CURSO DE FARMACOLOGIA BÁSICA

COM FISIOLOGIA DETALHADA

MÓDULO 2. ANTI-INFLAMATÓRIOS
• Processo inflamatório

• Prostaglandina e ciclooxigenases: ações fisiológicas e inflamatórias

• AINEs

• AIEs
Por Profa. Dra. Talita Sartori
 Anti-inflamatórios
Conceito Classificação
Fármacos que inibem um • Anti-inflamatórios não
ou mais componentes do esteroidais (AINEs);
processo inflamatório • Anti- inflamatórios
esteroidais (AEs);
Felix Hoffmann
Quando há prescrição?
Em inflamação
desequilibrada.
Situação que já observamos
perda de função tecidual

https://www.bayer.com/en/history/felix-hoffmann
 Processo inflamatório
Agente agressor 1- LESÃO/AGENTE AGRESSIVO;
2- SÍNTESE DE MEDIADORES;
3- VASODILATAÇÃO.
Histamina,
Citocinas,
**Prostaglandina,
Leucotrienos
Processo inflamatório
 Processo inflamatório
Sinais cardinais da
• 4- Edema;
Inflamação
• 5- Migração de células do sistema imune;
• Dor;
• 6- Resolução
• Rubor;
• Calor;
• EDEMA;
• Perda de função
 Prostaglandina
Ações fisiológicas
Proteção à parede do Outras funções
estômago • Contração do útero;
• Broncoconstrição/broncodilatação;
Induz a produção de muco
• Contração e relaxamento do TGI
estomacal, o qual protege a parede
• Controle do sono
do estômago (citoprotetor) do HCL
(PGE2- PGI2), por ação da COX-1

Efeito renal
Coagulação Como apresentam função
vasodilatadora, aumentam a
Tromboxano A2 (TxA2)- estimula a coagulação perfusão renal. Mecanismo
Prostaciclina (PGI2) – inibidora da coagulação contra regulatório do sistema
renina angiotensina aldoterona
 Prostaglandina
Ações inflamatórias

Febre Dor
PGE2 atravessa a
BHE e age no Crônica
hipotálamo PGE2 e PGI2- ação
(termostato em fibras nervosas
endógeno) locais
 Prostaglandina

A partir de um estímulo há liberação

de PGE e também outras citocinas
pirogênicas.
Os neurônios possuem receptor para
PGE (EP3), o qual está ligado ao
sistema nervoso periférico.
A partir daí há ativação do Sistema
nervoso simpatico e também do
parassimático

Evans S., Repasky et al, 2015

 Prostaglandina
Tem ações fisiológicas e inflamatórias Bicamada de fosfolipídeos
Enzima fosfolipase A2

Ácido araquidônico

COX-1 e COX-2

Isso é possível pois existem

De acordo com a necessidade celular,
tipos diferentes de COX prostaglandinas diferentes são sintetizadas.
 Ciclooxigenases
Capacidade de metabolizar o
ácido araquidônico em prostaglandinas
COX – 1 COX – 2 COX – 3
• Enzima fisiológica ou • Produz as mesmas prostaglandinas • Variante da COX-1
constitutiva; da COX-1, porém em quantidades encontrada no SNC e está
• Existe no corpo maiores, capazes de causar relacionada a produção de
independentemente de inflamação; prostaglandina E, a qual
estar ocorrendo um • Quando há estímulo Inflamatória, estimula nociceptores (dor)
processo inflamatório; há maior expressão do gene da COX e muda a programação da
• Presente no estômago, rins, 2, chamada de enzima indutível; temperatura corporal no
plaquetas. • Também tem papel fisiológico, hipotálamo.
• Produção de principalmente vasodilatação nos
prostaglandinas de que rins, SNC e endotélio vascular e
papel fisiológico anti-agregação plaquetária
(por meio de prostaciclinas)
 Anti-inflamatórios
AINEs
Inibição da enzimas COX
Portanto não há formação de
prostaglandinas
Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)

