Fármacos Que Atuam No Sistema Cardiovascular

DEFINIÇÃO
A fisiopatologia da insuficiência cardíaca. Conceito de trabalho cardíaco. Classificação

clínica
da insuficiência cardíaca. Mecanismos compensatórios da insuficiência cardíaca.
Tratamento
farmacológico da insuficiência cardíaca. A importância clínica dos fármacos
anti-hipertensivos.
Fármacos que interferem na coagulação sanguínea, na função das
plaquetas e fibrinólise.
PROPÓSITO
Compreender o conceito da fisiopatologia da insuficiência cardíaca, da hipertensão
arterial e do
sistema de coagulação e os mecanismos de ação dos fármacos empregados para
o seu
tratamento é fundamental para se obter um resultado terapêutico desejado.
OBJETIVOS
MÓDULO 1
Descrever a importância clínica dos principais fármacos

utilizados no tratamento da
insuficiência cardíaca
MÓDULO 2
Entender a aplicabilidade clínica dos fármacos

anti-hipertensivos, diuréticos e antitrombóticos
INTRODUÇÃO
A insuficiência cardíaca (IC) é uma patologia de prognóstico grave, que
afeta no mundo
mais
de 23 milhões de pessoas. A mortalidade após 5 anos do diagnóstico aproxima-se de
50%. O
Brasil apresenta uma das mais elevadas taxas no mundo ocidental. Por trás da IC,
estão
entidades comuns na população, como: hipertensão arterial, diabetes, doenças
ateroscleróticas
e disfunções valvares e infecções.
A persistência de doenças negligenciadas está entre causas
frequentes da IC. Esta
síndrome não tem cura, mas pode ter diagnóstico precoce e levar a
mudança de hábitos
alimentares e de atividade física.
A IC é uma síndrome clínica complexa, na qual o coração é incapaz de bombear

sangue, de
forma a atender às necessidades metabólicas tissulares, ou pode fazê-lo somente com
elevadas pressões de enchimento. Esta síndrome pode ser causada por alterações na
estrutura ou na função cardíaca e tem como características sinais e sintomas típicos,
que
resultam da redução no débito cardíaco (DC) e/ou das elevadas pressões de enchimento
no
repouso ou no esforço.
O termo insuficiência cardíaca crônica reflete a natureza

progressiva e
persistente da
doença, enquanto o termo insuficiência cardíaca aguda fica reservado
para alterações
rápidas ou graduais de sinais e sintomas, resultando em necessidade de terapia urgente.
O paciente com insuficiência cardíaca crônica em geral permanece

assintomático durante
muitos anos devido aos mecanismos adaptativos que vamos descrever
a seguir, mantendo o
DC normal ou próximo do normal, pelo menos no estado de repouso.
Porém, após algum
período (que é imprevisível), surgem os primeiros sintomas. Os
sintomas podem ser
consequência do baixo débito ou da síndrome congestiva.
O tratamento da IC requer a avaliação médica periódica, modificação de

esquemas de
múltiplos fármacos e controle de imprudências alimentares e da adesão do
paciente aos
medicamentos prescritos.
MÓDULO 1

Descrever a importância clínica dos principais fármacos
utilizados no tratamento da insuficiência cardíaca
FISIOPATOLOGIA DA INSUFICIÊNCIA
CARDÍACA
O coração é um órgão muscular, encarregado de bombear o sangue. A mecânica cardíaca é
dependente da função dos ventrículos e em menor grau, dos átrios. Toda bomba hidráulica
precisa se encher de líquido para depois ejetá-lo, gerando assim um fluxo. Assim, é o
coração
(Figura 1).
Denominamos diástole, a fase de enchimento ventricular; e

sístole, a fase de
ejeção
ventricular. Logo, uma boa função cardíaca exige que tanto a sístole quanto a
diástole
estejam normais. Podemos, então,
dividir a bomba cardíaca em função sistólica e
função
diastólica.
SÍSTOLE
Um ciclo cardíaco contém um ciclo de contração e relaxamento. Sístole é o período

durante
o qual o músculo contrai.

Fonte: Alila Medical Media/Shutterstock.

 Figura
1:
Caminho do fluxo de sangue através do coração.
DIÁSTOLE
Um ciclo cardíaco contém um ciclo de contração e relaxamento. Diástole é o tempo

durante
o qual o músculo cardíaco relaxa.
FUNÇÃO SISTÓLICA
A função sistólica é a capacidade que o ventrículo possui de
ejetar o sangue
nas grandes
artérias. Pode ser estimada calculando-se a fração de ejeção
(FE), definida como percentual
do volume diastólico final (VDF) que é
ejetado, ou seja:
FE=DS (débito sistólico) / VDFx100
FUNÇÃO DIASTÓLICA
A função diastólica é a capacidade que o ventrículo possui
de se encher com o
sangue que
chega das veias, sem aumentar muito a pressão no interior da
cavidade ventricular. Como a
medida da pressão de enchimento requer métodos
invasivos, na prática ambulatorial, podemos
aferir a função diastólica de
forma indireta pelo eletrocardiograma, ao medir a velocidade do
fluxo que
passa pela válvula mitral.
 ATENÇÃO
É implícito na definição de IC o conceito de que a ela

possa ser causada por anormalidade na
função sistólica, produzindo redução do
volume sistólico (IC sistólica) ou anormalidade na
função diastólica, levando ao
defeito no enchimento ventricular (IC diastólica), que também
determina sintomas
típicos de IC. No entanto, é importante salientar que, em muitos pacientes,
coexistem as disfunções sistólica e a diastólica. Assim, convencionou-se definir
os pacientes
com IC de acordo com a FE do ventrículo esquerdo.
Para compreender a IC e as abordagens terapêuticas, vamos conhecer os determinantes do

empenho cardíaco e as condições fisiopatológicas que afetam esses parâmetros.
Os fatores que determinam o desempenho cardíaco, que se traduz pelo DC(DC),

são: a pré-
carga, a pós-carga, a contratilidade cardíaca e a frequência cardíaca.
PRÉ-CARGA
A pré-carga representa o grau de enchimento do ventrículo
esquerdo (VE)
durante a diástole
que irá determinar o volume sistólico ejetado. No coração
normal, a relação entre a pré-carga e
o volume sistólico é a Lei de
Frank-Starling, que define que “quanto maior o volume diastólico
final,
maior será o débito sistólico e a fração de ejeção”. Em resumo, podemos
entender que o
volume diastólico aumentando, aumenta o comprimento da fibra
miocárdica. No coração com
IC, a pré-carga em geral está aumentada em razão
do aumento no volume sanguíneo e no
retorno venoso.
PÓS-CARGA
A pós-carga representa a impedância à ejeção ventricular
esquerda. Em outras
palavras, para
ejetar sangue do ventrículo, o coração deve gerar força para
deslocar o sangue para a aorta,
empurrando-o ainda mais adiante. A carga
combinada do sangue no ventrículo e da resistência
durante a contração
ventricular é chamada de pós-carga. À medida que ela aumenta, o volume
sistólico do ventrículo cai. Esta resistência contra qual o coração deve
bombear o sangue se dá
pela impedância
aórtica e pela resistência
vascular sistêmica (RVS). Na IC, com o
ventrículo em falência, à medida que o DC
diminui, há o aumento reflexo na RVS,
principalmente, pela ativação do
sistema nervoso simpático e do sistema renina-angiotensina-
aldosterona.
CONTRABILIDADE
A contratilidade: A capacidade de contração da fibra
cardíaca ou inotropismo
é modulada pelo
sistema adrenérgico através da ação da noradrenalina e
adrenalina principalmente sobre os
receptores β1 cardíacos. Na
IC, o baixo
débito estimula os barorreceptores arteriais, ativando o
sistema nervoso
simpático que, agindo sobre esses receptores, promove o aumento da
contratilidade dos miócitos que ainda não foram lesados gravemente. Esses
podem compensar
na fase inicial da doença a perda de outros miócitos,
mantendo assim o débito sistólico.
FREQUÊNCIA CARDÍACA
A frequência cardíaca FC: Se tivermos em mente que o DC é o
produto da FC pelo volume
sistólico, podemos concluir que na IC, se o volume
sistólico for reduzido, a FC poderá
aumentar para compensar e manter o
débito constante. Nesse caso, o sistema adrenérgico se
encarrega de aumentar
o cronotropismo cardíaco (aumento da FC), agindo sobre os
receptores
β1 e α1 no nodo sinusal. Este é o primeiro
mecanismo compensatório
que entra
em ação quando o coração precisa compensar a redução do DC.
IMPEDÂNCIA AÓRTICA
É a força que o ventrículo faz para ejetar o volume

de sangue que atinge a aorta.
RESISTÊNCIA VASCULAR SISTÊMICA

(RVS)
É o somatório das resistências que todos os pequenos

vasos do sistema circulatório
opõem
ao fluxo sanguíneo.
ESSES EVENTOS ESTÃO RESUMIDOS E
EVIDENCIADOS NA
FIGURA 2.
Fonte: Golan, 2016.

 Figura
2: Influência da frequência cardíaca, da pré-carga e da pós-carga no
agravamento
da insuficiência cardíaca.
TIPOS DE INSUFICIÊNCIA
CARDÍACA
Agora que já entendemos quais são os fatores que
determinam o bom funcionamento cardíaco
e as
condições que o afetam, podemos conhecer quais os
tipos de insuficiência cardíaca que
acometem os
pacientes:
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA SISTÓLICA

A insuficiência cardíaca sistólica
constitui 50-60% dos casos de
insuficiência cardíaca e o
problema
central está na perda da capacidade
contrátil do miocárdio. Na maioria das
vezes, a
disfunção sistólica provoca a
dilatação ventricular, conhecida por
cardiopatia dilatada e tem
como marco
laboratorial a redução significativa da FE ≤ 45%.
Existem 2 consequências fisiopatológicas: baixo

DC e aumento do
volume de enchimento
ventricular e, portanto, da pressão de
enchimento
ventricular que aumenta a pressão aos
átrios e congestão venosa pulmonar.
Esta disfunção é típica na IC aguda, em especial, aquela
decorrente do
infarto agudo do miocárdio (IAM) e na fase dilatada da cardiopatia
hipertensiva.
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA DIASTÓLICA

A Insuficiência cardíaca diastólica constitui 40-50% casos de insuficiência
cardíaca. Nesse
caso, a contração miocárdica está normal com FE >
45%, mas
existe uma restrição patológica
ao enchimento diastólico, causando aumento
da pressão venocapilar. Nessa situação, o
relaxamento ventricular está
prejudicado (“ventrículo duro”). Esse evento tem como
consequência o
extravasamento de líquido para dentro do tecido pulmonar e alvéolos,
comprometendo a troca gasosa.
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA (ICC)

A insuficiência cardíaca congestiva (ICC) refere-se a importante e conceitual
consequência
fisiopatológica e clínica da insuficiência cardíaca: o fenômeno
da congestão venocapilar. É
claro que, se o coração não bombeia o sangue
adequadamente, uma parte dele fica estagnada
no leito venoso-capilar. O
consequente aumento da pressão venocapilar provoca distensão
venosa e
extravasamento de líquido para o interstício determinando um acúmulo de
fluido
(edema). A congestão explica boa parte dos sinais e
sintomas
decorrentes da IC.
Fonte: autor cono0430/Shutterstock.

