivagem da furina
responsáveis pela indução da imunidade [7]. putativo 682-RRAR-685 em 682-QQAQ-685, e o
Além disso, como os antígenos não infectam as mutante duplo NVX-CoV2373 foi gerado com 682-
células do hospedeiro, as vacinas de subunidades QQAQ-685 e duas substituições de prolina nos
desencadeiam principalmente respostas imunes resíduos K986P e V987P. Os genes sintéticos de
mediadas por anticorpos. Novamente, isso significa que comprimento total 27,2 nm, o único mutante BV2365 e
a resposta imune pode ser mais fraca do que aquela o duplo mutante NVX-CoV2373 foram otimizados
induzida por outros tipos de vacinas. Entretanto, a utilizando códons para células de inseto e clonados em
imunogenicidade da vacina pode ser potencializada baculovírus recombinante para expressão em células
com o emprego de adjuvantes. Dessa forma, a vacina Sf9. As nanoparículas produzidas são termoestáveis e
consegue desencadear uma resposta protetora através se ligam com alta afinidade ao receptor da enzima
da indução de imunidade humoral e também mediada ECA2 humana (hECA2) [11].
por células [10]. O imunizante da NOVAVAX já carrega a
Como já citado e, de acordo com a OMS [4], 29 proteína pronta e este seria o motivo pelo qual esta
vacinas em desenvolvimento contra a COVID-19 vacina demora mais tempo para ser produzida. A
utilizam a tecnologia de subunidade proteica. Até o proteína purificada não é capaz de causar a COVID-19,
momento (abril/2021) existem 8 vacinas em fase de mas sua presença ativa a resposta imune, gerando
testes clínicos mais avançados, correspondendo às anticorpos específicos para o coronavírus [12].
fases II/III ou fase III que foram, portanto, selecionadas Segundo os desenvolvedores, nos modelos
para o presente estudo [4]. animais, uma única imunização resultou em alto nível
de anticorpos anti-proteína spike que bloquearam o
4.1. VACINA NVX-CoV 2373
domínio de ligação ao receptor hECA2 e poderia
A vacina NVX-CoV 2373 é produzida pela desencadear anticorpos neutralizantes de vírus de tipo
NOVAVAX, uma empresa de biotecnologia norte selvagem contra o SARS-CoV-2 [13].
americana que desenvolve vacinas geneticamente
De acordo com os pesquisadores, os testes em
modificadas usando nanoestruturas tridimensionais de
camundongos com a NVX-CoV2373 de baixa dosagem
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com adjuvante Matrix-MTM baseado em saponina elicita Segundo os pesquisadores, todos os indivíduos
alto título de IgG anti-spike que bloqueia a ligação ao no estudo desenvolveram anticorpos IgG anti-spike
receptor hECA2, neutraliza o vírus e protege contra o após uma única dose da vacina e vários desenvolveram
desafio de SARS-CoV-2. Os pesquisadores também respostas de anticorpos neutralizantes de vírus de tipo
evidenciaram uma indução de células T CD4+ e CD8+ selvagem. Após a segunda dose, 100% dos
multifuncionais, células T auxiliares foliculares CD4 + e participantes desenvolveram respostas de anticorpos
células B do centro germinativo específico do antígeno neutralizantes de vírus de tipo selvagem [16].
no baço. Em babuínos, os níveis de dose baixa de NVX-
As respostas de neutralização viral através da
CoV2373 com Matrix-MTM também foram altamente
IgG anti-spike e foram comparadas às respostas de
imunogênicos e desencadearam anticorpos anti-spike e
pacientes com doença COVID-19, com
anticorpos funcionais de alto título que bloqueiam a
resultadosfavoravéis. Adicionalmente, o adjuvante foi
ligação da proteína spike ao hACE2 e neutralizam a
poupador de dose, com a dose inferior de 5 µg de
infecção por vírus além de induzir células T específicas
NVX-CoV2373 atuando comparativamente com a dose
do antígeno [12].
de 25 µg. As respostas imunes celulares foram
O adjuvante Matrix-M™ da NOVAVAX (patente medidas em um subconjunto de participantes e as
3PI0312472) é composto por partículas de 40 respostas de células T CD4 + polifuncionais específicas
nanômetros à base de saponina extraída da casca da do antígeno induzidas por NVX-CoV2373 teve uma
Quillaja saponária Molina, juntamente com colesterol e forte tendência para o fenótipo Th1 (IFN-g, IL-2 e TNF-
fosfolipídio. Este adjuvante demonstrou efeito potente e a) [17].
bem tolerado, estimulando a penetração de células
A vacina pode ser armazenada em
apresentadoras de antígeno no local da injeção e
temperaturas de refrigeradores comuns, de 2ºC a 8ºC,
melhorando a apresentação do antígeno nos nódulos
o que facilita a distribuição em países como o Brasil. Os
linfáticos locais, aumentando a resposta imunológica ao
resultados preliminares ainda devem ser submetidos
induzir as células B de memória [14].
para publicação e análise de outros especialistas.
Um ensaio clínico de Fase I da NVX-CoV2373
Nas fases I e II, a vacina foi testada na Austrália
iniciado na Austrália, em maio de 2020, após testes pré-
e na África do Sul. Agora (abril/2021), passa pela etapa
clínicos, demonstrou alta imunogenicidade e produção
final de estudos com mais de 18 mil voluntários no
de altos níveis de anticorpos neutralizantes. Em 4 de
Reino Unido. Em um recente comunicado, os
agosto de 2020, a NOVAVAX anunciou os dados da
laboratórios da NOVAVAX estimaram que, se tudo der
Fase I de seu ensaio clínico de Fase I/II e que a vacina
certo e o produto mostrar eficácia, poderão ser
candidata contra COVID-19 recombinante com
produzidas cerca de 1 bilhão de doses ao longo de
adjuvante Matrix-MTM era bem tolerada e com respostas
2021.
robustas de anticorpos numericamente superiores
àquelas observadas nos soros convalescentes de Atualmente (abril/2021), a NVX-CoV2373,
pacientes com COVID-19 [15]. encontra-se na fase clínicas III, conforme registro do
clinical trials fase I NTC04368988 (1419 voluntários),