AINEs inibidores
AINEs não seletivos
seletivos da COX2
Inibição da COX -1 e COX- 2
• Geralmente preferência pela COX-1
• Só inibição da PGE na inflamação; O objetivo seria bloquear a
• Não há cessação da inflamação; COX-2, porém a maior parte
• Só há recuperação do tecido lesionado
dos AINEs não é seletivo e
bloqueia também a COX-1
 Anti-inflamatórios
Precisa ter essas 3
características para
ser considerado AINE
AINEs
atividades Analgésico
Anti-inflamatório Redução da dor
(oriunda da inflamação),
consideradas fracas ou moderadas.
Diminuição e/ou controle Ação em terminações nervosas
da reação inflamatória periféricas

Antipirético
Essas atividades Redução da temperatura.
apresentam “forças” No hipotálamo redução de
diferentes entre os AINEs prostaglandina E (PGE).
 AINEs atípicos
AINES ATÍPICOS
Inibidores de
COX 3???

Nenhum é considerado AINE!!!!

Pois todos são bons analgésicos e antipiréticos, entretanto
possuem ação anti-inflamatória quase nula.
 AINEs
“O afinador de sangue”
* Inibidor irreversível das COX (1 e 2);

• Usado como anti-agregante plaquetário;

• Plaquetas possuem COX1 – convertida em

tromboxano ( promove agregação
plaquetária);

• Antes de cirurgia interromper o uso de AAS

uns 7 dias antes;

• Doses muito altas, pode atravessar BHE e

causar convulsão
 Paracetamol
Após metabolização hepática
é formado
NAPQI

Em reação de fase II
(hepática), é utilizada grande
quantidade de glutationa para
neutralizar o NAPQI

Depleção de glutationa

Doses seguras por dia

FDA até 3,2g por dia HEPATOTOXICIDADE
ANVISA até 4g por dia
 AINES TÍPICOS
Mais usados por pacientes com acometimento reumatológico ou
neurodegenerativa

• Inibidor não seletivo das COX,

porém tem maior afinidade pela
COX-2;

• Consegue penetrar na capsula

articular ( muito usado na
ortopedia e reumatologia);
Pode ser hepatotóxica
 Efeitos adversos
Ai meu estômago
DIMINUIÇÃO DE PGE

DIMINUIÇÃO DA PRODUÇÃO
DE MUCO

ÚLCERAS PÉPTICAS
O uso crônico de AINE
ANEMIA SANGRAMENTO

Associar o uso com fármacos inibidores da

bomba de prótons ou análogos a PGE2
(misoprostol/Cytotec)
**cuidado por sem indutor de contração
uterina (venda proibida no Brasil)
 Efeitos adversos
Prostaglandina atua na
vasodilatação renal
Modificado de Riccardi D and Valenti G, 2016.

Uso de AINEs redução de

PGE e de fluxo sanguíneo

Nefropatia por analgésico

Insuficiência renal aguda

por diminuição de TFG
 Efeitos adversos
Plaquetas
Prostaglandinas

Tromboxano A2 AINE inibe o tromboxano

Agregação plaquetária da agregação plaquetária

Coagulação Alteração na coagulação sanguínea

Risco de sangramento
 AINES SELETIVOS PARA COX-2
COXIBEs
Vaso sanguíneo
Efeito adverso – efeitos trombóticos, por
conta da inibição de PGI-2:
IAM, AVC, tromboembolismo pulmonar

A maioria não é mais encontrada!

Endotélio do vaso, rico em COX-2. produção de PGI-

2 ( inibição de coagulação e vasodilatação)

Plaquetas são ricas em COX-1, convertido em

tromboxano A2 ( indução de coagulação)

Redução da inibição da coagulação e indução da

coagulação – evento trombótico
 Anti-inflamatórios esteroidais (AIEs)
Corticóides/Glicocorticóides
Fármaco análogos aos Produção endógena
corticoides endógenos Hormônios esteroidais
Todos derivados do colesterol
Produção no
córtex da adrenal
Zona glomerulosa- produção de
mineralocorticoide (aldosterona)

Zonza Fasciculada – produção de

glicocorticoide (cortisol ou
hidrocortisona)

Zonas Reticulada – produção de

hormônios sexuais ( progesterona,
estrógeno e andrógenos)

