Doenças Mieloproliferativas - Parte 1

Hematologia
Doenças Mieloproliferativas
1. Regulação celular – Proto-oncogenes X Genes supressores tumorais
2. Etapas de transformação neoplásicas:

3. Doenças mieloproliferativas - Considerações gerais:
● Síndromes interligadas, envolvimento de célula tronco multipotente

● Processo proliferativos monoclonal, neoplásico originado de uma célula tronco
multipotente, em geral, com uma linhagem predominante:
➔ Eritróide, no PV
➔ Plaquetária, TE
➔ Granulocítica, na LMC
➔ Neutrofílica, na LNeuC
● Proliferação da linhagem megacariocítica de forma consistente

● Processo proliferativo envolve sítios extramedulares, de forma que a esplenomegalia
é geralmente observada.
● Um percentual de pacientes é assintomático ao diagnóstico (=”achados”).
● Espectro clínico evolutivo: Transformação para Leucemia aguda.
➢ Leucemia Mielóide Crônica
➔ Corresponde a 15% de todas as leucemias em pacientes adultos com idade

de 67 anos;
➔ Presença do cromossomo Filadélfia - Ocorre a translocação do braço longo
do cromossomo 22 para o braço longo do cromossomo 9. Sendo a maior
parte do gene ABL1, contido no cromossomo 9, para junto da porção BCR,
contido no cromossomo 22, sendo assim, parte do BCR, se justapõe a
porção ABL1 remanescente;
➔ A fusão do gene BCR ao gene ABL1. Este gene de fusão, BCR-ABL1, resulta
na expressão de uma proteína, que é uma tirosina quinase, esta por sua vez
acaba fosforilando várias células, e assim, ativando várias vias de
sinalização, ocasionando proliferação celular e sobrevida da mesma;
➔ As células conseguem manter o seu processo de ativação;
➔ A tirosina não precisa de outra célula para a sua ativação;
➔ Diminuição da apoptose;
ABL1: Motilidade e adesão, endocitose, autofagia (proto-oncogene)
➔ Dependendo do ponto de quebra no gene BCR, o produto da fusão pode ser:

❖ M-BCR: Mais comum;
❖ m-BCR: Menos frequente
❖ BCR: Raro
➢ Aspectos citogenéticos e moleculares:
➔ Ocorre pela mutação somática em célula progenitora de caráter

multipotencial hematopoiético.
➔ Resultado: aumento de um ou mais elementos celulares do sangue
periférico.
➔ 95% dos pacientes apresentam o cromossomo Filadélfia (PH)
➔ Técnicas de florescência, sondas que se ligam a ABL1 e a BCR;
inflorescência verde e vermelha no mesmo cromossomo;
➔ Teste de PCR;
➢ Achados microscópicos:
➢ Aspectos clínicos:
➔ Sintomas hipermetabólicos (consome muito nutrientes e gasta muita energia
para produção);
➔ Fadiga, fraqueza, perda de peso e palidez
➔ Esplenomegalia
➔ Hemorragia (perda de plaquetas-são inibidas por contato)
➔ Gota
➔ Comprometimento renal
➢ Evolução:
1) Fase crônica: Pacientes são geralmente assintomáticos ou tem somente
sintomas leves de fadiga no momento do diagnóstico, com leucocitose e
desvio à esquerda, basofilia, eosinofilia e plaquetas podem estar
aumentadas.
2) Fase de aceleração:
● Perda gradual da capacidade de diferenciação celular;
● 10 a 19% mieloblastos no sangue ou medula óssea;
● Basofilia:
● Trombocitose;
● Aumento da esplenomegalia ou da contagem de leucócitos, não
respondendo à terapia.
● A fase de aceleração é significativa porque seus sinais representam
que a doença está evoluindo para uma transformação para crise
blástica.
3) Crise blástica:
● Fase final da evolução da LMC, com rápida progressão e baixo
prognóstico.
● Características
➔ >30% mieloblastos ou linfoblastos no sangue ou na medula
óssea;
➔ Grandes agrupamentos de blastos na medula óssea;
➔ Desenvolvimento de cloroma (ou sarcoma granulocítico), ou
seja, coleção sólida de células leucêmicas fora da medula.
óssea;
➢ Tratamento:
➢ Leucemia Neutrofílica Crônica
➔ Leucemia Granulocítica Crônica, proliferação de elementos da série