3 Os documentos citados no texto como PI correspondem aos

documentos depositados no Brasil e no anexo 1 estão
sinalizados com o prefixo BR.
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fase II NCT04533399 (4400 voluntários), fase III O documento PI112018004242 refere-se a
NTC04611802 (30000 voluntários), com estimativa nanopartículas que apresentam antígenos de
para finalização do ensaio em julho de 2021 [4, 19, patógenos circundados e associados com um núcleo de
20,21]. detergente, resultando em estabilidade aumentada e
boa imunogenicidade. As dosagens, formulações e
Os ensaios em andamento correspondem à
métodos para a preparação das vacinas e das
fase I nos EUA onde foram administradas doses de 0,5
nanopartículas também são revelados.
mg e 1 mg [16], e em um ensaio de fase I-II na
República da Coréia onde foi administrado 1 mg ou 2 O documento PI0922867 está relacionado a
mg em uma população de 18 a 64 anos [17]. proteínas de fusão do vírus sincicial respiratório
A NOVAVAX declarou que inicou estudos para modificadas ou mutadas e métodos para prepará-las e
novas vacinas contra cepas emergentes no início de utilizá-las, incluindo composições imunogênicas, tais
janeiro/2021 e espera selecionar candidatos ideais para como vacinas para o tratamento e/ou prevenção de
começar os testes clínicos no segundo trimestre do ano infecção por vírus sincicial respiratório.
2021 [18].
4.2. VACINA RBD-Dimer
Foram selecionados 57 documentos de
patentes relacionados à vacina NVX-CoV2373, os ZF2001, de nome comercial RBD-Dimer, é uma
quais foram listados na planilha 1 (anexo 1). vacina contra a COVID-19 de subunidade proteica que
está sendo desenvolvida em conjunto por Anhui Zhifei
Dentre os documentos de patentes mais
Biológica Longcom e o Instituto de Microbiologia da
relevantes para a vacina em desenvolvimento da
Academia Chinesa de Ciências. Esta vacina se
empresa NOVAVAX, ressalta-se o documento
enquadra na categoria de vacina de subunidade onde o
PI112016006122 que apresenta uma composição
imunizante é composto de um adjuvante associado a
imunogênica de nanopartículas de coronavírus da
uma parte da proteína (um dímero) da proteína spike do
síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV)
vírus SARS-CoV-2, chamada de domínio de ligação ao
compreendendo pelo menos um trímero de um
receptor (em inglês receptor-binding domain dimer, ou
polipeptídeo de spike e adjuvante Matrix-M™ [18].
RBD-dimer) [22].

Outro documento de relevância é o

Para o desenvolvimento desta vacina foi
PI200408587, que pertence a uma família de
utilizada uma plataforma de células CHO (Chinese
documentos de patentes da NOVAVAX relacionados ao
Hamster Ovary cell) empregada no desenvolvimento e
uso de partículas de iscom (mistura de pelo menos dois
produção de biofármacos. As células CHO, por serem
complexos imunoestimuladores) como adjuvante para a
derivadas de um sistema mamífero, possuem a
preparação de uma composição antigênica, a qual
capacidade de realizar modificações pós-traducionais
compreende microrganismos vivos e/ou possivelmente
de proteínas, de forma semelhante ao padrão humano,
também microrganismos mortos e/ou possivelmente
ou seja, por serem de um animal próximo ao humano
também moléculas antigênicas. O documento refere-se
conseguem produzir biofármacos similares às
também a uma composição compreendendo pelo
moléculas produzidas em nossos organismos [22]. A
menos uma partícula de iscom e um ou mais
RBD-Dimer é administrada por via intramuscular,
microrganismos vivos e/ou possivelmente também
aplicada em três doses e se encontra em fase III de
microrganismos mortos e/ou possivelmente também
moléculas antigênicas.
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testes envolvendo 29.000 participantes espalhados por Foram selecionados 41 documentos de
seis países [24], [25]. patentes relacionados à vacina RBD-Dimer, os quais
foram listados na planilha 2 (anexo 1).
Em junho de 2020, foi iniciado um estudo clínico
duplo-cego e randomizado de fase I no município de Dentre os documentos de patentes levantados,
Xunquim, China. Faziam parte do estudo 50 voluntários o documento CN101745104 corresponde a uma vacina
com idades entre 18 e 59 anos, separados em um grupo de subunidade de tuberculose, compreendendo as
de baixa dose, outro de alta dose e um grupo controle. proteínas Ag85b, ESAT6, CFP10 e HspX como
No começo de julho de 2020, o estudo de fase II teve componente do antígeno da vacina e Al(OH)3 e BCG-
início na cidade de Changsha, China e contou com 900 CpG-DNA (extrato de DNA de BCG) como adjuvantes
participantes adultos com idade inferior a 60 anos da vacina composta. O documento demonstra que os
também separados em três grupos [6]. Outros testes de adjuvantes Al(OH)3 e BCG-CpG-DNA são capazes de
fase I envolvendo 50 voluntários com mais de 60 anos potencializar o efeito imunológico da vacina,
começaram em agosto de 2020 [23]. promovendo a proliferação de células T.
Os testes de fase I e II da vacina RBD-Dimer
CN111939247 refere-se a uma composição de
tiveram seus resultados publicados em conjunto no
vacina para a prevenção da raiva, causada pela
MedRxiv (pré-print) no dia 22 de dezembro de 2020.
infecção pelo vírus da raiva, compreendendo o vírus da
Nenhum dos participantes inoculados com o imunizante
raiva purificado e inativado além do adjuvante BCG-
apresentou efeitos adversos graves ou inesperados. Na
CpG-DNA.
fase II, 14 dias após a aplicação da terceira dose do
imunizante, os participantes apresentaram O documento CN108939061 revela uma vacina
soroconversão de anticorpos neutralizantes de 97% e meningocócica B multicomponente que contém
de 93%, nos grupos de baixa dose e de alta dose, vesícula de membrana externa mutante de endotoxina
respectivamente [24]. meningocócica do grupo B e proteína A de ligação do
Em dezembro de 2020, iniciou-se o estudo de fator H de recombinação meningocócica do grupo B
fase III que definiu como meta a participação de 29.000 lipoproteína A.
pessoas, sendo 21.750 voluntários adultos com idades
4.3. VACINA SCB-2019
entre 18 e 59 anos e 7.250 com idade igual ou superior
A Clover Biopharmaceuticals, empresa chinesa
a 60 anos. A pesquisa está em andamento em Hunan
de biotecnologia fundada em 2007, desenvolve
(China), Paquistão, Uzbequistão, Malásia, Indonésia e
produtos biológicos através da plataforma Trimer-Tag©
Equador [24].
para direcionar as vias dependentes da trimerização
Até a data deste estudo a vacina já passou
envolvidas na patologia de um espectro de doenças
pelos ensaios clínicos fase I na China NCT04445194
importantes [29].
(30 voluntários), fase I/II NCT04550351 (50 voluntários)
A Trimer-Tag® é uma plataforma de
e encontra-se na fase II NCT04466085 (900
desenvolvimento de medicamentos que permite a
voluntários) onde a administração é por via
produção de novas proteínas de fusão covalentemente
intramuscular em um protocolo de escalonamento de
trimerizadas. Essa plataforma, segundo os
doses de 0, 28 e 56 dias. A estimativa para finalização
desenvolvedores, permite trimerizar qualquer proteína
do ensaio é dezembro de 2021 [4], [26], [27], [28].
de interesse e atingir um amplo espectro de doenças
naturalmente dependentes da trimerização e alvos