 Figura
3: Insuficiência cardíaca sistólica e diastólica.
MECANISMOS COMPENSATÓRIOS NA
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
 RELEMBRANDO
Já vimos anteriormente que o aumento da frequência

cardíaca é o primeiro mecanismo
compensatório ativado na tentativa de
restabelecer o débito na IC. Quando a capacidade do
miocárdio em manter o DC
normal falha, mecanismos compensatórios são ativados para
preservar a função
circulatória.
O mecanismo de Frank Starling significa que, quanto maior o comprimento da fibra muscular
quando ela começa a contrair, maior a força de contração. A lei de Frank-Starling do
coração
diz que um aumento no volume diastólico final (VDF) resulta em um maior volume
sistólico,
aumenta em resposta ao aumento da pré-carga.
Quando esse mecanismo não consegue compensar esse estresse hemodinâmico, então,
sistemas
de sinalização dão início a alterações estruturais em nível celular, um processo
conhecido como remodelamento do miocárdio.
A PROGRESSÃO DA DOENÇA MIOCÁRDICA LEVA

AO
SEGUINTE PARADOXO: OS MESMOS MEDIADORES
NEURO-HUMORAIS QUE, INICIALMENTE, MANTÉM O
PACIENTE COMPENSADO (SISTEMA RENINA-
ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA; SISTEMA
ADRENÉRGICO)
PASSAM A EXERCER UM EFEITO
DELETÉRIO NA FUNÇÃO MIOCÁRDICA. ESTE É O
FENÔMENO DO
REMODELAMENTO CARDÍACO.
Vejamos abaixo os três tipos de remodelamento cardíaco:

A HIPERTROFIA VENTRICULAR ESQUERDA
A hipertrofia ventricular esquerda é definida como o aumento da massa de
miocárdio
ventricular. Este é o principal mecanismo compensatório inicial
nos casos de sobrecarga de
pressão ou volume ventricular.
• Na sobrecarga de pressão (hipertensão arterial ou estenose

aórtica), ocorre uma hipertrofia
concêntrica, isto é, aumento da espessura
da parede ventricular sem aumentar a cavidade.
• Na sobrecarga de volume, ocorre uma hipertrofia excêntrica

isto é aumento da cavidade
acompanhando o aumento da espessura da parede
ventricular.
A hipertrofia, além de aumentar o número de sarcômeros e,

portanto, a capacidade contrátil
total, também reduz a tensão da parede
ventricular, melhorando a performance cardíaca.
Quando o processo inicial é a perda de miócitos, a hipertrofia

compensatória pode ocorrer nos
miócitos remanescentes, estes ficam maiores e
mais espessos contendo o maior número de
fibrilas. A angiotensina II é um
dos principais agentes indutores de hipertrofia ventricular na
insuficiência
cardíaca.
No entanto, embora
possa parecer um fenômeno eficaz para compensar a redução do
DC, a
hipertrofia ventricular esquerda traz sérios problemas
arritmogênicos e piora da função
diastólica, além de ser um
fator de risco independente para eventos cardiovasculares.
ATIVAÇÃO NEURO-HUMORAL
Com a incapacidade do coração de produzir um DC adequado, a pressão arterial
diminui. Esta
alteração hemodinâmica ativa o reflexo barorrecepto,
estimulando a liberação de
catecolaminas que produzem taquicardia via
ativação de receptores β1 e vaso constrição via
ativação de
receptores α1
periféricos (essa ativação causa um efeito miocardiotóxico, em que o
miócito
evolui para a apoptose).
Isto causa o aumento da pós-carga que já

descrevemos
anteriormente. A pós-carga
aumentada cria maior pressão contra a qual o
coração deve contrair-se, portanto aumenta a
necessidade de O2
pelo
miocárdio. Ao longo dos anos, o coração doente tem a infrarregulação
desses
receptores.
Se entendermos que o
sistema cardiovascular tem como principal objetivo garantir
a perfusão
sanguínea para todos os tecidos e que na IC o
débito cardíaco está comprometido, será fácil
imaginar que
todos os mecanismos existentes para aumentar a volemia e a
pressão arterial
são ativados nessa doença.
ESTIMULAÇÃO ADRENÉRGICA
A estimulação adrenérgica dos receptores β1 nas células
justaglomerulares
renais promove a
liberação de renina, que também é estimulada pela redução

da perfusão renal decorrente da
redução do DC. A renina
liberada cliva o
angiotensinogênio circulante em angiotensina I que é
convertida pela enzima
conversora de angiotensina (ECA) à angiotensina II (AngII).
Este
hormônio
ativo tem ação vasoconstritora, ação hipertrófica sobre vasos e
cardiomiócitos, e
estimula as glândulas suprarrenais a liberarem
aldosterona. Nesse momento, temos um
mecanismo extremamente
potente de
vasoconstrição arterial e retenção hídrica com
aumento do volume
intravascular.
Tomados em conjunto todos

esses eventos pré-carga e pós-carga aumentadas, taquicardia
e
ativação dos mecanismos neuro-humorais ajudam a manter o
DC e a perfusão tecidual. No
entanto, a longo prazo,
aumentam a demanda de O2 que, no coração
comprometido,
agrava a
IC.
Logo, o objetivo central do tratamento farmacológico da IC consiste em

modular a ação desses
fatores neuro-humorais, aumentando a sobrevida dos
pacientes com IC, como vemos na
Figura 4.
TAQUICARDIA
Uma frequência mais rápida que a normal é chamada de taquicardia, e mais baixa que a
normal é chamada de bradicardia.
VOLEMIA
Volemia é o volume sanguíneo circulando no corpo. Em um humano adulto, ela é de

aproximadamente 75 ml/kg. Quando essa quantidade diminui, ocorre a hipovolemia e,
caso
fique abaixo de 80–70% do original, causa choque volêmico.

Fonte: Golan, 2016.

 Figura
4:
Modulação farmacológica dos efeitos neuro-humorais da insuficiência
cardíaca.
Autor: Tashatuvango.
IMPORTÂNCIA CLÍNICA DOS FÁRMACOS

NO TRATAMENTO DA
INSUFICIÊNCIA
CARDÍACA

Fonte: Shutterstock.
A otimização da terapêutica do paciente com IC exige uma especial

atenção em relação aos
fatores de descompensação da IC. Podemos citar o abuso do
sal na dieta, hipertensão arterial
não controlada, uso de drogas retentoras de
sódio como corticoides, IAM ou isquemia e a má
aderência ao tratamento. Embora
alguns deles sejam de fácil diagnóstico, outros podem passar
despercebidos, mas
o fator descompensador mais comum é a má aderência à terapêutica. A
estratégia
terapêutica baseia-se em três metas hemodinâmicas: redução da
pré-carga,
redução
da pós-carga e aumento da contratilidade cardíaca.
DROGAS QUE AGEM REDUZINDO A PRÉ-

CARGA
Neste tópico, abordaremos os diuréticos e os venodilatadores
DIURÉTICOS
Os diuréticos têm sido há muito tempo a base do tratamento farmacológico de pacientes com
suficiência ventricular esquerda e continuam integrando o tratamento de pacientes com os
sintomas congestivos. Apesar da eficácia, não há evidência de benefício sobre a
mortalidade
no tratamento com diuréticos de alça ou tiazídicos.
Fonte: Adaptado de Shutterstock.

 Figura 5:
Locais de ação dos diuréticos no sistema renal.
DIURÉTICOS DE ALÇA
Os diuréticos de alça são os agentes diuréticos mais
utilizados como a
furosemida e
bumetanida. O mecanismo de ação desses fármacos consiste na
inibição do cotransportador
de Na+-K+-2Cl-
(NKCC2) no ramo ascendente da
alça de Henle nos néfrons, resultando em
aumento da excreção de sódio,
potássio e água. Os efeitos desse fármaco são a redução da
volemia e,
portanto, o retorno venoso, reduzindo a distensão venosa e a formação de
edema
em membros inferiores.


 Figura 6:
Mecanismo de ação dos diuréticos de alça.
DIURÉTICOS TIAZÍDICOS
Os diuréticos tiazídicos, como a hidroclorotiazida,
clortalidona e indapamida
também são
utilizados para tratamento dos sintomas congestivos,
particularmente, em pacientes
hipertensos e com disfunção sistólica do VE.
No entanto, como são menos potentes que os
diuréticos de alça, com
frequência, essas duas classes de fármacos são coadministradas a
pacientes
com IC, nos quais os diuréticos de alça não produzem a diurese esperada. O
mecanismo de ação desses fármacos consiste na inibição do cotransportador de

Na+-Cl-
(NCC) no túbulo contorcido distal nos néfrons.


 Figura 7:
Mecanismo de ação dos diuréticos tiazídicos.
DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO

Os diuréticos poupadores de potássio compõem o tratamento
com outros
diuréticos que
causam a perda de sódio e, consequentemente, a perda
secundária de potássio. A
hipopotassemia pode e deve ser
tratada com
reposição de potássio ou diuréticos poupadores
de potássio, como a
espironolactona ou a eplerenona. Essas drogas são antagonistas dos
receptores de aldosterona, reduzindo a troca de sódio-potássio no túbulo
distal e ducto coletor
do néfron. Com frequência, essas drogas são
administradas com inibidores da ECA (veremos
adiante) e bloqueadores do
receptor de Angiotensina II.


 Figura 8:
Mecanismo de ação dos diuréticos poupadores de
potássio.
Espironolactona e
eplerenona devem ser consideradas em todos os pacientes
com
IC
moderada ou grave, pois parecem reduzir a morbidade e
mortalidade dos pacientes.
HIPOPOTASSEMIA
Hipopotassemia ou hipocalemia: Redução da concentração plasmática de K+.
O uso dos diuréticos está indicado sempre que houver síndrome congestiva, ou seja, quando
há excesso de volume para o trabalho cardíaco. Com o seu uso, a volemia deve ser
reduzida
para níveis normais. Para isso, não se deve fazer doses excessivas de
diurético, de modo a
baixar muito a volemia, pois, nesse caso, o DC se reduzirá
significativamente, levando a uma
síndrome de baixo débito.
 ATENÇÃO
• Alguns efeitos adversos gerais dos diuréticos:

hipovolemia, insuficiência renal,
hipopotassemia.
• Efeitos adversos dos tiazídicos:
hiponatremia, hipercalcemia.
• Efeitos adversos diuréticos de alça:

ototoxicidade,
hipocalcemia,
hipercalciúria.
Por isso, a monitorização dos eletrólitos se faz obrigatória na terapia

diurética.
VENODILATADORES
Os representantes desses fármacos são a nitroglicerina, mononitrato de isossorbida ou

dinitrato de isossorbida.
O emprego de nitratos fundamenta-se em seu mecanismo de ação de doadores de

óxido
nítrico e relaxamento do músculo liso vascular. O seu efeito venodilatador,
diminuindo o retorno
venoso ao coração e o volume diastólico final do ventrículo
esquerdo reduz o consumo de
oxigênio pelo miocárdio. Adicionalmente, observam-se efeitos
de vasodilatação de artérias
coronárias, normais ou ateroscleróticas, aumento da
circulação colateral coronariana e inibição
da agregação plaquetária.
Podem ser usados por via oral, sublingual, intravenosa e transdérmica. As

vias sublingual e
intravenosa são as mais utilizadas para o tratamento dos casos agudos
pela facilidade de seu
ajuste.
 ATENÇÃO
É comum o aparecimento de tolerância aos efeitos

hemodinâmicos do medicamento após 24h
de uso. O fenômeno de tolerância tem sido
atribuído à depleção dos radicais sulfidrila
existentes na parede arterial.
Esses radicais são responsáveis pela conversão dos nitratos
orgânicos em óxido
nítrico.
A taquicardia reflexa, cefaleia, tonteira e lúpus podem ocorrer especialmente

nas doses mais
altas, o dinitrato de isossorbida.