granulocítica levando ao excesso de elementos maduros (neutrófilos,
bastonetes e segmentados);
➔ Rara, de causa desconhecida, mas frequente em idosos;
➔ Pacientes podem ser assintomáticos (neutrofilia como achado casual);
➔ Hepatomegalia e esplenomegalia são os principais achados físicos anormais;
➔ Diagnóstico por exclusão;
➔ Mutação do receptor do fator estimulador de colônias de granulócitos;
➔ Fosforilação constante dos Kinases das JAK5 e SRCs;
➢ Critérios Diagnósticos:
➔ Leucocitose: aumento de neutrófilos bastões e segmentados > 80%;
➔ Hepatoesplenomegalia;
➔ Ausência de causas conhecidas de neutrofilia fisiológica;
➔ Ausência de cromossomo Philadelphia e fusão BCR/ABL;
➔ Ausência de outras doenças mieloproliferativas;
➔ Campos de neutrófilos;
➢ Síndrome hipereosinofílica
➔ Eosinofilia persistente;
➔ Dano orgânico resultante da liberação local de produtos tóxicos;
➔ Ausência de causa subjacente de eosinofilia, diagnóstico por exclusão;
➢ Principais órgãos-alvo (devido à infiltração eosinofílica):

➔ Pele: lesões, nódulos;
➔ Coração (trifásica): Estágio inicial, trombótico e fibrótico;
➔ SN Central e Periférico;
➔ Pulmões;
➔ Fígado e Baço: Hepatoesplenomegalia;
➔ Articulações, Rins;
❖ Produção excessiva de IL-5; IL-3 e GM-CSF

● Acúmulo de eosinófilos no sangue e tecido;
➢ Tratamento:
➔ Não há tratamento aprovado;
➔ Objetivo: Reduzir a taxa de eosinófilos no sangue e limitar o dano orgânico;
➔ Transplante de medula óssea;
➔ Opções:
❖ Corticosteróides;
❖ Mesilato de imatinibe;
➢ Leucemia mielóide aguda:
➔ Pode acometer crianças, além de predominantemente idosos;
➢ Aspectos citogenéticos e moleculares;
➔ Mutação somática em células progenitoras de caráter pluripotencial;

➔ Acúmulo de leucócitos na medula óssea e sangue (>20% de blastos);
➔ Leucemia promielocítica (hibridização t(15,17));
❖ Inibição do receptor do ácido retinóico, este, sendo importante para a

diferenciação celular;
➔ Técnicas para a diferenciação: florescências e PCR

➔ Insuficiência hematopoiética glocal (infecções recorrentes; anemia e
trombocitopenia)
➔ Leucemia mielomonocítica (hipertrofia de gengiva):
➔ Leucemia promielocítica (coagulação intravascular disseminada);
➔ Presença de Bastão de Aur para se diferenciar a leucemia mieloide aguda;
➢ Tratamento:
➔ Substâncias capazes de interromper a proliferação celular (crescimento) -
quimioterapia;
➔ Causar a morte dessas células circulantes;
➔ Aumento do ácido úrico e proteínas devido ao rompimento do citoplasma e
morte da célula, tais materiais caem na corrente sanguínea;

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2. Etapas de transformação neoplásicas:

● Síndromes interligadas, envolvimento de célula tronco multipotente

● Proliferação da linhagem megacariocítica de forma consistente

➢ Leucemia Mielóide Crônica

➔ Corresponde a 15% de todas as leucemias em pacientes adultos com idade

ABL1: Motilidade e adesão, endocitose, autofagia (proto-oncogene)

➔ Dependendo do ponto de quebra no gene BCR, o produto da fusão pode ser:

➢ Aspectos citogenéticos e moleculares:

➔ Ocorre pela mutação somática em célula progenitora de caráter

➢ Leucemia Neutrofílica Crônica

➔ Leucemia Granulocítica Crônica, proliferação de elementos da série

➢ Principais órgãos-alvo (devido à infiltração eosinofílica):

❖ Produção excessiva de IL-5; IL-3 e GM-CSF

➢ Leucemia mielóide aguda:

➔ Pode acometer crianças, além de predominantemente idosos;

➢ Aspectos citogenéticos e moleculares;

➔ Mutação somática em células progenitoras de caráter pluripotencial;

❖ Inibição do receptor do ácido retinóico, este, sendo importante para a

➔ Técnicas para a diferenciação: florescências e PCR

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