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biológicos, como a superfamília do fator de necrose permitir que vários bilhões de doses sejam produzidas
tumoral (envolvida no apoptose extrínseca, anualmente em biorreatores de 2.000 L [32]. A
coestimulação imune e inflamação), bem como plataforma da Clover Biopharmaceuticals Trimer-Tag®
antígenos de vírus de RNA envelopados responsáveis permite a trimerização de proteínas heterólogas, mas
pela entrada nas células hospedeiras [29]. nenhuma das proteínas trimerizantes são de natureza
A Dynavax Technologies Corporation é uma humana, tampouco são proteínas secretadas
empresa biofarmacêutica conhecida por sua vacina naturalmente. A desvantagem de usar tais domínios de
HEPLISAV-B para hepatite B que é formulada com o trimerização de proteínas não humanas seria sua
adjuvante CpG 1018 que se mostra com grande poder suposta imunogenicidade em humanos, tornando tais
para estimular respostas imunes inatas e adaptativas proteínas de fusão ineficazes logo após a
através da estimulação do receptor Toll-like-9 (TLR9) administração. No entanto, o Trimer-Tag® gera um
[30]. derivado de uma sequência totalmente humana que
A vacina SCB-2019 é uma colaboração da resolve esta questao [33].
Clover Biopharmaceuticals e da Dynavax Technologies Foram selecionados 03 documentos de patente
Corporation, que compreende uma proteína referentes à vacina da Clover Biopharmaceuticals
recombinante de fusão de trímero da proteína spike do relacionados ao Trimer Tag® e 16 documentos da
SARS-CoV-2 (proteína S-Trimer) com a sequência Dynavax Technologies Corporation relacionados ao
completa da proteína spike do SARS-CoV-2 de tipo adjuvante Toll-like, e da vacina HEPLISAV-B que foram
selvagem baseada na plataforma de tecnologia de mencionados como precursores da atual vacina em
vacina Trimer-Tag® da Clover Biopharmaceuticals. O desenvolvimento. Os documentos de patente foram
complexo proteína S-trímero é co-administrado com um reunidos e disponibilizados na planilha 3 - SCB-2019
adjuvante CpG 1018/Alum (agonista de TLR9) da (anexo 1).
Dynavax Technologies Corporation, que comprovou a
Dentre os documentos de patente encontrados
alta afinidade para o receptor ECA-2 [31].
pertencentes aos desenvolvedores da vacina que foram
Pesquisadores da Clover Biopharmaceuticals,
considerados relevantes, cita-se o US20200199187 da
da Academia Chinesa de Ciências e dos Institutos
Clover Biopharmaceuticals, que revela um método para
Nacionais de Controle de Alimentos e Medicamentos da
fusão de proteína trimérica conectada por ligação
China (NIFDC) demonstraram que a vacina SCB-2019
dissulfeto, administrada em combinação com o inibidor
produziu um alto nível de anticorpos neutralizantes em
do ponto de verificação imunológico para tratamento de
modelos animais. A imunização utilizando S-Trimer
metástase.
com AS03 (descontinuado) ou CpG 1018 (agonista de
O documento PI112017025533 da Dynamics
TLR9) mais adjuvantes de alúmen induziu altos níveis
Technologies Corporation descreve terapias de
de anticorpos neutralizantes e respostas imunes
combinação compreendendo anticorpos ou fragmento
celulares influenciadas por Th1 em modelos animais.
de ligação do antígeno e um oligonucleotídeo tipo CpG
Os macacos rhesus imunizados com a vacina candidata
como adjuvante.
mostraram cargas virais reduzidas nos pulmões quando
submetidos a desafio com SARS-CoV-2 em Outro documento da Dynamics Technologies
comparação com os controles do veículo [31], [32]. Corporation, US10314907, refere-se à imunização de
Pesquisadores declaram que o esquema de grupos de indivíduos hipo-responsivos, fornecendo
purificação para o S-Trimer, produzindo 500 mg/L, pode

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métodos e composições para estimular uma resposta A COVAXX também anunciou uma parceria de
imune potente ao vírus da hepatite B. logística global com a Maersk, o maior provedor de
transporte e logística integrada do mundo, que cria uma
O ensaio clínico da vacina SCB-2019 com
estrutura para todos os serviços de transporte e cadeia
12.100 voluntários foi autorizado no Brasil pela Anvisa,
de suprimentos que serão necessários para entregar o
em abril/2021. O ensaio clínico da SCB-2019 contará
UB-612 da COVAXX em todo o mundo [39].
ainda, com 22 mil voluntários com 18 anos ou mais,
Os resultados do estudo que analisou a
distribuídos em países como África do Sul, Bélgica,
segurança, tolerabilidade e imunogenicidade de duas
China, Espanha, Polônia e Reino Unido, além da
aplicações de UB-612 em três doses (10, 30 e 100 µg)
América Latina [35]. Até a data deste estudo
em 60 adultos saudáveis com idade entre 20 e 55 anos
(abril/2021), os ensaios clinicos com a vacina SCB-
mostraram que a vacina induziu respostas robustas de
2019 apresentam-se nas fases II/III com base no clinical
anticorpos comparáveis às observadas em soros
trials NCT04672395; a via de administração do
convalescentes humanos. Duas doses da vacina
imunizante é intramuscular, com duas doses de
induziram anticorpos neutralizantes em todos os
intervalo de 22 dias entre elas. A previsão para
indivíduos do ensaio e foi geralmente bem tolerada,
finalização do estudo é julho de 2022 [4], [36].
com um perfil de segurança promissor [40].
4.4. VACINA UB-612
Além disso, a dose de 100 µg da UB-612
A COVAXX é uma divisão da United Biomedical induziu respostas anti-S1-RBD e anticorpos
que vem desenvolvendo a vacina baseada em neutralizantes virais comparáveis com as respostas
peptídeos para COVID-19, conhecida como UB-612 observadas em pacientes hospitalizados que se
que demonstrou eficácia pré-clínica promissora e é recuperaram da COVID-19 [41].
baseada em uma plataforma de vacina comercialmente Uma das vantagens desta vacina encontra-se
comprovada, segura e escalonável. no fato de que sua composição permite o
A vacina UB-612 é projetada para simular uma gerenciamento bem-sucedido da cadeia de frio com a
infecção natural ativando os braços de anticorpos infraestrutura existente, pois a vacina é estável entre
(células B) e celulares (células T) do sistema 2°C e 8°C.
imunológico para gerar anticorpos neutralizantes Até o momento, de acordo com o potal do
protetores e células T citotóxicas contra SARS-CoV-2. Clinical Trials, a vacina é objeto de estudos clínicos de
A plataforma de tecnologia da COVAXX tem obtido fase I NCT04545749 (60 participantes) e de fase II/III
sucesso na comercialização de vacinas para doenças NCT04683224 (7.320 voluntários). A proposta de
infecciosas em saúde animal e atualmente está em administração do imunizante UB-612 é pela via
ensaios clínicos para outras indicações [37]. intramuscular, com intervalo entre duas doses
A UB-612 está atualmente em testes clínicos de propostas de 28 dias [4], [42], [43].
Fase II, em Taiwan, e começou testes de Fase II/III na
Foram selecionados 41 documentos de
Índia, em parceria com a empresa Aurobindo Pharma.
patentes que se encontram disponíveis na planilha 4 –
A COVAXX tem um acordo com a Diagnosticos da
UB-612 (anexo 1). Dentre os documentos mais
America SA (DASA S.A.), a maior empresa de
relevantes, podem-se destacar aqueles que
diagnóstico clínico do Brasil, para realizar os ensaios
demonstram, por exemplo, a técnica aplicada à vacina
clínicos de Fase II/III e distribuir vacinas no Brasil [38].
UB-612 em desenvolvimento.