Fonte: Wikipedia.
 Figura
9:
Estrutura química da issorbida: 2,5-dinitrato de 1,4:3,6-dianidro-D-glucitol
(dinitrato).
DROGAS QUE AGEM REDUZINDO A PÓS-

CARGA
Na sequência, veremos as principais classes de drogas que atuam na redução da pós-carga:
VASODILATADORES DE AÇÃO DIRETA

A hidralazina é um vasodilatador que tem como mecanismo de ação a dilatação
arteriolar
direta. Ao dilatar as arteríolas, reduz a RVS sistêmica e,
portanto, a pós-carga. A associação
hidralazina + dinitrato de isossorbida
tem um importante efeito venodilatador reduzindo também
a pré-carga,
facilitando o trabalho ventricular. Tipicamente, dessa associação é
reservada para
pacientes que não podem tolerar os inibidores da ECA.
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE

ANGIOTENSINA (IECA)
Os iECA como o captopril e o enalapril entre outros inibem irreversivelmente
a enzima
conversora da angiotensina. Ao inibirem a formação da AngII, essas
drogas possuem 3
propriedades importantes na IC:
1) Vasodilatação arteriolar, reduzindo a pós-carga.
2) Venodilatação, reduzindo a pré-carga.
3) Redução dos efeitos deletérios da AngII sobre o miocárdio

e sobre os
vasos.
A administração de iECA reverte a vasoconstrição e a retenção de

volume que caracterizam a
ativação do sistema
renina-angiotensina-aldosterona. A redução da pós-carga diminui a
impedância
à ejeção ventricular esquerda e, portanto, aumenta o volume sistólico
ventricular
esquerdo. A redução de AngII circulante, diminui a produção de
aldosterona e, portanto, induz
menor retenção de volume. Além disso, os iECA
aumentam os níveis de bradicinina,
substância vasodilatadora endógena, que
aumentam a capacitância venosa e contribuem para
a redução da pré-carga.
Os iECA apresentam
impacto significativo na sobrevida de pacientes com IC.
O principal efeito
adverso dos iECA é a tosse seca, presente
em 5% dos casos. Esse efeito é dependente do
aumento da
bradicinina. A hipercalemia pode ocorrer, especialmente,
quando essas drogas
estão associadas a diuréticos poupadores
de potássio.
BLOQUEADORES DOS RECEPTORES AT1 DA ANGII

Essas drogas, representadas pela losartana, candesartana, valsartana, entre
outras, agem
inibindo a ação da AngII sobre os receptores AT1.
Esses estão
presentes na musculatura lisa
vascular, na suprarrenal, no miocárdio e no

sistema nervoso central.
Os bloqueadores dos receptores AT1 produzem efeitos

hemodinâmicos benéficos semelhantes
aos iECA. Estudos clínicos recentes

demonstraram o benefício dos bloqueadores de AT1 sobre
a
mortalidade em
pacientes com IC sistólica grave (FE < 40%) incapazes de tomar iECA. Em
paciente já em uso de iECA, o acréscimo de bloqueadores de AT1
diminui a
quantidade de
internações por IC, porém não reduz a mortalidade.
A principal vantagem
sobre os iECA é a ausência da tosse como efeito adverso, uma
vez que
este efeito é dependente da elevação da bradicinina
pelos iECA.
ANTAGONISTA DOS RECEPTORES Β-ADRENÉRGICOS

Durante muitos anos β-bloqueadores como o propranolol eram drogas não
indicadas para
pacientes com insuficiência cardíaca sistólica, devido ao seu
reconhecido efeito inotrópico
negativo.
Embora possa parecer paradoxal,
observou-se que esses fármacos aumentam a
sobrevida de pacientes com IC.
A ação das catecolaminas sobre os receptores β-adrenérgicos
exerce um efeito
compensatório na IC, aumentando a contratilidade dos miócitos viáveis e
acelerando a frequência cardíaca. Seus benefícios foram atribuídos à
inibição da liberação de
renina, atenuação da ação e dos efeitos citotóxicos
das catecolaminas circulantes, reduzindo o
consumo de O2 pelo
miocárdio e,
de um modo geral, a prevenção da isquemia do miocárdio.
Logo, essas drogas

podem atenuar os efeitos adversos dos reguladores
neuro-humorais em
pacientes com IC. Além disso, os
antagonistas β1 e os inibidores da ECA atuam por
meio de
mecanismos distintos e apresentam toxicidade distinta e não

se superpõem. Portanto, a
administração concomitante é
recomendada em pacientes com IC. É recomendado o
tratamento
com uma dose inicial mínima, sendo aumentada gradativamente,
a cada semana,
até a dose plena.
Existem diferenças entre essas drogas quanto à seletividade pelos receptores

β1 ou β2
adrenérgicos. Drogas seletivas

para os receptores β1 como o
atenolol, metoprolol, bisoprolol
apresentam vantagens para o tratamento dos

pacientes asmáticos. Os betabloqueadores β1 -
seletivos bloqueiam
apenas os
receptores β1 adrenérgicos, presentes em maior parte no
coração,
no sistema
nervoso e nos rins e, portanto, sem os efeitos de bloqueio dos receptores
β2
periféricos presentes nos pulmões, causando contração da musculatura lisa
brônquica e
agravando o quadro de asma do paciente.
Fonte: O autor.
 Tabela 1: Diferenças
das drogas betabloqueadoras, quanto à seletividade pelos
receptores
beta-adrenérgicos.
AGENTES INOTRÓPICOS: GLICOSÍDEOS CARDÍACOS
OU
DIGITÁLICOS
Os digitálicos ou glicosídeos cardíacos são substâncias que derivam de
plantas da família da
dedaleira (Digitalis sp.). Classe de fármacos
como a
digoxina tem efeito inotrópico positivo, ou
seja, aumenta a força de
contração do coração insuficiente. Este efeito se dá pela inibição da
Na+-
K+ ATPase do sarcolema dos miócitos cardíacos. Quando essa Na+- K+ ATPase é
inibida,
o Na+ começa a se acumular, aumentando o seu efluxo por um trocador

Na+/Ca+, em troca da
entrada de Ca2+ citossólico, principal determinante do

inotropismo cardíaco. O cálcio é
armazenado no retículo sarcoplasmático do
cardiomiócito, aumentando a sua disponibilidade
para a contração na sístole,
garantindo maior força contrátil.
Além da ação inotrópica positiva, os digitálicos também

apresentam duas ações importantes: a
redução do tônus simpático, levando à
vasodilatação arterial e ao aumento da atividade do
sistema parassimpático,
com ação colinérgica caracterizada pelo aumento do tônus vagal,
redução do
automatismo do nódulo sinusal e diminuição da velocidade de condução do
nódulo
AV. Logo, esse fármaco também reduz a pré- e a pós-carga. Esses
feitos justificam o uso dos
digitálicos nas taquiarritmias
supraventriculares, pois reduzem a resposta ventricular na
fibrilação
atrial.
Embora pacientes com

IC, frequentemente, tenham alívio dos sintomas congestivos
durante o
tratamento com glicosídeos cardíacos, estes
fármacos não demonstraram diminuir a
mortalidade. Portanto,
são drogas de segunda linha na IC sistólica, importantes
para garantir
alívio dos sintomas de alguns pacientes, e
mantê-los no estado compensado.
Apesar dos benefícios limitados, o digitálico ainda é bastante empregado e a

intoxicação é
comum. Alterações visuais ou distúrbios gastrointestinais
característicos de intoxicação podem
ser tratados com a redução da dose do
fármaco. Em caso de intoxicação grave, o tratamento
pode ser feito com a
administração de anticorpos para digitálicos.
AMINAS SIMPATOMIMÉTICAS
A dobutamina é uma amina simpaticomimética parenteral
geralmente utilizada no
tratamento
dá IC sistólica descompensada, com congestão pulmonar acompanhada
de redução do DC
anterógrado. Esta droga é
um congênere sintético da
epinefrina que estimula os receptores
β1 e em menor grau os
β2. A
estimulação dos receptores β1 predomina, com taxas de infusão
terapêuticas
ocasionando aumento da contratilidade dos miócitos cardíacos. A ação nos
receptores β2 vasculares provoca vasodilatação arterial e redução
da
pós-carga. Ambos
efeitos, de aumento da contratilidade e diminuição da
pós-carga, produzem melhora no
desempenho cardíaco global. A dobutamina é
usada em situações agudas na UTI com início
imediato e curta duração.
A dopamina é um precursor imediato da

norepinefrina de
ocorrência natural. O seu
mecanismo de ação é complexo e tem efeitos
dependentes da dose. Ou seja, quando
administrada por infusão venosa em
doses baixas, ocorre ativação direta dos receptores D2 no
músculo liso
vascular, levando à vasodilatação relativamente seletiva das artérias
esplâncnica
e renal. Quando em doses intermediárias, já ocorre ativação dos
receptores β1 adrenérgicos
cardíacos, levando ao aumento da

contratilidade
cardíaca. Em doses elevadas, ocorre ativação
dos receptores α- adrenérgicos
levando à vasoconstrição arterial e venosa periférica que
podem ser eficazes
na IC aguda quando se necessita aumentar a pressão arterial.
INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE
Essa classe de fármacos como a milrinona inibe a degradação de AMPc nos
miócitos
cardíacos, portanto aumenta a concentração e Ca+ intracelular e

consequentemente a
contratilidade (inotropismo). São considerados agentes
inodilatadores, pois provocam ao
mesmo tempo inotropismo, dilatação em vasos
de resistência, como as arteríolas, e em vasos
de capacitância, como as
veias. Logo, entendemos que essas drogas causam a redução de
pós e de
pré-carga, respectivamente.
EFEITO INOTRÓPICO NEGATIVO
Efeito inotrópico negativo significa que reduz a força de contração, diminuindo o débito
cardíaco.
DC ANTERÓGRADO
O débito cardíaco inadequado — denominado de insuficiência anterógrada — é quase

sempre
acompanhado de congestão da circulação venosa, ou seja, de insuficiência
retrógrada.
CONGÊNERE SINTÉTICO
Análogo ou similar do ponto de vista da estrutura química.
Todos os agentes farmacológicos utilizados na insuficiência cardíaca estão citados na

tabela
abaixo.
Fonte: Golan, 2016.

 Tabela
2:
Diferentes classes farmacológicas utilizadas no tratamento da Insuficiência
cardíaca.
ESQUEMAS MÚLTIPLOS NA TERAPIA DA IC
Os fármacos que vimos neste módulo mostram algumas abordagens para a farmacoterapia da
IC. Alguns agentes como os iECA e antagonistas dos receptores β-adrenérgicos
demonstraram
um benefício significativo sobre mortalidade e são considerados como a base
da terapia da IC.
Outros fármacos como a digoxina e diuréticos têm sido a base do tratamento para o alívio
sintomático apesar da ausência de benefício da mortalidade. O uso de terapia de
combinação
deve ser conduzido com cautela em pacientes com IC, a fim de evitar efeitos
adversos como
hipotensão, arritmias, desequilíbrio eletrolítico e insuficiência renal.
Todavia, esses pacientes,
normalmente, necessitam de esquemas com múltiplos fármacos
para otimizar seu estado
funcional.
Veja na Figura 10 o exemplo do manejo da IC com diferentes tratamentos farmacológicos,

tendo como base a Lei de Frank-Starling.
Fonte: Godman e Gilman, 2019


Figura 10:
Respostas hemodinâmicas às intervenções farmacológicas na IC:
I) agentes inotrópicos positivos;
V) Vasodilatadores;
D) Diuréticos;
I+V) Inodilatadores ou inotrópicos + vasodilatadores.

TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA
CARDÍACA: ESTUDO DE CASO
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. UM FÁRMACO, FREQUENTEMENTE, É UTILIZADO EM PACIENTES QUE
TÊM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA, POR AUMENTAR A
FORÇA DE CONTRAÇÃO CARDÍACA. ASSINALE A ALTERNATIVA
CORRETA QUE INFORME QUAL PODE SER ESSE FÁRMACO E SEU
MECANISMO DE AÇÃO CORRETO:
A) Propranolol, por ser agonista beta não seletivo.
B) Dobutamina, por ser agonista beta-1 seletivo.
C) Prazosina, por ser agonista beta-2 seletivo.
D) Carvedilol, por ser agonista beta-1 seletivo.
2. EM RELAÇÃO AO TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA

