Antidepressivos, Propsiq 2015

ANTIDEPRESSIVOS1
INTRODUÇÃO
Na primeira metade do século XX, os recursos farmacológicos para o tratamento das

depressões eram limitados a agentes sintomáticos inespecíficos, tais como o hidrato de cloral, os
barbitúricos, as anfetaminas e os opioides. Na década iniciada em 1950, chamada década de ouro da
psicofarmacologia, foram introduzidos os primeiros medicamentos psiquiátricos, muitos deles ainda
utilizados intensamente nos dias atuais; desses, os pioneiros foram a clorpromazina (antipsicótico) e
os antidepressivos: iproniazida (um inibidor da monoaminoxidase) e a imipramina, o primeiro
tricíclico a ser utilizado no tratamento das depressões.1,2 Os efeitos antidepressivos da iproniazida
foram descobertos graças à observação clínica de que, durante o seu uso, os pacientes tuberculosos
mostravam maior vitalidade e interesse em atividades sociais.
Em 1957, Nathan Kline apresentou, em um congresso, seu trabalho a respeito da eficácia da

iproniazida em pacientes deprimidos não tuberculosos; o trabalho só foi publicado no ano seguinte.3
A iproniazida logo cedeu lugar a inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) mais potentes e com
menores efeitos colaterais, a exemplo da tranilcipromina e da fenelzina, ainda utilizados nos tempos
atuais.
Em 1956, Roland Kuhn, na Suíça, ao testar uma substância do laboratório Geigy,

semelhante à clorpromazina, observou que, embora a substância (imipramina) não tivesse
propriedades neurolépticas, foi capaz de melhorar o estado de três pacientes gravemente
deprimidos. Logo em seguida, Kuhn ministrou a imipramina, uma substância tricíclica, a 37 outros
pacientes deprimidos, observando sua eficácia. Os dados foram apresentados no Segundo
Congresso Mundial de Psiquiatria, em Zurique, em 1957, e Kuhn publicou seus resultados no
American Journal of Psychiatry, em 1958.4
Os tricíclicos foram os principais antidepressivos utilizados na prática psiquiátrica, de 1957
até 1987, quando foram introduzidos os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS).
Vários outros antidepressivos surgiram (trazodone, já em meados dos anos 1960; posteriormente:
nefazodone, mianserina, reboxetina, bupropiona).
Em 1994, foi liberada para uso nos EUA a venlafaxina, um agente dual (ISRS e da
norepinefrina).
Em 2004, o Food and Drug Administration (FDA) aprovou a duloxetina, outro agente dual,
para o tratamento das depressões. A agomelatina, um agente melatonérgico, foi introduzida em 2009
1 Porto JA, Sarin LM, Marchetti L. Antidepressivos. In: Associação Brasileira de Psiquiatria; Nardi AE, Silva AG, Quevedo JL,
organizadores. PROPSIQ Programa de Atualização em Psiquiatria: Ciclo 4. Porto Alegre: Artmed Panamericana; 2015. p. 129-84.
(Sistema de Educação Continuada a Distância, v. 3).
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na União Europeia. Mais recentemente, passaram a ser utilizados, nos EUA, o vilazodone e a
vortioxetina.
Cumpre notar que, apesar do nome (“antidepressivos”), esses medicamentos são hoje
utilizados (com algumas diferenças entre as classes) para diversas indicações, incluindo:
▪ depressão;
▪ ansiedade generalizada;
▪ fobia social;
▪ transtorno obsessivo-compulsivo (TOC – e condições relacionadas);
▪ transtorno disfórico pré-menstrual;
▪ enxaqueca;
▪ fibromialgia e outras condições dolorosas (alguns deles, citados no texto);
▪ transtornos alimentares.
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS
Os antidepressivos tricíclicos (ADTs) foram os antidepressivos mais utilizados do final da

década de 1950 até o final da década de 1980, com importância indiscutível até os dias de hoje. Os
ADTs bloqueiam a recaptação das monoaminas (noradrenalina, serotonina [5-HT] e dopamina)
na membrana pré-sináptica, aumentando sua disponibilidade na fenda sináptica. Além disso,
alguns ADTs têm ação antagonista dos receptores 5-HT2A e 5-HT2C, o que contribui para sua ação
terapêutica.
Os tricíclicos – imipramina, clomipramina, amitriptilina, trimipramina e a doxepina –

possuem cadeia lateral composta por amina terciária e são mais potentes na inibição da
recaptação de serotonina em relação aos tricíclicos com cadeia lateral composta por amina
secundária.
Os ADTs com cadeia lateral formada por amina secundária (como desipramina,
nortriptilina, protriptilina) promovem maior inibição da recaptação da norepinefrina, em
comparação aos que possuem cadeia lateral composta por amina terciária.5
Os tricíclicos são absorvidos pelo trato gastrintestinal e metabolizados no fígado. O pico de