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 O documento PI112013001231 revela vacina Dentre os documentos de patente que possuem
contra o vírus PCV2, causador da circovirose em como depositante a Sanofi e que demonstram a
animais, com base em peptídeo projetado. O tecnologia de DNA recombinante que são relevantes
documento PI199912178 refere-se a vacinas de para demonstrar o desenvolvimento da vacina contra
peptídeo sintético contra febre aftosa, ou seja, revela COVID-19, destaca-se o documento EP3307761. O
uma composição de peptídeo como imunógeno; cada documento se refere a um método de geração de uma
peptídeo compreende um sítio antigênico alvo derivado sequência de nucleotídeos otimizados para codificar
da proteína de capsídeo de VP1 do Vírus de Febre uma proteína estrutural do vírus da influenza projetada
Aftosa. O sítio antigênico se apresenta covalentemente para preparar a composição da vacina e induzir uma
ligado ao epítopo de célula T auxiliar, de preferência, e resposta imune contra o vírus da gripe.
a outras sequências imunoestimuladoras, de
Outro documento pertitente é o EP810876, que
preferência por ligação (ões) de peptídeo convencional
revela uma formulação de vacina onde o processo se
(is) através de síntese direta.
dá através da obtenção unidades da proteína
4.5- VACINA VAT00002 hemaglutinina (HA) inteira do vírus influenza por
extração com detergente ou por procedimento
A Sanofi e a GSK concordaram em desenvolver
recombinante, tratando a proteína HA com
uma vacina com adjuvante para COVID-19, utilizando
hidroxilamina para formar grupos sulfidrila livres no
tecnologia inovadora de ambas às empresas. A
domínio citoplasmático da proteína, e reticulação da
empresa Sanofi forneceu proteína recombinante da
proteína HA contendo grupo sulfidrila livre usando um
proteína spike do SARS-CoV-2, sintetizada através da
ligante bis-maleimida ou ligando-a a um toxóide diftério
sua plataforma de DNA recombinante que produz uma
modificado.
correspondente genética para proteínas da superfície
do vírus, sendo a sequência de DNA que codifica este O documento US4327182 revela um proceso
antígeno expressa através da combinação com DNA de para preparação de uma vacina de subunidade do vírus
baculovírus [44]. da influenza purificada contendo HA e neuraminidase
(NA), a partir de fluido alantóide contendo vírus
A plataforma tecnológica de adjuvantes para
influenza que foi formado pela propagação do vírus no
vacinas da GSK já foi usada com sucesso no cenário
meio hospedeiro e que contém material particulado.
da pandemia de gripe de 2009. O adjuvante tem o
potencial de disponibilizar, rapidamente, mais vacinas, Dentre os documentos de patente da GSK,
uma vez que diminui a dose de antígeno necessária destaca-se o EP1778283, que se refere a composições
para proteger cada indivíduo. Este efeito “poupador de e métodos para tratar ou prevenir infecções por
antígeno” faz com que um suprimento da vacina tenha coronavírus. As composições compreendem uma
maior rendimento, aumentando o número de pessoas proteína S ou proteína N de coronavírus, fragmento ou
beneficiadas [44]. variante da mesma, capaz de desencadear uma
resposta imune humoral protetora e/ou mediada por
Foram selecionados 85 documentos de patente
células, composições essas que são úteis para tratar ou
da Sanofi e 18 documentos de patentes da GSK
prevenir infecção por coronavírus, tais como aquelas
relacionados a este tipo de vacina, os quais se
causadas pelo SARS e também incluem um adjuvante,
encontram disponíveis na planilha 8 – UB-612 (anexo
como Proteossoma ou Protolina.
1).

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 O documento EP2162148 trata de uma subunidades é bem estabelecida em Cuba, com
composição de vacina compreendendo: (a) um destaque para as vacina contra meningite B, hepatite B
polipeptídeo da proteína spike do coronavírus SARS e a Vacina contra Haemophilus influenza tipo B (Hib). O
imunogénica ou um fragmento ou variante; e (b) um portfólio de vacinas desenvolvido em Cuba demonstra
adjuvante compreendendo um lipopolissacarídeo, uma que o País possui aprimorado know how nesta esta
saponina e um lipossoma. tecnologia [48].

O documento EP2365826 divulga uma vacina A Soberana 2 é uma vacina conjugada que
que compreende um imunógeno de proteína spike em combina o antígeno do coronavírus e o toxóide do
combinação com adjuvante de emulsão óleo em água. tétano e uma molécula transportadora para reforçar a
sua estabilidade e eficácia. Segundo o preprint
Os pesquisadores citam que os resultados da
publicado na MedRxiv os resultados obtidos em um
fase I/II do ensaio clínico, NCT04537208 (Clincal Trials)
ensaio clínico de fase I demonstraram a segurança e
mostram um nível de títulos de anticorpos
imunogenicidade de uma aplicação de dose única da
neutralizantes após duas doses comparáveis aos soros
Soberana 2 comparável ao plasma convalescente [49].
de pacientes que se recuperaram da COVID-19, uma
resposta celular equilibrada em adultos de 18 a 49 Foram selecionados 20 documentos de
anos, mas apresentam títulos insuficientes de patentes relacionados a esta vacina os quais se
anticorpos neutralizantes em adultos com mais de 50 encontram disponíveis na planilha 6 – SOBERANA-2
anos [4], [45], [46]. (anexo 1).