CONGESTIVA ICC, CONSIDERANDO A MELHORA DOS SINTOMAS DA IC,
É CORRETO AFIRMAR QUE:
A) Os betabloqueadores devem ser iniciados em altas doses, regressivas e escalonadas.
B) A digoxina é a primeira escolha para o início do tratamento da ICC.
C) A furosemida reduz a pré-carga e os sintomas congestivos, edema de membros inferiores.
D) A dopamina é um inibidor da fosfodiesterase e é um inodilatador.
GABARITO
1. Um fármaco, frequentemente, é utilizado em pacientes que têm insuficiência cardíaca

congestiva, por aumentar a força de contração cardíaca. Assinale a alternativa correta
que informe qual pode ser esse fármaco e seu mecanismo de ação correto:
A alternativa "B " está correta.
A dobutamina é a droga com efeito inotrópico positivo, ou seja, aumenta a força de contração
cardíaca por ativar os receptores beta-adrenérgicos. A opção digoxina poderia ser uma
escolha, no entanto o mecanismo de ação proposto está errado, pois os digitálicos inibem a
Na+- K+ ATPase.
2. Em relação ao tratamento da insuficiência cardíaca congestiva ICC, considerando a
melhora dos sintomas da IC, é correto afirmar que:
A alternativa "C " está correta.
A furosemida é um diurético de alça que tem como principal efeito a redução da volemia e,
portanto, redução do retorno venoso e da pré-carga, melhorando os sintomas congestivos e
edema de membros inferiores.
MÓDULO 2
 Entender a aplicabilidade
clínica dos fármacos anti-hipertensivos, diuréticos
e antitrombóticos
Por trás da insuficiência cardíaca que vimos no módulo anterior, está uma doença
extremamente comum na população, a hipertensão arterial sistêmica
(HAS). A hipertensão
arterial é uma doença multifatorial, constituindo um
importante fator de risco para eventos
cardiovasculares adversos, como acidente vascular
encefálico, doença arterial coronariana,
doença vascular periférica, insuficiência
cardíaca e doença renal crônica.
Ao tratar um paciente hipertenso, deve-se ter sempre em mente o objetivo primordial, que
não
é simplesmente baixar os níveis pressóricos, mas, sim, reduzir os riscos de
morbidade e
mortalidade cardiovascular no paciente.
A hipertensão é definida por uma elevação sustentada da pressão arterial de 140/90 mmHg
ou
mais, critério que caracteriza um grupo de pacientes cujo risco de doença
cardiovascular é alta.
No entanto, existe uma classificação do estadiamento da
hipertensão de acordo com os
valores pressóricos.
Em 95% dos casos, a HAS é de causa desconhecida e

chamada de hipertensão primária ou
hipertensão essencial. Os outros 5%
constituem um grupo de hipertensos, cuja causa da
hipertensão arterial é conhecida e
então chamada de hipertensão secundária.
As causas mais comuns

de hipertensão secundária são a doença parenquimatosa renal, a
estenose de artéria renal
e o uso de anticoncepcionais orais. Outras causas menos comuns
são: coartação da aorta,
Síndrome de Cushing, feocromocitoma, hiperaldosteronismo primário,
hipertireoidismo e
uso de drogas estimulantes.
Fonte: Eviart/Shutterstock
IMPORTÂNCIA CLÍNICA DOS FÁRMACOS

ANTI-HIPERTENSIVOS
A primeira recomendação para um paciente hipertenso é a mudança de hábitos de vida e
alteração na dieta. Essas mudanças incluem: restrição de sódio, correção da obesidade,
exercícios físicos regulares, parar de fumar e reduzir o consumo de bebidas alcoólicas,
cafeína
ou uso de drogas estimulantes. Essas medidas podem ser o único tratamento
requisitado para
pacientes com hipertensão leve e com baixo risco cardiovascular e devem
ser sempre
associadas, mesmo se o paciente fizer uso de terapia medicamentosa com
anti-hipertensivos.
Sabemos que a Pressão Arterial é dada pela fórmula:
PA = DC X RVS

Atenção! Para visualização completa da equação utilize a rolagem
horizontal
Em que o DC é composto pela FC e volume sistólico (VS).
A pressão arterial é determinada pelo produto da frequência cardíaca, volume sistólico e

RVS.
A FC é determinada, principalmente, pela atividade simpática proveniente da
atividade do
sistema nervoso central, o VS depende das condições de carga (pré e
pós-carga) e da
contratilidade. A RVS reflete o estado contrátil dos vasos da circulação
sistêmica. Outro
componente importante deste sistema é a função renal, que controla os
níveis de Na+ e água
no sangue e, portanto, o volume intravascular.
A abordagem farmacológica adequada exige a compreensão dos mecanismos de regulação

normal
da pressão arterial.
MECANISMOS DE REGULAÇÃO NORMAL

DA PRESSÃO ARTERIAL
Sistemas envolvidos no controle da PA que são alvos para o tratamento da hipertensão
arterial
são: sistema barorreflexo e sistema renina-angiotensina-aldosterona.
O sistema barorreflexo representa

a regulação da pressão arterial através de ajustes rápidos,
como a transição de postura
em decúbito para a ereta, como quando mudamos da posição
deitada para a posição de pé.
Os barorreceptores aórticos e carotídeos são constantemente ativados pelo estiramento das

paredes arteriais em resposta à pressão interna vascular, a pressão arterial. Com o
aumento a
pressão arterial a cada batimento, as terminações nervosas aórticas e
carotídeas se projetam
através dos nervos vago e glossofaríngeo, respectivamente, e
convergem para a região do
núcleo do trato solitário (NTS) no sistema nervoso central
(SNC). A partir do NTS, os neurônios
ativam a via parassimpática e inibem a via
simpática para retornar os níveis normais de
pressão arterial.
Na via parassimpática, há o aumento da atividade vagal e queda da FC. Na via simpática,

os
neurônios do RVLM projetam-se para os neurônios pré-ganglionares do sistema nervoso
simpático, localizados na coluna intermediolateral da medula espinhal que reduz a
atividade
simpática central e a contrátil dos vasos e ventrículo esquerdo (Figura 11).
Fonte: Adaptado de Tortora e Derrickson, 2010

 Figura 11: Representação esquemática
do sistema barorreflexo.
Quando há uma queda da pressão arterial e, portanto, diminuição da

ativação dos
barorreceptores, ocorre um aumento da atividade simpática com aumento da
RVS (pela
constrição arteriolar) e aumento do DC, restaurando assim a pressão arterial.
Ao mesmo
tempo, ocorre inibição da atividade parassimpática, com redução do reflexo
vagal no coração e
aumento da FC.
O sistema de controle dos barorreceptores tem, provavelmente, pouca ou nenhuma

importância na regulação a longo prazo da pressão arterial por uma razão muito simples:
os
próprios barorreceptores reajustam-se em 1 a 2 dias, a qualquer nível de pressão a
que sejam
expostos. No entanto, no paciente hipertenso, esse mecanismo parece estar
comprometido, há
a disfunção dos barorreceptores, atenuação da sensibilidade
barorreflexa e hiperatividade
simpática.
O sistema
renina-angiotensina-aldosterona representa o controle da pressão arterial a
longo
prazo.
Esse controle se dá, principalmente, pela função renal. A renina é uma enzima liberada
pelo
aparelho justaglomerular das arteríolas aferentes renais em resposta a diversos
estímulos,
entre eles a redução da pressão arterial e da atividade simpática. Sua função
é converter o
angiotensinogênio em AngI no plasma. Esta, por sua vez, será convertida em
AngII pela ECA
presente no plasma e em vários tecidos, incluindo os pulmões, a parede
vascular e sistema
nervoso central. A AngII tem uma série de efeitos como estímulo da
produção de aldosterona
pelo córtex da glândula suprarrenal, aumentando da
retenção de sódio e água, vasoconstrição
arterial e venosa, aumentando a RVS, além de
efeito trófico sobre os cardiomiócitos e músculo
liso vascular, contribuindo para o
remodelamento ventricular e vascular (Figura 12).
Fonte: Wikimedia
 Figura 12: Sistema
renina-angiotensina-aldosterona.
No paciente hipertenso, esse sistema também está desregulado, onde tanto a função
vascular
quanto a renal estão comprometidas. Os vasos estão mais responsivos à
estimulação
simpática, a fatores reguladores do tônus vascular. Isso pode ser mediado,
em parte, pela
disfunção endotelial, onde há um desequilíbrio entre os fatores
vasodilatadores e
vasoconstritores endoteliais, como óxido nítrico e endotelina,
respectivamente, contribuindo
então para o aumento da RVS e a elevação da pressão
arterial.
Fonte: Panda Vector/Shutterstock

 Figura 13: Ilustração da estenose
das artérias renais.
Anormalidades na função renal, como doença parenquimatosa renal e estenose das artérias
renais (Figura 13) por exemplo, também contribuem para o desenvolvimento da hipertensão
arterial, onde a retenção excessiva de sódio e água pelos rins é responsável pelo
aumento do
volume intravascular. Além disso, a vasopressina, um neuropeptídio produzido
pelas neuro-
hipófise, com ação antidiurética, parece ter seus níveis aumentados nos
pacientes hipertensos,
contribuindo para o aumento da pressão arterial.
Para o tratamento da hipertensão arterial, faz-se necessário que os medicamentos exerçam

seus efeitos sobre a pressão arterial por meio do DC e/ou da RVS.
Atualmente, existe um arsenal de fármacos que tem como estratégia farmacológica:
a) Redução do volume intravascular (Diuréticos).
b) Infrarregulação do tônus simpático (antagonistas β, antagonistas

α1,
simpaticolíticos
centrais).
c) Modulação do tônus do músculo liso vascular (bloqueadores dos canais de

Ca+2 e inibidores
do sistema neuro-humoral (inibidores da renina, inibidores
da ECA, antagonistas de AT1)
(Tabela 3).
BLOQUEADORES
DO SISTEMA
DIURÉTICOS SIMPATICOLÍTICOS VASODILATADORES
RENINA-
ANGIOTENSINA
Bloqueadores de
Diuréticos Bloqueadores dos
efluxo simpático do Inibidores da ECA
tiazídicos canais de cálcio
SNC
Diuréticos de Bloqueadores
Minoxidil Antagonistas AT1
alça ganglionares
Diuréticos Antagonistas das Hidralazina

poupadores terminações
de K+ nervosas
adrenérgicas
pós-
ganglionres
Antagonistas α1- Nitroprussiato de
adrenérgicos sódio
Antagonistas β1-
adrenérgicos
Antagonistas α-
adrenérgicos/β-
adrenérgicos mistos
 Atenção! Para visualização

completa da tabela utilize a rolagem horizontal
Tabela 3: Principais classes de

anti-hipertensivos. Fonte: Golan, 2016.
Fonte: Novikov Aleksey/Shutterstock
FÁRMACOS QUE AGEM NA REDUÇÃO DO

VOLUME INTRAVASCULAR:
DIURÉTICOS
O mecanismo de ação anti-hipertensivo principal dos diuréticos é reduzir em torno de 10%
a
volemia, de modo a estabelecer um novo estado de equilíbrio entre gestão de sal e água
(ver
também no módulo anterior).
Os tiazídicos exercem o efeito diurético através da inibição da reabsorção de NaCl no
túbulo
contorcido distal, responsável pela reabsorção de 5 a 8% do NaCl filtrado.
Os diuréticos de alça inibem a reabsorção de NaCl na porção ascendente espessa da

alça de
Henle, responsável por 35 a 40% da reabsorção do NaCl filtrado, daí a sua
maior potência
diurética, mas não anti-hipertensiva.
Os Diuréticos poupadores de potássio inibem, direta ou indiretamente, a reabsorção de

sódio
no túbulo coletor, reduzindo o principal estímulo para a secreção de

K+ e H+,
conforme citado
no módulo anterior na Figura 8.
Fonte: Adaptado de Shutterstock

 Figura 8: Mecanismo de ação dos
diuréticos poupadores de potássio.
Os tiazídicos como a hidroclorotiazida, clorotiazida, clortalidona e

indapamina são os
diuréticos mais indicados para o tratamento crônico da
hipertensão arterial, pois reduzem a
cota certa de volemia para um adequado controle
pressórico. É considerado o anti-hipertensivo
de escolha em praticamente todos os tipos
de hipertenso, tanto para monoterapia quanto para
os estágios iniciais, e como terapia
combinada em fases mais avançadas de hipertensão.
São agentes especialmente úteis no tratamento da hipertensão crônica, apresentam alta

disponibilidade oral e ação de longa duração. Esses fármacos diminuem o volume
intravascular, que tem por efeito reduzir a pressão arterial ao reduzir o DC,
entretanto, sabe-se
que a diminuição do DC estimula o sistema renina-angiotensina,
levando à retenção de
volume.
 COMENTÁRIO
Isso parece paradoxal?
Hoje em dia, existe a

hipótese de que esses agentes exercem efeito vasodilatador que
complementa a
depleção de volume, acarretando redução sustentada da pressão arterial. Essa
hipótese é sustentada pela observação de que os efeitos anti-hipertensivos dos
tiazídicos são
frequentemente obtidos em doses mais baixas do que as necessárias
para produzir efeito
diurético máximo, sendo assim são drogas que causam
a redução do DC e da RVS.
Todos os tiazídicos são bem absorvidos por via oral, mas apresentam algumas diferenças no
seu metabolismo. A clorotiazida não é muito lipossolúvel e necessita de doses mais
altas, e a
única tiazida disponível para administração parenteral. A hidroclorotiazida é
mais potente que
as demais. A clortalidona apresenta absorção mais lenta e ação mais
prolongada. Todos os
tiazídicos são secretados pelo sistema secretor de ácidos orgânicos
no túbulo proximal, e
completem com a secreção de ácido úrico para esse sistema. Logo, o
uso de tiazídicos pode
reduzir a secreção de ácido úrico e elevar seus níveis séricos.
Efeitos adversos e contraindicações:
Os principais efeitos adversos dos diuréticos tiazídicos são doses
dependentes, ocorrendo de
forma mais comum com doses elevadas. São
categorizados nos “famosos 4 HIPO e 3 HIPER”
como na tabela 4. De todos
esses efeitos, a hipocalemia é o mais comum, ocorrendo em 5 a
10% dos casos,
especialmente, com a clortalidona. A hipocalemia pode desencadear
taquicardia atriais ou
ventriculares e a hipomagnesemia pode contribuir
para este evento.
Apesar dos possíveis efeitos metabólicos deletérios, os
tiazídicos são drogas bastante seguras
em diabéticos e dislipidêmicos. As
contraindicações dos tiazídicos são em pacientes com
hiperuricemia com histórico de
gota, com nefrolitíase por hipercalciúria idiopática (esse efeito
pode
beneficiar pacientes com osteoporose, reduzindo a chance de fraturas).
TAQUICARDIA ATRIAIS
A taquicardia atrial caracteriza-se por ritmo regular, com