HAHNER et al., 2021

 Anti-inflamatórios esteroidais (AIEs)
Corticóides/Glicocorticóides
Eixo Hipotálamo-hipófise-adrenal
ACTH e cortisol tem pico de
Hipotálamo
produção por volta das 8:00h
CRH da manhã

Hipófise
ACTH

Adrenal
Cortisol

MASRI; SASSONE-CORSI, 2018

 Anti-inflamatórios esteroidais (AIEs)
Corticóides/Glicocorticóides
Corticoides são hormônios
lipossolúveis, ou seja atravessam
a membrana celular.
Dessa forma atuam em
receptores
citoplasmáticos/nucleares

Receptores estão localizados no

citoplasma na sua forma
inativa, depois migram para o
núcleo
 Anti-inflamatórios esteroidais (AIEs)
Corticóides/Glicocorticóides

Corticoides Receptor GR
Moléculas
Entra na célula por inativadoras do
difusão passiva receptor
Se liga em sequencias específicas
GRE (elementos de resposta ao
glicocorticoide)
Ligação e
Pode estimular ou inibir a transcrição de
dimerização Migra para núcleo genes
 Anti-inflamatórios esteroidais (AIEs)
Corticóides/Glicocorticóides
Alvos da transcrição dos corticoides

Forma direta Forma indireta

Aumento da transcrição para anexina
Redução do NFκB e com isso
I interfere na síntese fosfolipase A2
redução de citocinas pró
inflamatórios,
Redução da expressão do gene da
Redução da ativação macrófagos,
enzimas COX2
linfócitos e produção de anticorpos
Redução de diapedese de
Redução da INOs
neutrófilos
Aumento de citocinas anti-
Redução da liberação de histamina
inflamatórias (IL10)
pelo mastócito
 Anti-inflamatórios esteroidais (AIEs)
Corticóides/Glicocorticóides
NFκB

TANIGUCHI; KARIN, 2018

 Anti-inflamatórios esteroidais (AIEs)
Corticóides/Glicocorticóides

Efeitos metabólicos Lipólise por ativação da lipase

hormônio sensível

Proteólise
Tecido adiposo
Transporte de aminoácidos para
interior do músculo
Fígado
Inibição da síntese de proteínas

Inibição da sinalização da insulina

Glicemia
Gliconeogênese Músculo Reduz captação de TG do sangue

Mobilização de substratos
para reparo de tecidos
 AINEs X AIEs
AINEs AIEs
Diminui a enzima Diminui a expressão gênica
São falsos substratos para X enzima
enzima Efeito tardio porque
Efeito mais rápido porque a depende de modulação
inibição enzimática é direta gênica
 Referências
• ABBAS, A.K.; LICHTMAN, A.H.; PILLAI, S. Imunologia Celular e Molecular. 8ᵃ Edição. Elsevier, 2015

• EVANS, S., REPASKY, E. & Fisher, D. Fever and the thermal regulation of immunity: the immune system feels the heat. Nat Rev
Immunol 15, 335–349 (2015).

• GOLAN, David E. e col. Editora Guanabara Koogan, 3ª edição, 2014. Farmacologia.

• HAHNER, S. et al. Adrenal insufficiency. Nature Reviews Disease Primers, v. 7, n. 1, p. 19, 11 dez. 2021.

• MASRI, S.; SASSONE-CORSI, P. The emerging link between cancer, metabolism, and circadian rhythms. Nature Medicine, v. 24, n. 12, p. 1795–
1803, 6 dez. 2018.

• Rang, H.P; Dale, M.M. Editora Elsevier, 8aedição, 2016. Farmacologia Clínica. Fuchs

• RICCARDI, D.; VALENTI, G. Localization and function of the renal calcium-sensing receptor. Nature Reviews Nephrology, v.
12, n. 7, p. 414–425, 9 jul. 2016.

• TANIGUCHI, K.; KARIN, M. NF-κB, inflammation, immunity and cancer: coming of age. Nature Reviews Immunology, v. 18, n. 5, p. 309–324,
22 maio 2018.