Os resultados mais favoráveis foram O documento PI200418332 corresponde a

observados no grupo que testou maior concentração de adjuvantes vacinais, formulação vacinal, uso da
antígeno, combinado com o adjuvante da GSK, formulação e esquema de imunização que se relaciona
mostrando títulos de neutralização em 88% dos com o campo das composições vacinais para o
participantes. A soroconversão foi observada em 89,6% tratamento efetivo ou prevenção de infecções fúngicas,
na faixa etária de 18 a 49 anos; 85% na faixa etária> virais, protozoárias ou bacterianas (preferivelmente
50; e 62,5% na faixa etária> 60 [44]. intracelulares) e câncer. Este documento descreve a
obtenção de adjuvantes para uso em vacinas
Até o momento, de acordo com o portal Clinical
profiláticas ou terapêuticas utilizando proteolipossomas
Trials, esta vacina é objeto de ensaios clinicos de fase
bacterianos e derivados destes que, ao serem
I NCT04537208 (440 participantes), de fase II
aplicados junto a antígenos inseridos em sua estrutura,
NCT04762680 (722 voluntários) e encontra-se na fase
conjugados ou mesclados, induzem uma resposta de
III PACTR202011523101903 (17.260 voluntários). A
linfócitos T citotóxica contra o dito antígeno. Além disso,
proposta é de administração intramuscular com
descreve formulações múltiplas do proteolipossoma ou
intervalo entre duas doses de 21 dias [4], [45], [46], [47].
seus derivados com antígenos heterológos que, ao
4.6- VACINA SOBERANA 2
serem aplicados por via parenteral ou mucosal
O Instituto Finlay de Vacinas, em Cuba, vem (preferentemente nasal), induzem respostas
desenvolvendo vacinas para COVID-19 dentre elas a citotóxicas, com potencial aplicação na obtenção de
FINLAY-FR-2, comercialmente conhecida como vacinas.
Soberana 2, cujos ensaios clínicos são os mais
O documento PI200316271 corresponde a um
avançados naquele país. A plataforma de vacinas de
método para a obtenção de preparados vacinais

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conjugados multivalentes, composição vacinal cego, comparativo, randomizado e controlado por
multivalente e uso da mesma. O documento revela os placebo com o envolvimento de 86 voluntários, no qual
métodos de conjugação química para moléculas a vacina foi injetada em duas doses com intervalo de 21
antigênicas e descreve um método para a conjugação dias por via intramuscular. A partir dos resultados, foi
de antígenos sacarídeos. concluído que todas as reações locais em resposta à
administração da vacina foram leves e não houve sinais
O documento PI200517139 corresponde a
de reações adversas locais ou sistêmicas. O esquema
peptídeos que imitam as regiões antigênicas do vírus
induziu a produção de anticorpos específicos aos
da Hepatite A. A invenção descreve a obtenção de
antígenos que compõem a vacina em 100% dos
peptídeos a partir de bibliotecas aleatórias de fagos
voluntários, e a soroconversão com título de anticorpos
recombinantes que compreendem epítopos capazes de
neutralizantes ≥ 1:20 foi relatada em 100% dos
reagir com soros de pacientes convalescentes de
voluntários após 21 dias [53].
hepatite A, sendo que a sequência de aminoácidos não
é exatamente igual à sequência de aminoácidos que se Até o momento, a vacina EpiVacCorona
encontra nos peptídeos das proteínas que formam as apresentou os ensaios clinicos, segundo o clinical trials,
regiões imunogênicas e neutralizantes do vírus da de fase I/II NCT 04527575 (100 voluntários) e encontra-
hepatite A. Estes peptídeos ou suas combinações se na fase III NCT04762680 (3.000 voluntários). A
podem ser úteis para sintetizar vacinas. proposta de administração é via intramuscular com
intervalo entre as duas doses de 21 a 28 dias [4], [54],
Até o momento, segundo o RPCEC a vacina
[55].
SOBERANA-2 é objeto de ensaios clínicos de fase I,
RPCE00000340 (40 voluntários), de fase II, Foram selecionados 135 documentos de
RPCE00000347 (910 voluntários) e de fase III, patentes relacionados a esta vacina, os quais se
RPCE00000354 (44.010 voluntários). A proposta de encontram disponíveis na planilha 7 – EpiVacCorona
administração é via intramuscular, com intervalo entre (anexo 1).
duas doses de 28 dias [4], [50], [51], [52].
O documento RU2738081 corresponde uma
4.7- VACINA EpiVacCorona vacina para prevenir infecção por coronavírus COVID-
19 compreendendo um peptídeo imunogênico
O Vektor State Research Center of Virology and
caracterizado pela sequência de aminoácidos contendo
Biotechnology, na Rússia, vem desenvolvendo a vacina
epítopos antigênicos de células T e B da proteína spike
EpiVacCorona, que corresponde a uma vacina de
do SARS-CoV-2. O peptídeo imunogênico é
peptídeo quimicamente sintetizado de proteínas do
covalentemente ligado na forma de conjugado com uma
SARS-CoV-2, conjugados a uma proteína
proteína transportadora, e a mistura dos referidos
transportadora e adsorvidos em um adjuvante contendo
conjugados de peptídeos imunogênicos e proteína
alumínio (hidróxido de alumínio). A vacina não contém
transportadora é sorvida em um adjuvante
o vírus vivo e induz imunidade devido a peptídeos
farmaceuticamente aceitável. O documento também
sintetizados artificialmente [53].
revela o método para a obtenção de preparados
Os pesquisadores revelaram que o estudo de
vacinais conjugados multivalentes, a composição
fase I com 14 voluntários com idade entre 18-30 anos
vacinal multivalente e uso da mesma.
avaliou positivamente a segurança, reatogenicidade e
O documento RU2743595 refere-se a uma
atividade imunológica da vacina. Em uma segunda
vacina contra COVID-19 cuja composição compreende
etapa, a fase II é realizada através de estudo único
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peptídeos imunogênicos do SARS-CoV-2, e proteína O documento PI112014004620 refere-se ao
transportadora recombinante quimérica, MBP-6xHis- uso do polipeptídeo de ativação da adenilato ciclase
N_nCoV-2019, na qual os imunógenos peptídicos estão pituitária (PACAP) como um adjuvante molecular para
covalentemente ligados à proteína transportadora vacinas. O PACAP, combinado com um antígeno
especificada. específico, exibe a sua eficácia como um adjuvante,
pois aumenta a resposta imunológica do hospedeiro
4.8- VACINA Abdala
contra o referido antígeno.
O Centro de Ingeniería Genética y
O documento WO1998025960 corresponde a
Biotecnología de Cuba (CIGB) está desenvolvendo
uma série de sequências de cDNA derivadas do vírus
uma vacina CIGB-66 injetável anti-COVID-19
da hepatite C, denominadas CHV-Cu, e à expressão
comercialmente conhecida como Abdala,
dos antígenos codificados pelas referidas sequências.
caracterizada por ser uma vacina de subunidade
proteica que utiliza a menor porção da proteína spike do Conforme o registro do RPCEC, atualmente, a
SARS-CoV2 (modelada por bioinformática) como Abdala é objeto de testes clínicos de fase I,
antígeno e é produzida atraves do cultivo em células de RPCEC00000346 (132 voluntários) e de fase III,
levedura Pichia pastoris [56]. RPCEC00000359 (48.000 voluntários), com estimativa
para finalização do ensaio em maio de 2021 [4], [58],
Estudo de fase I com 132 voluntários revelou
[59].
que 86% deles desenvolveram quatro vezes mais
anticorpos que antes da vacinação. A fase II tinha 5. CONSIDERAÇÕES FINAIS
previsão de finalização em março de 2021, mas até o
O presente estudo faz parte de uma série de
momento da publicação deste estudo os dados não
publicações em desenvolvimento no INPI que visa
foram disponibilizados. A fase III compara 3 doses da
relacionar tecnologias envolvidas em estratégias para
vacina administradas em 0, 14, e 28 dias e uma
condução e controle da epidemia da COVID-19.
composição placebo administrado no mesmo esquema.
Particularmente, o estudo de VACINAS À BASE DE
Com base no fato de que o desfecho primário é de 42
SUBUNIDADES PROTEICAS tem por objetivo atualizar
dias (28 + 14) após a injeção da primeira dose e a última
o panorama relacionado ao desenvolvimento de
dose, os resultados devem estar disponíveis em maio
vacinas em investigação clínica para a prevenção da
de 2021. O desfecho primário é a eficácia na prevenção
COVID-19 que utilizam esta tecnologia.
da infecção por COVID-19, 14 dias após a 3ª dose [57].
Ciente da velocidade e do empenho de
Foram selecionados 89 documentos de
pesquisadores e empresas na busca por vacinas contra
patentes relacionados à vacina Abdala os quais se
a COVID-19, o INPI procurou relacionar documentos de
encontram disponíveis na planilha 8 Abdala (anexo 1).
patentes representativos dos avanços tecnológicos da
O documento PI200415654 refere-se ao uso do área de vacinas de subunidades proteicas, sem a
antígeno da superfície do vírus da hepatite B (HBsAg), pretensão, no entanto, de identificar e listar todos os
produzido por via recombinante a partir de Pichia documentos de patentes eventualmente relacionados a
pastoris, como componente principal, para a obtenção estas vacinas. Ademais, deve ser esclarecido que, por
de composições farmacêuticas com fins terapêuticos. ser a COVID-19 uma doença de origem recente e pela
As mesmas podem compreender a combinação do franca evolução da tecnologia de vacinas contra o vírus
antígeno de hepatite B com outros antígenos co- SARS-CoV-2, é esperado que pedidos de patentes
administrados. tivessem sido depositados ao longo dos últimos meses
14/17