frequência atrial que varia entre
110 e 180 bpm, com ondas P
diferentes do ritmo sinusal, precedendo os complexos QRS.
HIPOMAGNESEMIA
A hipomagnesemia caracteriza-se pela concentração plasmática

de magnésio < 1,8
mg/dL (< 0,70 mmol/L).
HIPERURICEMIA
A hiperuricemia é a presença de
níveis altos de ácido úrico no
sangue.
Os diuréticos de alça, como a furosemida, bumetanina, não são indicados para
tratamento de
hipertensão arterial crônica, exceto em três situações: na
crise hipertensiva, por agirem mais
rápido, já que são muito potentes e têm
meia vida curta; na insuficiência cardíaca
descompensada (como vimos no
módulo anterior); na insuficiência renal com creatinina maior
que 2,5 mL/dL,
quando os tiazídicos não têm efeito. Os efeitos adversos desses diuréticos
são
semelhantes aos citados pelos tiazídicos, exceto o efeito sobre o
cálcio, além de aumentar os
riscos de trombose, já que a furosemida causa
depleção grave de fluidos, conforme citado no
módulo anterior (Figura 7).

Os diuréticos poupadores de potássio, como a espironolactona e a amilorida,
são fármacos
que, no tratamento da hipertensão, têm como principal função a
prevenção ou reversão da
hipocalemia e a hipomagnesemia. Normalmente, são
combinados com tiazídicos,
principalmente, com a hidroclorotiazida. A
espironolactona em altas doses é a droga de
escolha no hiperaldosteronismo primário,
conforme citado no módulo anterior (Figura 8).
HIPERALDOSTERONISMO PRIMÁRIO
O aldosteronismo primário é o aldosteronismo causado pela
produção autônoma de
aldosterona pelo córtex adrenal
(decorrente de hiperplasia, adenoma e carcinoma). Os
sinais
e sintomas incluem: fraqueza episódica, elevação da pressão
arterial e
hipopotassemia.
FÁRMACOS QUE MODULAM A

REGULAÇÃO DO TÔNUS SIMPÁTICO:
BETABLOQUEADORES, ANTAGONISTAS
Α1-ADRENÉRGICOS, SIMPATICOLÍTICOS
CENTRAIS
Betabloqueadores
Os betabloqueadores, como o
propranolol, metoprolol, atenolol, nebivolol, exercem seu efeito
anti-hipertensivo
basicamente pela redução do DC, consequente à inibição do inotropismo e do
cronotropismo
cardíacos, como já estudamos no módulo 1.
Essas drogas atuam como antagonistas das catecolaminas endógenas (adrenalina e

noradrenalina) nos receptores beta-adrenérgicos e sua ação é proporcional aos níveis de
catecolaminas circulantes e à atividade do sistema nervoso simpático. Além disso, o
antagonismo beta-adrenérgico reduz a produção renal de renina e, consequentemente, os
níveis de angiotensina e aldosterona. Logo, na hipertensão, os betabloqueadores têm
efeitos
protetores cardíacos, por reduzirem o consumo de oxigênio pelo miocárdio, além
de efeito
antiarrítmico, prevenindo a morte súbita pós IAM. Ainda, no uso prolongado, o
tratamento com
betabloqueadores parece diminuir o tônus vasomotor, com consequente,
redução da RVS.
Veja abaixo algumas das características dos betabloqueadores:
SELETIVIDADE
Esses fármacos podem apresentar seletividade pelos receptores
beta-adrenérgicos: a
seletividade pelos receptores β1 cardíacos
garantem o
efeito anti-hipertensivo, enquanto os
não seletivos agem nos receptores

β2
dos brônquios, vasos periféricos e hepatócitos, podendo
causar,
respectivamente, os seguintes efeitos adversos: broncoespasmo, claudicação
intermitente e
tendência à hipoglicemia. Em doses altas, os betabloqueadores seletivos
perdem a seletividade.
BRONCOESPASMO
Estreitamento da luz bronquial como consequência da contração

da musculatura dos
brônquios, o que causa dificuldades para
respirar. Também pode ser definido como
espasmos nos
brônquios, que impedem a passagem do ar até os pulmões.
CLAUDICAÇÃO INTERMITENTE
Claudicação intermitente é uma sensação de cãibra nas pernas,

que se torna presente
durante exercícios ou caminhadas e
ocorre como resultado do suprimento de oxigênio
diminuído.
Essa cãibra, geralmente, ocorre nas panturrilhas, mas também
pode ocorrer
nas coxas, nádegas ou pés.
LIPOSSOLUBILIDADE
Os betabloqueadores também podem apresentar diferenças quanto à
lipossolubilidade.
Aqueles que são mais lipossolúveis apresentam maior
metabolismo hepático, tendo meia vida
mais curta, além de passarem a
barreira hematoencefálica, levando a efeitos adversos no
SNC, como: insônia,
pesadelos e depressão.
ATIVIDADE SIMPATICOMIMÉTICA INTRÍNSECA (ASI)

Alguns os betabloqueadores possuem atividade simpaticomimética intrínseca
(ASI), agindo
como agonistas parciais das catecolaminas nos receptores
beta-adrenérgicos. Este efeito, por
um lado, tem o menor efeito adverso
cardíaco e, por outro, sua ação anti-hipertensiva depende
da hiperatividade
adrenérgica basal.
 ATENÇÃO
Os betabloqueadores são mais eficazes em hipertensos

jovens e brancos, principalmente,
aqueles com síndrome hipercinética,
taquiarritmia e aumento
do DC, porém possuem baixa
resposta em negros.
SÍNDROME HIPERCINÉTICA
A síndrome cardíaca hipercinética é caracterizada pela presença

de um débito cardíaco
elevado no repouso.
TAQUIARRITMIA
Podemos dividir as taquiarritmias em taquiarritmias

supraventriculares (TSV) e em
taquicardíacas ventriculares (TV).
As TSV são taquicardias em que a participação de uma
estrutura
atrial é necessária para manutenção da arritmia em contraste com
as
taquicardias ventriculares TV, que necessitam somente de
estruturas ventriculares para
sua manutenção.
As principais indicações dos betabloqueadores são: pós IAM, doença coronariana

sintomática
(angina), insuficiência cardíaca sistólica, diabetes tipo 2, enxaqueca, tremor essencial,
hipertiroidismo e
taquiarritmias (Figura 14).
TREMOR ESSENCIAL
Distúrbio do sistema nervoso que causa agitação rítmica.
Fonte: O autor
 Figura 14: Tipos de
betabloqueadores.
Efeitos adversos e contraindicações:
BETABLOQUEADORES
O principal efeito adverso dos betabloqueadores é o broncoespasmo, mas a bradicardia,
bloqueio atrioventricular,
redução da capacidade física e impotência também devem ser
considerados. As
contraindicações clássicas são para pacientes com claudicação intermitente,
insuficiência cardíaca sistólica descompensada, glaucoma e resistência à
insulina.
BRADICARDIA
Batimentos cardíacos mais lentos do que o esperado,

geralmente com menos de 60
batimentos por minuto.
BLOQUEIO ATRIOVENTRICULAR
O bloqueio atrioventricular é um distúrbio de condução

elétrica através do nó
atrioventricular.
Um cuidado que se deve alertar ao paciente após longo período de tratamento

com
betabloqueadores é de não interromper o tratamento de forma abrupta,
pois pode ocorrer
aumento rebote da pressão arterial, pelo fenômeno de
suprarregulação dos receptores.
Antagonistas α1-adrenérgicos
Os antagonistas α1-adrenérgicos como a
prasozina,
terazosina e doxazosina são exemplos de
fármacos anti-hipertensivos, que agem bloqueando

seletivamente os receptores antagonistas
α1-adrenérgicos sem afetar os receptores
antagonistas α2-adrenérgicos (pois o bloqueio
destes receptores causaria

aumento da
disponibilidade da noradrenalina no SNC e aumento da
hiperatividade adrenérgica).
O bloqueio dos receptores α1 pós-sinápticos inibe o tônus da musculatura

arterial e
venosa,
que está constantemente ativado pelas catecolaminas circulantes. A consequência

disso é a
redução da RVS pela vasodilatação arterial e do retorno venoso pela
venodilatação.
Essa classe de fármacos não é recomendada como monoterapia para pacientes hipertensos e,
normalmente, são utilizados em associação a diuréticos betabloqueadores ou outros
agentes
anti-hipertensivos. Os α1-bloqueadores são reservados apenas para
pacientes com
sintomas
de hiperplasia prostática benigna comum em

idosos. No entanto, os α1-bloqueadores têm
efeito benéfico no perfil

lipídico, reduzindo
o LDL-colesterol e os triglicerídeos, provavelmente,
por meio da ativação da
lipoproteína lipase e da lecitina-colesterol-acetiltransferase (LCAT),
assim como, pela
inibição da oxidação da LDL. Esses efeitos podem contribuir para a redução
do risco
cardiovascular.
HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA
Aumento da glândula da próstata associado à idade que pode causar

dificuldade em
urinar.
Efeitos adversos:
ANTAGONISTAS Α1-ADRENÉRGICOS
A hipotensão postural é o efeito
mais comum, principalmente, com o prazosin, devido ao seu
efeito mais rápido
e em pacientes hipovolêmicos, ou em associação com diuréticos. Outro
efeito
adverso descrito é incontinência urinária em mulheres.
HIPOTENSÃO POSTURAL
Uma forma de pressão arterial baixa que ocorre ao levantar-se

da posição sentada ou
deitada.
Simpaticolíticos de ação central
Os simpaticolíticos de ação central como a

α-metildopa, clonidina e guanabenzo reduzem a
pressão arterial por ativarem os
receptores α2 -adrenérgicos centrais e imidazolínicos
(rilmenidina e
moxonidina)
centrais, reduzindo a atividade simpática eferente do SNC, tendo
como consequência a
redução da RVS e do DC.
Esses fármacos foram muito utilizados no passado, mas deram lugar a novas drogas e uso de
múltiplos agentes que possibilitam o uso de doses submáximas, com poucos efeitos
adversos.
Outros fármacos simpaticolíticos, como a reserpina, induzem a depleção de
noradrenalina,
causando queda importante da pressão arterial já foram também utilizados
no passado, mas
por seus efeitos adversos significativos, como: depressão grave,
hipotensão postural e
disfunção sexual, foram descontinuados. Contudo, a rilmenidina e a
moxonidina, apesar de
pouco prescritas atualmente, apresentam fraco efeito α2
-adrenérgico e são mais bem
toleradas com efeitos anti-hipertensivos comparáveis as

outras classes medicamentosas. A α-
metildopa é a droga de escolha na pré-eclâmpsia, por
ter efeito vasodilatador preferencial na
placenta e ter eficácia e segurança.
Efeitos adversos:
SIMPATICOLÍTICOS DE AÇÃO CENTRAL

Os adversos mais comuns são boca seca, sedação e hipotensão postural, fazendo
com que
essas drogas não sejam de primeira escolha para o tratamento da
hipertensão arterial. A
suspensão dessas drogas deve ser feita de maneira
gradual, para evitar efeito rebote e
aumento rápido da pressão arterial.
Fonte: Shidlovski/Shutterstock
FÁRMACOS QUE AGEM NA MODULAÇÃO
DO TÔNUS DO MÚSCULO LISO
VASCULAR:
BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CA2+ E
INIBIDORES DO SISTEMA
RENINA-
ANGIOTENSINA
Bloqueadores dos canais de Ca2+
Os bloqueadores dos canais de Ca2+ são

classificados em dois grupos de acordo com sua
estrutura química: i) diidropiridinas e
ii) não diidropiridinas (benzotiazepinas e
fenilalquilaminas). Todos bloqueiam os canais
de cálcio tipo L da membrana celular, reduzindo
o influxo de cálcio.
As diidropiridinas como a nifedipina (Figura 15) e a amlodipina (Figura

