Aula 12-Imunologia Tumores

Imunidade aos Tumores
Prof. Dr. Claudinei Mesquita da Silva

INTRODUÇÃO
Tumores (Câncer) - É o processo patológico que resulta na proliferação

anormal, descontrolada e progressiva (vírus, carcinôgenicos químicos,
irradiação, etc.) das células em um tecido (perda da homeostase).
O crescimento incontrolável é devido à ativação dos oncogenes (genes

indutores de câncer) e/ou inativação de genes supressores de tumor (que
normalmente inibem crescimento tumoral frequentemente pela indução de
morte celular).
COMO SURGE UM CRESCIMENTO TUMORAL?
CARACTERÍSTICAS CÂNCER - HALLMARKS
Sustentação de Evasão da supressão do crescimento
sinais prolifera:vos
Desrugulação
Energética Evasão da destruição
celular imunológica
Resistência Imortalidade
a morte replicativa
celular
Tumor promove
Instabilidade do inflamação
genoma
e mutações
Indução de A:va a invasão

angiogênese e metástase
O COMEÇO.....
Sarcoma:
- Desaparecimento da massa tumoral;
- Destruição do tumor;
- Rápida Regressão.
S. pyogenes
Serra-a marcescens
VIGILÂNCIA IMUNOLÓGICA TUMORAL
Em animais.....as chances gené.cas devem ser comuns e

uma proporção....representará um passo para a
malignidade.
.....deve haver algum mecanismo para eliminar tais células

mutantes potencialmente perigosas e postula-se que este
mecanismo é de caráter imunológico.
FM Burnet (1970)
Entretando, camundongos Nudes (imunodeficientes RIA) não apresentaram maiores taxas

de desenvolvimento dos tumores em comparação com camundongos imunocompetentes.
Imunoedição Tumoral
CONCLUSÃO DO EXPERIMENTO
As células tumorais que crescem sob pressão sele2va do sistema imune
normal serão editadas de forma a se obter células tumorais que possam
escapar da imunidade. As células sobreviverão após transferência para um
hospedeiro secundário.
De forma contrária, tumores removidos de um camundongo RAG KO, sem

sistema imune adapta2vo, não sen2rão as mesmas pressões sele2vas,
permanecerão imunogênicos e serão rejeitadas após transferência para um
camundongo normal.
EXISTE DEFESA CONTRA UMA CÉLULA TUMORAL?
1- Células T CD4 e T CD8;
2- Células B – Plasmócito- IgG- a<va o complemento- a<va fagócitos;
3- Células NK – Primeira linha de defesa contra células transformadas

(comumente apresentam baixa expressão de MHC I - sinal para a célula NK);
Fonte: Almeida-Oliveira A, et al 2008

EXISTE DEFESA CONTRA UMA CÉULA TUMORAL?
4- Macrófagos (M1) – podem mediar diretamente a lise do tumor (TH1 X M1);
5- Citocinas
Via M1 secreta: TNF-alfa, IL-1, IL-12, GM-CSF;
TNF – mata células endoteliais;
IL-2 (aHva proliferação Lys), IFN-gama e TNF-alfa;
Por outro lado, IL- 4, IL-10, (TH2 X M2);.....Macrófagos M2 secreta : VEGF e TGF-
beta – promove angiogênese;
EXISTE DEFESA CONTRA UMA CÉULA TUMORAL?
RECONHECIMENTO DO TUMOR
SE EXISTE DEFESA CONTRA UMA CÉLULA TUMORAL, POR QUE
MUITOS CÂNCERES NÃO TEM CURA?
ANTÍGENOS TUMORAIS
Duas famílias de an-genos tumorais:
I- An%genos tumorais exclusivos (específicos): só estão presentes nas

células tumorais.
II – An%genos associados a tumores (cons@tuintes celulares normais): A

expressão está aumentada/a%pica ou aberrante em células tumorais/ou
a@vação de genes embrionários.
Ex: AFP, CEA
ANTÍGENOS TUMORAIS
O que é mais imunogênico???
Ag Tumorais exclusivos X Ag associados a tumores?

Ags associados a tumores imunogênicos
- Melanoma – apresenta expressão aumentada de Tirosinase (Tyr em

melanina);
- A enzima :rosinase quase não é produzida normalmente;
- Melanoma – produz :rosinase que é imunogênica – é reconhecida por