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e se encontram em sigilo, não sendo possível localiza- immunogenicity in baboons and protection in mice. Nat
Commun 12, 372 (2021).
los no momento do desenvolvimento deste estudo. https://doi.org/10.1038/s41467-020-20653-8
(12) Coleman CM et al. Purified coronavirus spike protein
Neste sentido, o presente trabalho pode ser nanoparticles induce coronavirus neutralizing antibodies
in
utilizado como fonte de informação técnica tanto por mice. Vaccine. 32, 31693174 (2014).doi: 10.1016/j.vac
cine.2014.04.016.
pesquisadores quanto por responsáveis para tomada
(13) Kaur, Simran Preet, and Vandana Gupta. “COVID-19
de decisões nos âmbitos público e privado e em Vaccine: A comprehensive status report.” Virus
research vol. 288 (2020): 198114.
eventuais parcerias público-privado. Espera-se que doi:10.1016/j.virusres.2020.198114
este e outros estudos do INPI possam ser utilizados (14) Drug Development and Delivery. Disponível em:
https://drug-dev.com/novavax-advances-development-
como auxiliares na avaliação de decisões de of-novel-covid-19-vaccine/
comercialização, produção, compras, licenciamento de (15) US Security and Exchange Comission. Disponível em:
https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1000694/000
patentes e priorização de exame dos pedidos de
110465920062780/tm2019962d1_ex99-1.htm
patente pelo INPI. (16) Kyriakidis, N.C., López-Cortés, A., González, E.V. et
al. SARS-CoV-2 vaccines strategies: a comprehensive
6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS review of phase 3 candidates. npj Vaccines 6, 28 (2021).
https://doi.org/10.1038/s41541-021-00292-w
(17) Galit Alter, Matthew Gorman, Nita Patel et al.
(1) Diniz, Mariana de Oliveira, & Ferreira, Luís Carlos de Collaboration between the Fab and Fc contribute to
Souza. (2010). Biotecnologia aplicada ao maximal protection against SARS-CoV-2 following
desenvolvimento de vacinas. Estudos NVX-CoV2373 subunit vaccine with Matrix-M™
Avançados, 24(70),19-30. vaccination, 15 February 2021, PREPRINT (Version 1)
available at Research Square. Disponível en:
(2) GAVI – The Vaccine Alliance. Disponível em:
https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-200342/v1
https://www.gavi.org/vaccineswork/what-are-protein-
subunit-vaccines-and-how-could-they-be-used-against- (18) Novavax COVID-19 Vaccine Demonstrates 89.3%
covid-19 Efficacy in UK Phase 3 Tria. Disponível em:
lhttps://ir.novavax.com/news-releases/news-release-
(3) Sociedade Brasileira de Pediatria. Disponível em:
details/novavax-covid-19-vaccine-demonstrates-893-
https://www.sbp.com.br/fileadmin/user_upload/22908f-
efficacy-uk-phase-3
GPA-Vacinas_COVID19_-_Atualizacao.pdf
(19) Evaluation of the Safety and Immunogenicity of a
(4) World Health Organization – Landscape Analysis of
SARS-CoV-2 rS Nanoparticle Vaccine With/Without
Candidate Vaccines for COVID-19. Disponível
Matrix-M Adjuvant. Disponível em:
em:https://www.who.int/publications/m/item/draft-
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04368988?draw
landscape-of-covid-19-candidate-vaccines
=2
(5) Gomez PL, Robinson JM. Vaccine
(20) A Study Looking at the Effectiveness and Safety of a
Manufacturing. Plotkin's Vaccines. 2018;51-60.e1.
COVID-19 Vaccine in South African Adults. Disponível
doi:10.1016/B978-0-323-35761-6.00005-5
em:
(6) World Health Organization – The different types of https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04533399?term
COVID-19 vaccines. Disponível em: =vaccine&cond=covid-19&draw=7
https://www.who.int/news-room/feature-
(21) A Study to Evaluate the Efficacy, Immune Response,
stories/detail/the-race-for-a-covid-19-vaccine-explained
and Safety of a COVID-19 Vaccine in Adults ≥ 18 Years
(7) JONES, Christopher. Vaccines based on the cell surface With a Pediatric Expansion in Adolescents (12-17
carbohydrates of pathogenic bacteria. An. Acad. Bras. Years) at Risk for SARS-CoV-2. Disponível em:
Ciênc. [online]. 2005, vol.77, n.2 [cited 2021-03-31], https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04611802?term
pp.293-324. Disponível em: =NCT04611802&draw=2&rank=1
<http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pi
(22) Kuo TY, Lin MY, Coffman RL, Campbell JD, Traquina
d=S0001-37652005000200009&lng=en&nrm=iso>.
P, Lin YJ, Liu LT, Cheng J, Wu YC, Wu CC, Tang WH,
ISSN 1678-2690. https://doi.org/10.1590/S0001-
Huang CG, Tsao KC, Chen C. Development of CpG-
37652005000200009.
adjuvanted stable prefusion SARS-CoV-2 spike antigen
(8) CALLAWAY, E: The race for coronavirus vaccines: a as a subunit vaccine against COVID-19. Sci Rep. 2020
graphical guide. Nature 580, 576-577 (2020) Nov 18;10(1):20085. doi: 10.1038/s41598-020-77077-z.
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-020-01221-y PMID: 33208827; PMCID: PMC7676267.