16) apresentam
seletividade para receptores da musculatura lisa vascular,
principalmente, em artérias e
arteríolas e são vasosseletivas. As não diidropiridinas,
como o diltiazem e a verapamil possuem
seletividade pelos receptores presentes nos
cardiomiócitos, são cardiosseletivos. Reduzem o
inotropismo, o cronotropismo e a
condução atrioventricular, pela inibição dos canais de cálcio
dos miócitos, das células
do nodo sinusal e do nódulo atrioventricular, respectivamente.
Fonte: Wikimedia
 Figura 15: Nifedipina.
Fonte: Wikimedia
 Figura 16: Amlodipina.
Os bloqueadores de canais de cálcio vasosseletivos reduzem a pressão

arterial pela
vasodilatação periférica e redução da RVS. Já as drogas cardiosseletivas
causam redução do
DC, juntamente com a vasodilatação periférica. Um efeito renal também
está presente, já que a
vasodilatação das arteríolas aferentes renais melhora o fluxo
renal e a filtração glomerular.
Outro efeito benéfico é a vasodilatação coronariana,
conferindo propriedade antianginosa para
esse fármaco.
 ATENÇÃO
Os bloqueadores de canais de cálcio têm ótima ação

anti-hipertensiva na população da raça
negra e sua eficácia é superior aos
betabloqueadores e aos iECA.
Os adversos e contraindicações:
DIIDROPIRIDINAS
As diidropiridinas possuem curta (nifedipina) ou longa ação (amlodipina). A
nifedipina tem a
desvantagem de provocar rápida vasodilatação arterial,
desencadeando taquicardia reflexa. A
formulação prolongada da nifedipina
(retard) pode ser útil para prevenir tal efeito adverso. São
contraindicadas na angina, no IAM e no acidente vascular encefálico.
NÃO DIIDROPIRIDINAS
A nifedipina tem a desvantagem de provocar rápida vasodilatação arterial,
desencadeando
taquicardia reflexa. A formulação prolongada da nifedipina
(retard) pode ser útil para prevenir
tal efeito adverso. São contraindicadas
na angina, no IAM e no acidente vascular encefático.
Inibidores do sistema renina-angiotensina
A ação anti-hipertensiva dos inibidores da enzima

conversora de angiotensina (iECA) como o
captopril e enalapril é consequência do seu
efeito vasodilatador arterial, reduzindo a RVS e
venodilatador, reduzindo o retorno
venoso e o DC.
Este efeito se dá pela redução significativa dos níveis de AngII do plasma e seus efeitos
sobre
a parede vascular. Com menos concentração de AngII, menos formação de aldosterona,
justificando seu efeito diurético leve. A resposta adrenérgica reflexa à vasodilatação é
inibida,
não acarretando a taquicardia reflexa.
Uma das principais vantagens do uso de iECA é a prevenção dos efeitos tróficos da AngII
sobre o remodelamento cardíaco e vascular, melhorando ainda a função endotelial. Além
disso,
o iECA tem efeito nefroprotetor, pela redução da hiperfiltração glomerular devido
à
vasodilatação preferencial das arteríolas eferentes renais (Figura 13).
As principais indicações dos iECA é o paciente hipertenso que apresenta insuficiência

cardíaca
sistólica, IAM, FE < 40% e nefropata.
Efeitos adversos e
contraindicações:
IECA
Os principais efeitos adversos são hipotensão de primeira dose (pacientes
hipovolêmicos),
tosse seca, hipercalemia. O captopril pode levar ao
agioedema, anaflaxia, rash cutâneo. Os
iECA são contraindicados são
hipercalemia, estenosa da artéria renal, broncoespasmo e
gravidez.
Antagonistas dos receptores AT1 da Ang II
Os antagonistas dos receptores AT1 da Ang II como a

losartana, candesartana, valsartana
e
olmesartana são agentes anti-hipertensivos orais que antagonizam os
efeitos da AngII sobre
os receptores AT1 presentes na musculatura vascular
periférica,
causando vasodilatação
arterial e venosa, semelhante aos efeitos dos iECA. A vantagem

dessas drogas é que não
aumentam os níveis de bradicinina, responsáveis pelos efeitos de
tosse seca e
broncoespasmo. Além de reduzir a pressão arterial, esses fármacos podem
reduzir a
proliferação da camada intima vascular. São semelhantes aos iECA, mas podem
substitui-los
quando o paciente não tolera a tosse induzida por tais medicamentos
(Figura 13).
Os efeitos adversos e contraindicações:
Fonte: Panda Vector/Shutterstock.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES AT1 DA ANG II

São os mesmos dos iECA, exceto a tosse seca e broncoespasmo.
O inibidor direto da renina, como o alisquireno, é um fármaco

anti-hipertensivo, mas que não
foi estudado o suficiente para ser prescrito em
monoterapia para a hipertensão. Evidências de
associação com iECA ou antagonista dos
receptores AT1 mostraram que o bloqueio completo
do SRA traz mais prejuízo do

que
benefícios ao paciente. Tendo em vista a eficácia e
segurança ainda indefinida, a
relevância deste medicamento ainda é incerta.
Fonte: Vitalii Vodolazskyi/Shutterstock
FISIOLOGIA DA VASOPRESSINA:
AGONISTA E ANTAGONISTAS DA
VASOPRESSINA
A vasopressina (arginina, vasopressina) é o
hormônio antidiurético (ADH) liberado pela neuro-
hipófise em resposta à tonicidade
crescente do plasma ou a queda de pressão arterial. Esse
hormônio tem importante função
sobre controle a longo prazo da pressão arterial, já que é
responsável pela reabsorção
de água nos rins, além de ter efeito vasoconstritor. Patologias
como a insuficiência
cardíaca aguda e hiponatremia, frequentemente, estão associadas a
concentrações elevadas
de vasopressina. Por outro lado, a deficiência desse hormônio causa o
diabetes insípido.
A vasopressina age sobre os receptores V1 acoplados à proteína G, presentes nas células

do
musculo liso vascular, causando vasoconstrição por meio de ativação da fosfolipase C.
Os
receptores V2 estão presentes nas células tubulares renais e reduzem a diurese por
aumento
da reabsorção de água nos túbulos coletores.
DESMOPRESSINA
Agonistas dos receptores da vasopressina, como a desmopressina, são seletivos
para os
receptores V2, são indicados para o tratamento do diabetes insipido
hipofisário, enurese
noturna primária pediátrica, hemofilia A e doença de
Willebrand. São administradas por via
oral, intravenosa, subcutânea ou
intranasal.
Efeitos adversos: distúrbios gastrintestinais, cefaleia, hiponatremia e

reações alérgicas.
CONIVAPTANA E TOLVAPTANA
Antagonistas dos receptores da vasopressina, como a conivaptana e tolvaptana
agem nos
receptores V1 e V2, causam redução da excreção renal de água em
condições associadas a
um aumento da vasopressina. São indicados para
tratamento intravenoso da hiponatremia em
pacientes hospitalizados. Os
efeitos adversos são as reações no local da injeção.
Fonte: Adike/Shutterstock
FARMACOLOGIA DA HEMOSTASIA E DA
TROMBOSE
Função das plaquetas, coagulação sanguínea e fibrinólise
Para uma boa nutrição tecidual e fluxo sanguíneo vascular adequado, existe um sistema bem
regulado de hemostasia para manter o sangue fluido e livre de coágulos nos vasos. Por
outro
lado, esse mesmo sistema está pronto para formar um tampão, caso algum vaso seja
lesionado. Quando ocorre uma ativação inapropriada desse sistema, temos um estado
patológico chamado de trombose. O coágulo patológico é denominado trombo. Três fatores
principais predispõem à formação de um trombo — lesão endotelial, fluxo sanguíneo
anormal e
hipercoagulabilidade. Esses três fatores, que se influenciam mutuamente, são
conhecidos, em
seu conjunto, como tríade de Virchow.
A hemostasia é definida como mecanismo que garante

o equilíbrio entre a trombose e a
hemorragia, que dependente das atividades realizadas
em entidades como o endotélio
vascular, as plaquetas do sistema de coagulação e da
fibrinólise, que vamos discutir a seguir.
Primeiro, vamos entender a fisiologia da hemostasia e quais os fatores determinantes para

esse processo que ocorre em três estágios quase simultâneos: vasoconstrição, hemostasia
primária, hemostasia secundária e resolução ou fibrinólise.
a. Vasoconstrição
Quando o vaso é lesado ocorre em primeiro lugar a vasoconstrição localizada, em resposta

a
um mecanismo neurogênico e à secreção de mediadores vasoconstritores derivados do
endotélio vascular lesado, como a endotelina. Essa fase é transitória e para que não
haja o
sangramento, a fase seguinte é então ativada.
b. Hemostasia primária: papel das plaquetas
Após a vasoconstrição, inicia-se a formação de um tampão plaquetário. Existem três

entidades
envolvidas nesse processo: o endotélio vascular, o subendotélio vascular e as
plaquetas. As
plaquetas são fragmentos de megacariócitos que surgem por brotamento na
medula óssea e
têm um papel central na hemostasia primária.
O endotélio vascular em estado normal tem a tendência de repulsar as plaquetas, através

de
liberação de oxido nítrico, prostaglandinas e pela carga elétrica que ele apresenta.
No entanto,
quando há lesão vascular, há o desnudamento do endotélio e exposição da
camada
subendotelial que proporciona um substrato rico em fibras de colágeno para a
adesão
plaquetária.
ADESÃO PLAQUETÁRIA
As plaquetas possuem em suas membranas a glicoproteína GPIb, que se liga ao
fator von
Willebrand (FvW), uma proteína multimérica que é secretada, tanto
pelas plaquetas ativadas
quanto pelo endotélio lesionado, que medeia a
adesão das plaquetas ao colágeno
subendotelial exposto (Figura 17).
Fonte: Golan, 2016

 Figura
17: Adesão e agregação plaquetária.
ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA
As plaquetas, quando ativadas, secretam grânulos alfa e grânulos densos.
Esses últimos
possuem ADP, Ca+ e TXA2, que são potentes

ativadores de outras
plaquetas adjacentes que,
quando ativadas, apresentam mudança conformacional
e são recrutadas ao local de adesão. O
ADP é, particularmente, importante,
pois confere viscosidade às plaquetas, para que elas
possam aderir umas às
outras. Além disso, o ADP ativa a fosfolipase A2 que cliva fosfolipídios
de
membrana liberando ácido araquidônico que será convertido em TXA2 pela
enzima
cicloxiogenase plaquetária.
AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA
Existe outra glicoproteína, a GPIIb/IIIa que se localiza no interior da
plaqueta, mas que é
exposta à membrana celular quando esta é ativada. Ela
tem um importante papel nesse
processo, pois é esta que possibilita a
agregação de plaquetas com outras plaquetas, através
da de ligações cruzadas
com fibrinogênio (Figura 18).
Fonte: Golan, 2016