Ly T CD8 (MHC I) e Ly B.
Ags tumorais
- Ag de vírus oncogênicos: EBV, HPV, HIV;
Alteram os proto-oncogenes, genes supressores tumorais;
- Ag oncofetais;
AFTg (função albumina) – carcinoma hepatocelular, gástricos, pancreáIcos, tumores
de células germinaIvas;
Ag CEA (Ag carcinomaembrionário) – marcador de Lo (Químio e Radioterapia)/ não é

marcador de diagnósIco.
Mecanismo de escape
a. Células tumorais modificam seus an2genos de super5cie
(mutações frequentes);
Perda do reconhecimento
b. Falta de expressão de Ag tumoral - Imunoedição; do tumor pelas céls. T
c. Mutações no gene MHC – perda da expressão do MHC;
d. Produção de citocinas imunossupressoras (TGF-beta, IL-10)

pela célula transformada.
Inibição da célula T
Mecanismo de escape
a) Células tumorais modificam seus an2genos de super5cie (mutações frequentes);
Modulação an+gênica
Mecanismo de escape
b) Perda/ Falta de expressão de Ag tumorais – Imunoedição tumoral;
Sistema Imune – promove seleção de células tumorais que escapam da RI – células

não expressam Ag tumorais imunogênicos (Seleção natural).
Câncer e os 3 “Es”
Mecanismo de escape
c) Perda ou diminuição da expressão do
MHC de classe I (não há a:vação de Ly T
CD8).
Outros mecanismos:
- Não expressa cadeia microglobulina B2
- Não expressa a TAP
- Célula expressa MHC like (Isca)
Mecanismo de escape
Falta de co-es,mulador B7
Mecanismo de escape
d) Inibição da a+vação de céls. T
- Céls tumorais podem produzir

TGF-beta;
- TGF-beta es6mula CTLA 4 em

Ly T);
- TGF-beta es6mula PD1 em Ly T

e as células tumorais
expressam PD1-L.
Mecanismo de escape
Mecanismo de escape
d) Inibição da ativação da cél. T

- Há evidências que pacientes
com câncer há um aumento
de Treg;
- Se tem muito TGF-beta -

forma muito Treg. - falta Th1 -
--- pouco M1 - Aumento de
M2 associados aos tumores
(angiogênese).
Falha imunológica contra tumores
• Imunossupressão
- “Animais com tumores são imunossuprimidos”
• Moléculas derivadas do tumor – redireciona o macrófago M2

(aumento tumor)
• IL-4, IL-6, IL-10, TGF-β, fator estimulador de colônias de macrófagos

Desativam macrófagos M1 e/ou suprimem resposta de Th1
Falha imunológica contra tumores
• Células reguladoras – responsável pela grande parte da imunossupressão

nos indivíduos acometidos por tumors;
• Treg CD4+, linfócitos Th2 secretores de IL-10, macrófagos M2 ou mesmo

linfócitos B;
• Estudos citam cães acometidos por neoplasia tinham maior número de

células Treg e poucas céls. CD8 no sangue, nos linfonodos e nos tumores
(Tizard, 2014).
Imunoterapia an,tumoral
IMUNOTERAPIA PASSIVA PARA TUMORES COM CÉLULAS T E
ANTICORPOS
Terapia Celular Adotiva

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Tumores (Câncer) - É o processo patológico que resulta na proliferação

O crescimento incontrolável é devido à ativação dos oncogenes (genes

Indução de A:va a invasão

- Desaparecimento da massa tumoral;

Em animais.....as chances gené.cas devem ser comuns e

.....deve haver algum mecanismo para eliminar tais células

Entretando, camundongos Nudes (imunodeficientes RIA) não apresentaram maiores taxas

De forma contrária, tumores removidos de um camundongo RAG KO, sem

2- Células B – Plasmócito- IgG- a<va o complemento- a<va fagócitos;

3- Células NK – Primeira linha de defesa contra células transformadas

Fonte: Almeida-Oliveira A, et al 2008

4- Macrófagos (M1) – podem mediar diretamente a lise do tumor (TH1 X M1);

I- An%genos tumorais exclusivos (especíﬁcos): só estão presentes nas

II – An%genos associados a tumores (cons@tuintes celulares normais): A

Ag Tumorais exclusivos X Ag associados a tumores?

- Melanoma – apresenta expressão aumentada de Tirosinase (Tyr em

- A enzima :rosinase quase não é produzida normalmente;

- Melanoma – produz :rosinase que é imunogênica – é reconhecida por

Ag CEA (Ag carcinomaembrionário) – marcador de Lo (Químio e Radioterapia)/ não é

c. Mutações no gene MHC – perda da expressão do MHC;

d. Produção de citocinas imunossupressoras (TGF-beta, IL-10)

Sistema Imune – promove seleção de células tumorais que escapam da RI – células

- Céls tumorais podem produzir

- TGF-beta es6mula CTLA 4 em

- TGF-beta es6mula PD1 em Ly T

d) Inibição da ativação da cél. T

- Se tem muito TGF-beta -

• Moléculas derivadas do tumor – redireciona o macrófago M2

• IL-4, IL-6, IL-10, TGF-β, fator estimulador de colônias de macrófagos

• Células reguladoras – responsável pela grande parte da imunossupressão

• Treg CD4+, linfócitos Th2 secretores de IL-10, macrófagos M2 ou mesmo

• Estudos citam cães acometidos por neoplasia tinham maior número de

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