(9) Li, YD., Chi, WY., Su, JH. et al. Coronavirus vaccine (23) “COVID-19 Vaccine: RBD-Dimer by Anhui Zhifei
development: from SARS and MERS to COVID-19. J Longcom Biopharma, Institute of Microbiology Chinese
Biomed Sci 27, 104 (2020). Academy of Sciences”. covidvax.org (em inglês).
https://doi.org/10.1186/s12929-020-00695-2
(24) Yang, Shilong; Li, Yan; Dai, Lianpan; Wang, Jianfeng;
(10) BLOOM, Barry R.; Lambert, Paul Henri (Ed.) The He, Peng; Li, Changgui; Fang, Xin; Wang, Chenfei;
Vaccine book, Academic Press, 2002. Zhao, Xiang; Huang, Enqi; Wu, Changwei; Zhong,
Zaixin; Wang, Fengze; Duan, Xiaomin; Tian, Siyu; Wu,
(11) Tian, JH., Patel, N., Haupt, R. et al. SARS-CoV-2 spike Lili; Liu, Yan; Luo, Yi; Chen, Zhihai; Li, Fangjun; Li,
glycoprotein vaccine candidate NVX-CoV2373 Junhua; Yu, Xian; Ren, Hong; Liu, Lihong; Meng,

15/17

Abril 2021
 Shufang; Yan, Jinghua; Hu, Zhongyu; Gao, Lidong; https://agenciabrasil.ebc.com.br/saude/noticia/2020-
Gao, George F. (22 de Dezembro de 2020). «Safety and 09/covid-19-dasa-vai-conduzir-testes-da-vacina-da-
immunogenicity of a recombinant tandem-repeat covaxx-no-brasil].
dimeric RBD protein vaccine against COVID-19 in
adults: pooled analysis of two randomized, double-blind, (39) https://www.maersk.com/news/articles/2020/10/26/cov
placebo-controlled, phase 1 and 2 trials» (em axx-and-maersk-enter-partnership-to-supply-covid19-
inglês). doi:10.1101/2020.12.20.20248602. vaccines