 Figura
18: Adesão e agregação plaquetária.
c. Hemostasia secundária: cascata de coagulação
A hemostasia secundária, também chamada de cascata de coagulação, é uma sequência de

eventos enzimáticos que tem como resultado, a formação de um coágulo de fibrina
estável
no local da lesão vascular.
Após a agregação plaquetária que vimos acima, existem dois caminhos para ocorrer a
formação da malha de fibrina: as vias intrínseca e extrínseca. Essas vias convergem no
ponto
de ativação do fator X (Figura 7).
VIA EXTRÍNSECA
VIA INTRÍNSECA
A via extrínseca inicia-se com a ativação do fator VII pelo fator tecidual III, que é
liberado pelo
endotélio e camadas musculares do vaso, quando há lesão vascular.
Juntos, o fator VII e o
fator III ativam o fator X. Esse fator, por sua vez, ativa o
fator V, conferindo atividade
protrombinase, clivando proteoliticamente a
protrombina em trombina (fator IIa). A trombina
atua fortemente
nessa cascata de coagulação, através da conversão do fibrinogênio em fibrina;
ativa
fator XIII que forma ligações cruzadas entre as fibrinas; amplifica a cascata por
catalisar
outros fatores pro-coagulantes e ativa plaquetas provocando a liberação de
seus grânulos.
A via intrínseca é ativada pelo contato do sangue com o colágeno subendotelial da

parede
endotelial vascular traumatizada. Logo, inicia-se a ativação do fator XII,
que ativa na sequência
o fatore XI, que ativa o fator IX, que, na presença do Ca+ e
do fator plaquetário III, leva à
finalização desta via, mediante a ativação do fator
VIII, formando o fator X.
O fator X ativado é comum às duas vias e se liga ao fator V, juntamente, com o cálcio,
formando a protrombinase, que transforma, finalmente, a protrombina em trombina. Esta
que já
foi descrita anteriormente, é fundamental para a ativação dos fatores V, VII,
VIII, XI, além de
ser responsável pela formação do fibrinogênio em fibrina polimerizada,
responsável por
terminar a malha de coagulação.
Essas vias têm cinéticas distintas. Alguns fatores da via extrínseca, que é mais rápida,
auxiliam
na formação da via intrínseca, como o fator X que induz à amplificação do fator
IX da via
intrínseca, além da trombina da que induz a ativação dos fatores V. VIII, X,
XI da via intrínseca
(Figura 19).
Fonte: Katzung, 2017

 Figura 19: Vias da coagulação.
 ATENÇÃO
A importância da vitamina K e do
Cálcio
É importante ressaltar que a cascata de coagulação

necessita de vitamina K, que é
fundamental para a formação e ativação dos
fatores de coagulação dependentes dessa. Como
são o fator IX, fator VII, fator X
e fator II, os quais estão nas três vias da coagulação. O cálcio é
fundamental
para a formação de todos os complexos.
Podemos ressaltar alguns

pontos importantes:
i) Na cascata de coagulação, todos os

fatores são produzidos de forma inativa e ativados de
acordo com a necessidade
de formação de coágulos. Ou seja, não há necessidade de haver
esses eventos
indiscriminadamente, pois haveria coagulação intravascular disseminada.
ii) Os complexos de ativação formados precisam se ancorar na membrana celular, e

essa
ligação se dá por meio da ligação com a fosfatidilserina, considerado um
fator pro-coagulante
na cascata de coagulação.
d. Fibrinólise ou hemostasia terciária

Após todo esse processo de coagulação, quando o tecido vascular já estiver regenerado, a
fibrinólise encarrega-se de normalizar a homeostase, degradando enzimaticamente a
fibrina,
eliminando o coágulo formado na hemostasia secundária, com a formação dos
produtos de
degradação da fibrina.
A fibrinólise acontece em três etapas: primeiro, ocorre a formação dos ativadores do

plasminogênio, em seguida, a transformação do plasminogênio em plasmina e, por fim, a
lise
da fibrina pela ação da plasmina, com a formação dos produtos de degradação da
fibrina.
Esses são pequenos fragmentos liberados do coágulo e que são eliminados por
macrófagos.
Na fibrinólise, também ocorre a reparação do vaso sanguíneo. É importante lembrar que

esta
etapa se ativa simultaneamente com a hemostasia secundária, mantendo um equilíbrio
entre a
coagulação e a degradação do coágulo. Já que a plasmina vai atuar localmente,
degradando a
malha de fibrina.
e. Fatores anticoagulantes
Para que não haja coagulação exacerbada, em situação normal, mecanismos anticoagulantes
estão continuamente ativados. Vamos compreender esses mecanismos, pois diversos
fármacos
utilizam dessas vias para ter o seu efeito farmacológico.
PROSTACICLINA (PGI2)
Produzida pelo endotélio vascular intacto, se liga a receptores de
prostaciclinas e aumenta a
ativação da proteína Gs, que aumenta os níveis de
AMPc que inibe a ativação plaquetária e a
liberação do conteúdo dos seus
grânulos.
ANTITROMBINA III
Esta molécula tem como função formar um complexo com a heparina
liberada pelas células
endoteliais intactas e sofrer uma mudança
conformacional que lhe confere capacidade de
ligação com fatores de
coagulação, formando o complexo heparina-antitrombina III + fator de
coagulação. Dessa forma, a Antitrombina III retira de circulação alguns
fatores de coagulação,
impedindo que a coagulação aconteça. A heparina livre
é inativa, ela precisa estar formando
este complexo para ser ativada.
PROTEÍNA C
Outro fator anticoagulante que se liga em seu receptor específico e, em
seguida, recruta
importantes fatores de coagulação, como os fatores V e
fator VIII, impedindo a coagulação.
INIBIDOR DA VIA DO FATOR TECIDUAL (TFPI)

Esta molécula tem como função inibir a formação do complexo formado pelo
fator VII ativado +
fator tecidual, essencial na via extrínseca a ativar o
fator X.
ATIVADOR DO PLASMINOGÊNIO TECIDUAL

Tem efeito anticoagulante em ativar o plasminogênio que será convertido em
plasmina, que,
por sua vez, degrada os polímeros de fibrina, desfazendo a
malha de fibrina formada durante a
coagulação. Esse processo se for
exacerbado, pode acontecer hemorragia. Esse complexo
também é inibido pelo
inativador de plasminogênio.
Agentes farmacológicos utilizados na terapia antitrombótica
Após todo esse processo de coagulação, quando o tecido vascular já estiver regenerado, a
fibrinólise encarrega-se de normalizar a homeostase, degradando enDiversas doenças
cardiovasculares, como infarto do miocárdio, trombose venosa profunda e acidente
vascular
encefálico, podem ser causadas ou acompanhadas de processos trombóticos, logo
existem
agentes farmacológicos que podem ser utilizados para impedir ou reverter esse
quadro.
Os antiagregantes e anticoagulantes são fármacos

que agem na prevenção da formação de
trombos, e os fibrinolíticos são usados como
tratamento de intervenção em trombos já
formados - essas classes de fármacos iremos
estudar aqui (Figura 7).
Antiagregantes plaquetários: São fármacos que impedem a adesão e

ativação de plaquetas
(Figura 20).
Fonte: Golan, 2016

 Figura 20: Farmacologia dos
antiplaquetários.
A. INIBIDORES DA COX
Esses fármacos inibem a cicloxiogenase (COX), enzima que converte o ácido
araquidônico em
prostaglandina H2 e, posteriormente, em TXA2. Este mediador
é essencial para a ativação
plaquetária, evento fundamental para a agregação
das plaquetas. O TXA2 liberado pelas
plaquetas ativadas age em um receptor
acoplado à proteína Gq nas membranas das
plaquetas, essa proteína Gq, ativa
a fosfolipase C (PLC), enzima que age sobre alguns
fosfolipídios de membrana
que tem como efeito final a ativação da PLA2 e da GPIIb-IIIa que é
fundamental para o evento de agregação plaquetária que foi citado
anteriormente. A COX-1 é a
isoforma predominante das plaquetas, enquanto as
células endoteliais parecem expressar
tanto a COX-1 quanto a COX-2 em
condições fisiológicas.
Os fármacos dessa classe são todos os anti-inflamatórios não estereoidais (AINES) e o
representante desta classe é o ácido acetilsalicílico (AAS), a
aspirina. Esta droga difere dos
demais AINES, pois inibe de forma irreversível a COX
plaquetária. O efeito do AAS é
duradouro, já que as plaquetas carecem da capacidade de
sintetizar novas moléculas de
enzima.
Como o AAS age tanto na COX-1 quanto na COX-2, de modo não seletivo, essa droga atua
como
agente não plaquetário efetivo. Por outro lado, os inibidores seletivos da COX-2 não
podem ser usados como agentes antiplaquetários.
O AAS em baixas doses é utilizado para a profilaxia e manejo de doença coronariana aguda,
acidente vascular encefálico e infarto agudo do miocárdio.
Efeitos adversos:
O tratamento a longo prazo com AAS pode levar a distúrbios gástricos pela eliminação da
citoproteção na mucosa gástrica, que seria conferida por eicosanoides (prostaglandinas)
produzidos pela COX-1. São eles: dispepsia, lesão e ulceração da mucosa gástrica.
B. INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE
São fármacos que impedem a degradação do AMPc através da inibição da enzima
que o
degrada, a fosfodiesterase. Logo, ocorre o aumento das concentrações
de AMPc dentro da
plaqueta que reduz a ativação plaquetária. O dipiridamol
exerce esses efeitos, porém tem
efeito fraco quando administrado sozinho.
Por isso, usa-se dipiridamol associado com
varfarina, a fim de reduzir a
formação de trombos em próteses valvares cardíacas, enquanto a
associação do
dipiridamol com ácido acetilsalicílico é indicada para reduzir a
probabilidade de
trombose em pacientes.
Efeitos adversos
Esses agentes podem induzir angina em pacientes com doença arterial

coronariana, pois
causam vasodilatação e, apesar de parecer paradoxal,
causam um fenômeno chamado de
sequestro coronariano, fazendo com que haja um
desvio do fluxo para as artérias coronárias.
C. INIBIDORES DA VIA DO RECEPTOR ADP

Fármacos como o clopidogrel apresentam dois mecanismos de ação: inibição de
forma
irreversível da ligação do receptor do ADP, impedindo uma das vias
responsáveis pela ativação
plaquetária; a inibição do fibrinogênio ao
complexo GP IIb/IIIa. A ticlopidina apresenta os
mesmos mecanismos que o
clopidogrel, além de interferir com a ligação do FvW ao receptor
membranar
GPIb. Esses fármacos não interferem na via da cicloxiogenase, no entanto
apresentam efeitos irreversíveis e sinérgicos com AAS, ou com antagonistas
do receptor
GPIIb/IIIa. São drogas bem absorvidas por via oral, mas o efeito
inibitório sobre as plaquetas
só é observado ao final de 4 dias, pois esse é
o tempo que leva para toda a cascata de
coagulação ser inibida. Ou se usa
uma dose de ataque, para obter um efeito rápido. São
indicadas na prevenção
secundária de acidentes vasculares encefálicos trombóticos em
pacientes
intolerantes ao AAS ou em associação com o AAS para prevenir trombose do
stent
coronariano.
Efeitos adversos
As principais limitações são o efeito antiplaquetário irreversível e a

variabilidade desse efeito
entre os indivíduos.
D. ANTAGONISTAS DO GPIIB/IIIA
Essa classe de antiplaquetários inibe a ligação das plaquetas umas com as
outras pelo
receptor GPIIb/IIIa através da ponte formada pelo fibrinogênio
(como descrito acima). Existem
estratégias farmacológicas para inibir esse
receptor. Uma delas é o uso de anticorpo
monoclonal humano dirigidos ao
receptor, como o abciximab. Causa a inibição de 50% dos
receptores e causam
inibição significativa da coagulação.
Efeitos adversos
Hemorragia, trombocitopenia indução de imunogenicidade.
A tirobifana, é indicada em pacientes de alto risco e no pré-operatório a

angioplastia. Uma
segunda estratégia é o uso de um análogo de tirosina não peptídico,
usado por via oral e que
antagoniza reversivelmente a ligação do fibrinogênio ao
receptor plaquetário GPIIb/IIIa e foi
aprovada para pacientes com síndromes coronarianas
agudas e na angina estável.
Anticoagulantes: São fármacos que impedem a formação de

trombina e a da fibrina. Assim
como os antiplaquetários, são utilizados tanto para
prevenção quanto para o tratamento de
doenças trombóticas.
Vamos conhecer os principais representantes desta classe.
A. VARFARINA
SÉ um anticoagulante oral, um composto derivado da 4-hidroxicumarina que tem
como
mecanismos de ação o antagonismo da vitamina K. Esta vitamina é de
extrema importância
para a formação de fatores de coagulação sanguínea, como
o fator II, VII, IX e X, além de
cofatores, como a proteína C e S. A
vitamina K é determinante para que ocorra a carboxilação
de resíduos de
glutamato nos fatores de coagulação descritos acima. Sendo assim, a
varfarina
causa a formação de moléculas incompletas e biologicamente
inativas na cascata de
coagulação.
Este fármaco é indicado para

profilaxia e tratamento da embolia pulmonar, trombose venosa
profunda,
cardiopatia valvar e no uso de próteses valvares. É administrado por via
oral na
forma sódica, com meia vida plasmática longa de 36 horas com lenta
metabolização e
eliminação. Seu efeito depende do tempo de protrombina do
paciente.
Efeitos adversos
Hemorragia, hepatite, síndrome de embolização do colesterol e reação de

hipersensibilidade. O
antídoto para a hemorragia é a administração de
vitamina K.
B. HEPARINA NÃO FRACIONADA E BAIXO PESO

MOLECULAR
A heparina é uma anticoagulante parenteral, uma mistura heterogênea de
mucopolissacarídeos
sulfatados (glicosaminoglicano) encontrados na
superfície das células endoteliais. Possui a
função de impedir
constantemente a coagulação intravascular, impedindo a formação da
cascata
de coagulação. A heparina interage com a antitrombina, inibindo o fator X e
a trombina
(Figura 21).
Fonte: Adaptado de Golan, 2016

 Figura
21: Mecanismos de ação das heparinas não
fracionadas (A) e de baixo peso
molecular (B).
A heparina não fracionada (heparina integral) é preparada a partir do pulmão bovino e da

mucosa intestinal suína, apresenta alto peso molecular de 5 a 30KDa. Já a heparina de
baixo
peso molecular (BPM) é preparada por cromatografia, a partir da heparina não
fracionada e
seu peso molecular pode variar de 1 a 5KDa, são exemplos os fármacos
enoxaparina,
dalteparina.
A diferença do mecanismo de ação entre a heparina não fracionada e a heparina de baixo

peso
molecular se dá pela ligação à trombina e ao fator X, onde a heparina não
fracionada tem
tamanho suficiente para se ligar a esses dos fatores ao mesmo tempo
inativando a trombina e
o fator X. Já a heparina de baixo peso molecular, só interage é
capaz de interagir e inativar o
fator X (Figura 22).

Fonte: Adaptado de Golan, 2016

 Figura 22: Efeitos da heparina não
fracionada e a heparina de baixo peso molecular sobre
a trombina e o fator X.
São fármacos que apresentam algumas diferenças na sua farmacocinética, na reposta

coagulante e na forma de administração.
As heparinas são indicadas para o tratamento de trombose aguda e na prevenção de trombose

venosa profunda, embolia pulmonar e trombose de válvulas cardíacas.
Efeitos adversos: Trombocitopenia induzida por heparina pela formação de

anticorpos contra
heparina, causando extravasamento vascular e acúmulo de sangue no
tecido subendotelial.
Agentes fibrinolíticos: São fármacos que estimulam a formação de

plasmina e, portanto, a
fibrinólise para dissolver um trombo plaquetário. São fármacos
que promovem uma fluidificação
do sangue e utilizados no tratamento da trombose venosa
profunda, embolia pulmonar e na
oclusão vascular periférica aguda. São contraindicados
na pericardite aguda, hemorragia
interna, acidente vascular cerebral recente, feridas
profundas, câncer em metástase.
A. ESTREPTOQUINASE
É uma proteína derivada de estreptococos β-hemolíticos como um componente do
mecanismo
de destruição tecidual desses microrganismos. Esse fármaco deve
ser utilizado por via IV. Liga-
se ao plasminogênio, formando um complexo 1:1
não covalente e estável com o
plasminogênio, facilitando a conversão do
plasminogênio a plasmina. Esta última, por sua vez
degrada os polímeros de
fibrina, desfazendo a malha de fibrina formada durante a coagulação.
Efeitos adversos
Muito antigênica, por ser derivada dos estreptococos. O uso prévio é uma
contraindicação, pois
pode causar anafilaxia.
B. ATIVADOR DO PLASMINOGÊNIO TECIDUAL

RECOMBINANTE (RT-PA)
A alteplase, tenecteplase e reteplase são fármacos produzidos pela tecnologia
do DNA
recombinante. Estas moléculas causam fibrinólise dependente da
presença de fibrina, se
ligando apenas no local de um trombo. Possui
atividade enzimática semelhante à molécula
endógena o ativador de
plasminogênio, que tem por efeito final a degradação da fibrina.
Acredita-se
que essas drogas apresentem menos riscos de hemorragia.
HIPERTENSÃO ARTERIAL: ESTUDO DE
CASO
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. OS FÁRMACOS QUE ATUAM NOS EVENTOS DA COAGULAÇÃO
SANGUÍNEA POSSUEM MECANISMOS DE AÇÃO MUITO DIFERENTES,
MAS TODOS MODIFICAM O EQUILÍBRIO ENTRE AS REAÇÕES PRÓ-
COAGULANTES E ANTICOAGULANTES. MARQUE A ALTERNATIVA
ERRADA:
A) O Ácido Acetilsalicílico (AAS), a Ticlopidina e o Clopidogrel são agentes antiplaquetários.
B) O dipiridamol, inibidor de fosfodiesterase atua como antiagregante plaquetário, impedindo

que o cAMP seja degradado.
C) A ticlopidina interfere nos efeitos do fator de Von Willebrand ao receptor GP Ib, levando a
um efeito fibrinolítico.
D) A varfarina, antagonista da vitamina K, age bloqueando os receptores, não permitindo o

processo de carboxilação dos fatores de coagulação.
2.UMA PACIENTE, COM 28 ANOS DE IDADE, TABAGISTA, QUE

APRESENTOU QUADRO DE TROMBOSE VENOSA PROFUNDA APÓS
TRÊS MESES DE USO DE ANTICONCEPCIONAL ORAL, ATUALMENTE,
ESTÁ́ EM TRATAMENTO COM VARFARINA SÓDICA. O MECANISMO DE
AÇÃO DESTE FÁRMACO CONSISTE:
A) Na inibição a síntese de fatores de coagulação dependentes da vitamina K, incluindo os

fatores II, VII, IX e X.
B) Na ativação do sistema fibrinolítico endógeno é iniciada pela formação de um complexo

estreptoquinase-plasminogênio.
C) Na inibição, de forma seletiva, a ligação da adenosina difosfato (ADP) ao seu receptor

plaquetário P2Y12 e, subsequente, ativação do complexo glicoproteíco GPIIb/IIIa mediado por
ADP.
D) No bloqueio da síntese do tromboxano A2, a partir da inibição irreversível da cicloxiogenase

(COX-1).
GABARITO
1. Os fármacos que atuam nos eventos da coagulação sanguínea possuem mecanismos
de ação muito diferentes, mas todos modificam o equilíbrio entre as reações pró-
coagulantes e anticoagulantes. Marque a alternativa ERRADA:
A alternativa "C " está correta.
A ticlopidina inibe de forma irreversível da ligação do receptor do ADP, impedindo uma das vias
responsáveis pela ativação plaquetária; a inibição do fibrinogênio ao complexo GP IIb/IIIa. Não
é fibrinolítico, é um antiplaquetário.
2.Uma paciente, com 28 anos de idade, tabagista, que apresentou quadro de trombose
venosa profunda após três meses de uso de anticoncepcional oral, atualmente, está́ em
tratamento com varfarina sódica. O mecanismo de ação deste fármaco consiste:
A alternativa "A " está correta.
A varfarina é um anticoagulante oral. É um composto derivado da 4-hidroxicumarina que tem

como mecanismos de ação o antagonismo da vitamina K. Esta vitamina é de extrema
importância para a formação de fatores de coagulação sanguínea, como o fator II, VII, IX e X,
além de cofatores como a proteína C e S.
CONCLUSÃO
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Vimos neste tema as descrições dos fármacos utilizados para o tratamento da insuficiência
cárdica e da pressão arterial. É importante ressaltar que essas duas doenças estão
relacionadas. A maioria dos casos de insuficiência cardíaca tem relação direta ou
indireta com
o descontrole da pressão arterial. Logo, é fundamental incentivar a
prevenção desta doença,
principalmente, com ações relativas à educação do paciente com
hipertensão para que ele faça
o controle continuado da pressão. Afinal, como diz o
ditado: “prevenir é melhor que remediar”.
Vimos também que a hemostasia é um processo altamente regulado por diversos fatores que
devem estar em plena funcionalidade para manter o sangue fluido e a circulação adequada.
Fármacos efetivos nesse sistema são amplamente usados em diversas doenças
cardiovasculares e devem ser administrados com cautela e acompanhamento médico.
REFERÊNCIAS
GOLAN, D. E. Princípios de Farmacologia - A base fisiopatológica da
Farmacologia. 3 ed.
Rio de Janeiro: Guanabara, 2016.
GOODMAN, L. S.; GILMAN, A. G. As bases farmacológicas da terapêutica. 13

ed. Porto
Alegre: AMGH, 2019.
KATZUNG, B. G. Farmacologia básica & clínica. 13 ed. Rio de Janeiro:

AMGH, 2017.
EXPLORE+
Para saber mais sobre os assuntos explorados neste tema, leia:
“As Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes”, lembrando que o tratamento

de
pacientes com IC requer acompanhamento dos profissionais de saúde e
atualização
sobre os fármacos e condutas.
CONTEUDISTA
Vanessa Estato de Freitas Almeida
 CURRÍCULO LATTES

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DEFINIÇÃO

A fisiopatologia da insuficiência cardíaca. Conceito de trabalho cardíaco. Classificação

Descrever a importância clínica dos principais fármacos

Entender a aplicabilidade clínica dos fármacos

A IC é uma síndrome clínica complexa, na qual o coração é incapaz de bombear

O termo insuficiência cardíaca crônica reflete a natureza

O paciente com insuficiência cardíaca crônica em geral permanece

O tratamento da IC requer a avaliação médica periódica, modificação de

utilizados no tratamento da insuficiência cardíaca

Denominamos diástole, a fase de enchimento ventricular; e

Um ciclo cardíaco contém um ciclo de contração e relaxamento. Sístole é o período

Fonte: Alila Medical Media/Shutterstock.

Um ciclo cardíaco contém um ciclo de contração e relaxamento. Diástole é o tempo

FE=DS (débito sistólico) / VDFx100

É implícito na definição de IC o conceito de que a ela

Para compreender a IC e as abordagens terapêuticas, vamos conhecer os determinantes do

Os fatores que determinam o desempenho cardíaco, que se traduz pelo DC(DC),

em ação quando o coração precisa compensar a redução do DC.

É a força que o ventrículo faz para ejetar o volume

RESISTÊNCIA VASCULAR SISTÊMICA

É o somatório das resistências que todos os pequenos

Fonte: Golan, 2016.

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA SISTÓLICA

Existem 2 consequências fisiopatológicas: baixo

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA DIASTÓLICA

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA (ICC)

Fonte: autor cono0430/Shutterstock.

Já vimos anteriormente que o aumento da frequência

A PROGRESSÃO DA DOENÇA MIOCÁRDICA LEVA

Vejamos abaixo os três tipos de remodelamento cardíaco:

• Na sobrecarga de pressão (hipertensão arterial ou estenose

• Na sobrecarga de volume, ocorre uma hipertrofia excêntrica

A hipertrofia, além de aumentar o número de sarcômeros e,

Quando o processo inicial é a perda de miócitos, a hipertrofia

Isto causa o aumento da pós-carga que já

liberação de renina, que também é estimulada pela redução

Tomados em conjunto todos

Logo, o objetivo central do tratamento farmacológico da IC consiste em

Volemia é o volume sanguíneo circulando no corpo. Em um humano adulto, ela é de

Fonte: Golan, 2016.

IMPORTÂNCIA CLÍNICA DOS FÁRMACOS

A otimização da terapêutica do paciente com IC exige uma especial

DROGAS QUE AGEM REDUZINDO A PRÉ-

Neste tópico, abordaremos os diuréticos e os venodilatadores

Fonte: Adaptado de Shutterstock.

Fonte: Adaptado de Shutterstock.

mecanismo de ação desses fármacos consiste na inibição do cotransportador de

Fonte: Adaptado de Shutterstock.

DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO

Fonte: Adaptado de Shutterstock.

Hipopotassemia ou hipocalemia: Redução da concentração plasmática de K+.

• Alguns efeitos adversos gerais dos diuréticos:

• Efeitos adversos diuréticos de alça:

Por isso, a monitorização dos eletrólitos se faz obrigatória na terapia

Os representantes desses fármacos são a nitroglicerina, mononitrato de isossorbida ou

O emprego de nitratos fundamenta-se em seu mecanismo de ação de doadores de

Podem ser usados por via oral, sublingual, intravenosa e transdérmica. As

É comum o aparecimento de tolerância aos efeitos

A taquicardia reflexa, cefaleia, tonteira e lúpus podem ocorrer especialmente