(25) «Vacinas em investigação para COVID-19» (PDF). (40) COVAXX Announces Initiation of Phase 2 Clinical
Consultado em 7 de Março de 2021. Cópia Trials in Taiwan of UB-612 Vaccine Candidate against
arquivada (PDF) em 7 de março de 2021 COVID-19. Disponível em:
https://www.prnewswire.com/news-releases/covaxx-
(26) Evaluation of the Safety and Immunogenicity of a
announces-initiation-of-phase-2-clinical-trials-in-
SARS-CoV-2 rS Nanoparticle Vaccine With/Without
taiwan-of-ub-612-vaccine-candidate-against-covid-19-
Matrix-M Adjuvant. Disponível em:
301220506.html
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04368988?draw
=2; (41) COVAXX reports positive interim data from trial of
Covid-19 vaccine. Disponível em:
(27) A Study to Evaluate Efficacy, Safety, and
https://www.clinicaltrialsarena.com/news/covaxx-
Immunogenicity of mRNA-1273 Vaccine in Adults
interim-trial-vaccine/
Aged 18 Years and Older to Prevent COVID-19.
Disponível em: (42) A Study to Evaluate the Safety, Tolerability, and
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04550351?term Immunogenicity of UB-612 COVID-19 Vaccine.
=vaccine&cond=covid-19&draw=13; Disponível em:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04545749?cond
(28) Clinical Study of Recombinant Novel Coronavirus =NCT04545749&draw=2&rank=1
Vaccine. Disponível em:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04466085?term (43) https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04683224
=NCT04466085&draw=2&rank=1 ?id=NCT04639466+OR+NCT04655625+OR+NCT046
62697+OR+NCT04683224+OR+NCT04668339+OR+
(29) Clover Biopharmaceuticals. Disponível em: NCT04674189+OR+NCT04665258+OR+NCT046465
https://www.cloverbiopharma.com/ 90+OR+NCT04642638+OR+NCT04656613+OR+NC
T04648800+OR+NCT04649515+OR+NCT04677660+
(30) DYNAVAX – Protection for an unpredictable world. OR+NCT04668625+OR+NCT04649021+OR+NCT04
Disponível em: https://www.dynavax.com/ 649151+OR+NCT04659486+OR+NCT04664075&dra
(31) Garçon N, Vaughn DW, Didierlaurent AM. w=2&rank=1&load=cart
Development and evaluation of AS03, an Adjuvant (44) COVID-19. Aihta. Disponível em:
System containing α-tocopherol and squalene in an oil- https://eprints.aihta.at/1234/110/Policy_Brief_002_Upd
in-water emulsion. Expert Rev Vaccines. 2012 ate_03.2021.pdf.
Mar;11(3):349-66. doi: 10.1586/erv.11.192. PMID:
22380826. (45) Study of Recombinant Protein Vaccine Formulations
Against COVID-19 in Healthy Adults 18 Years of Age
(32) News Medical Life Sciences - Clover Biopharma's new and Older. Dispovível em:
trimeric subunit vaccine candidate prevents COVID-19 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04537208;
in monkeys. Disponível em: https://www.news-
medical.net/news/20200928/Clover-Biopharmas-new- (46) Study of Recombinant Protein Vaccine With Adjuvant
trimeric-subunit-vaccine-candidate-prevents-COVID- Against COVID-19 in Adults 18 Years of Age and Older
19-in-monkeys.aspx (VAT00002). Disponívem em:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04762680;.
(33) Liang G. J. et al. (2020) S-Trimer, a COVID-19 subunit
vaccine candidate, induces protective immunity in (47) Study of Recombinant Protein Vaccine with Adjuvant
nonhuman against COVID-19 in Adults 18 Years of Age and Older.
primates. bioRvix. https://doi.org/10.1101/2020.09.24.3 Disponível em:
11027 https://pactr.samrc.ac.za/TrialDisplay.aspx?TrialID=13
475
(34) Liu, H. et al. (2017) Improvement of pharmacokinetic
profile of TRAIL via Trimer-Tag enhances its antitumor (48) Gorry C. SOBERANA, Cuba's COVID-19 Vaccine
activity in vivo. Scientific Reports 7, Candidates: Dagmar García-Rivera PhD. MEDICC Rev.
pp.8953. https://doi.org/10.1038/s41598-017-09518-1 2020 Oct;22(4):10-15. PMID: 33295312.
(35) Portal PubMed - Ensaio clínico de nova vacina para (49) CHANG-MONTEAGUDO, A; OCHOA-AZZE, R;
Covid-19, a SCB-2019, é autorizado pela Anvisa. CLIMENT-RUIZ, T et al: A single dose of SARS-CoV-
Disponível em: https://pebmed.com.br/ensaio-clinico- 2 FINLAY-FR-1A dimeric-RBD recombinant vaccine
de-nova-vacina-para-covid-19-a-scb-2019-e- enhances neutralization response in COVID-19
autorizado-pela- convalescents, with excellent safety profile. A
anvisa/#:~:text=A%20SCB%2D2019%20contra%20a,d preliminary report of an open-label phase 1 clinical trial.
e%2022%20dias%20entre%20elas. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.02.22.2
(36) A Controlled Phase 2/3 Study of Adjuvanted 1252091v1.full.pdf+html
Recombinant SARS-CoV-2 Trimeric S-protein Vaccine
(SCB-2019) for the Prevention of COVID-19 (SCB- (50) Estudio Fase I, abierto, secuencial y adaptativo, para
2019). Disponível em: evaluar la seguridad, reactogenicidad y explorar la
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04672395 inmunogenicidad, del Candidato Vacunal profiláctico
FINLAY- FR-2 anti SARS-CoV-2 (COVID-19).
(37) COVAXX. Disponível em: Disponível em:
https://www.covaxx.com/vaccine https://rpcec.sld.cu/en/trials/RPCEC00000340-En.
(38) Covid-19: Dasa vai conduzir testes da vacina da Covaxx (51) Estudio Fase II por etapas, multicéntrico y adaptativo,
no Brasil. Disponível em: para evaluar la inmunogenicidad, seguridad y

16/17

Abril 2021
 reactogenicidad del Candidato Vacunal Profiláctico anti
SARS – CoV – 2, FINLAY- FR-2 (COVID-19).
Disponível em:
https://rpcec.sld.cu/en/ensayos/RPCEC00000347-Sp
Acesso 31/03/2021.
(52) Phase III clinical trial, multicenter, adaptive, parallel-
group, randomized, placebo-controlled, double-blind
study to evaluate the efficacy, safety and
immunogenicity of vaccination against SARS-CoV-2
with 2 doses of FINLAY-FR-2 and a heterologous
scheme with 2 doses of FINLAY-FR-2 and a booster
dose with FINLAY-FR-1A (COVID-19). Disponível
em: https://rpcec.sld.cu/en/trials/RPCEC00000354-En
(53) RYZHIKOV, A. B. et al. A single blind, placebo-
controlled randomized study of the safety, reactogenicity
and immunogenicity of the “EpiVacCorona” Vaccine
for the prevention of COVID-19, in volunteers aged 18–
60 years (phase I–II). Russian Journal of Infection and
Immunity= Infektsiya i immunitet, v. 11, n. 2, p. 283-
296, 2021..
(54) Study of the Safety, Reactogenicity and Immunogenicity
of "EpiVacCorona" Vaccine for the Prevention of
COVID-19 (EpiVacCorona). Disponível em:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04527575
(55) Study of the Tolerability, Safety, Immunogenicity and
Preventive Efficacy of the EpiVacCorona Vaccine for
the Prevention of COVID-19. Disponível em:
https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04780035
?term=vaccine&cond=Covid19&draw=2
(56) Yaffe, Helen. "Cuba's five COVID-19 vaccines: the full
story on Soberana 01/02/Plus, Abdala, and
Mambisa". LSE Latin America and Caribbean blog.
Disponível em:
https://blogs.lse.ac.uk/latamcaribbean/2021/03/31/cuba
s-five-covid-19-vaccines-the-full-story-on-soberana-
01-02-plus-abdala-and-mambisa/.
(57) VALDÃ, Juan Vela et al. Â.¿Qué significan los cinco
candidatos vacunales cubanos contra la COVID-19?. Revista
Cubana de Salud Pública, v. 47, n. 2, 2021.
http://www.revsaludpublica.sld.cu/index.php/spu/article/viewF
ile/3122/1690 .
(58) Evaluation of the safety and immunogenicity of the
vaccine candidate CIGB-66 against SARS-CoV-2.
(COVID-19). Disponível em:
https://rpcec.sld.cu/en/trials/RPCEC00000346-En.
(59) Phase III, multicenter, randomized, double-blind,
placebo-controlled clinical trial for the evaluation in
adults of the efficacy, safety and immunogenicity of the
vaccine candidate CIGB-66 against SARS-CoV-2.
(COVID-19). Disponível em:
https://rpcec.sld.cu/trials/RPCEC00000359-En .

17/17

Abril 2021