concentração plasmática ocorre entre 2 e 8 horas e as meias-vidas variam de 10 a 70 horas, e a
nortriptilina é o fármaco que possui meia-vida mais longa. Dessa forma, a maioria dos ADTs podem
ser ministrados em dose única diária. Eles apresentam farmacocinética linear, isto é, o aumento ou a
diminuição da dose muda diretamente a concentração sanguínea da substância.
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A nortriptilina possui “janela terapêutica” que lhe é peculiar (abaixo e acima da referida
“janela”, a nortriptilina não possui efeito terapêutico adequado).
Os ADTs possuem várias indicações terapêuticas:6
▪ depressão;
▪ ansiedade;
▪ transtorno do pânico (TP);
▪ TOC;
▪ dor neuropática;
▪ fibromialgia;
▪ cefaleia;
▪ dores lombares;
▪ enurese.
Nem todos os tricíclicos estão contemplados com todas essas indicações, que variam de
acordo com suas características farmacodinâmicas e com as exigências das agências
reguladoras de cada país (por exemplo, FDA, Agência Nacional de Vigilância Sanitária [Anvisa] e
Agência Europeia de Medicamentos [European Medicines Agency – EMEA]). Dessa forma, nos
EUA, por exemplo, a clomipramina não está registrada como antidepressivo, e sim como agente
para o tratamento do TOC.
Em que pese sua comprovada eficácia, os tricíclicos são hoje menos utilizados que em
décadas anteriores por conta dos seus efeitos colaterais (ação anticolinérgica, anti-histamínica,
bloqueio dos receptores alfa-adrenérgicos, bloqueio no sistema de condução cardíaco etc.).
Cada tricíclico possui apresentação própria, dose inicial e faixa terapêutica específica
(Tabela 1).
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PRECAUÇÕES E EFEITOS COLATERAIS
Os ADTs podem induzir à mudança para o estado maníaco, ou para estados mistos, em
pacientes bipolares ou do chamado “espectro bipolar”. Os ADTs podem, ainda, favorecer a
ocorrência de ciclagem rápida nesses pacientes.
É necessária cuidadosa seleção dos pacientes para o uso de ADTs, pois as depressões
bipolares devem ser tratadas com medicamentos específicos (estabilizadores do humor, quetiapina,
lamotrigina, lurasidona etc.).
Quando os antidepressivos se fizerem necessários no tratamento da depressão bipolar, em

geral, os tricíclicos são evitados, dando-se preferência aos ISRS ou à bupropiona, sempre em
associação com estabilizadores do humor.
A maioria dos efeitos colaterais atenua-se com o tempo de uso e a introdução gradual. Os
efeitos colaterais dos ADTs estão relacionados com a ação sobre outros receptores. Exemplos:7
- o bloqueio dos receptores muscarínicos (M1) pode levar a constipação intestinal, a visão turva, a
retenção urinária, a boca seca, a disfunção erétil e a sonolência;
- o bloqueio dos receptores de histamina (H1) provoca sedação e ganho de peso;
- o bloqueio dos receptores adrenérgicos (α1) pode provocar hipotensão ortostática, sonolência e
tontura;
- o bloqueio de canais de íons (sódio, potássio, cálcio) sensíveis à voltagem relaciona-se, em

pessoas predispostas e em doses excessivas, a arritmias cardíacas, a coma, a convulsões e até
mesmo a parada cardíaca.
A ação anticolinérgica dos ADTs pode causar déficit cognitivo e confusão mental em idosos,
o que requer cuidados especiais.
Pacientes com hipertrofia prostática e glaucoma de ângulo fechado requerem também
atenção especial; para esses pacientes, preferem-se, em geral, outros tipos de antidepressivos. Os
efeitos cardiovasculares (que incluem bloqueio atrioventricular [BAV], achatamento da onda T,
arritmias, prolongamento do intervalo QT e achatamento do complexo QRS) fazem com que seja
indicada avaliação da função cardíaca, em especial quando existirem fatores de risco ou em
pacientes com mais de 50 anos de idade.
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INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Medicamentos que alteram a atividade das enzimas microssomais hepáticas (especialmente

as enzimas do gene CYP2D6) podem alterar os níveis plasmáticos dos ADTs. A administração
associada a um inibidor do CYP2D6 pode resultar no aumento significativo dos níveis séricos dos
ADTs. Ao contrário, medicamentos que induzem aumento da atividade das enzimas do gene
CYP3A4, como a carbamazepina ou os barbitúricos, podem causar diminuição nos níveis séricos de
ADTs.
Os ADTs podem potencializar a ação de fármacos depressores do sistema nervoso central

(SNC). Podem também aumentar a ação dos anticoagulantes, levando a risco de sangramento e,
ainda, diminuir a concentração sérica de anticonvulsivantes (como o ácido valpróico) e de
anticoncepcionais orais. Dessa forma, recomenda-se atentar para as possíveis interações
farmacológicas, sempre que se usarem combinações de medicamentos com os ADTs.
INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE
Os IMAOs são antidepressivos potentes e podem também serem utilizados no tratamento da

ansiedade, principalmente em casos de pânico, fobia social e despersonalização. Em que pese sua
reconhecida eficácia, os IMAOs são relativamente pouco utilizados, devido aos riscos de interações
medicamentosas e com alimentos ricos em tiramina. Tais interações podem levar a crises
hipertensivas severas, e na dependência dos fármacos utilizados, à chamada “síndrome
serotoninérgica”.
Os IMAOs tradicionais (tranilcipromina e fenelzina) são inibidores irreversíveis e não

seletivos da monoaminoxidase (bloqueiam tanto a MAO A quanto a MAO B). A MAO A
metaboliza a serotonina e a norepinefrina, monoaminas relacionadas à depressão. A MAO B
metaboliza oligoaminas, tais como a feniletilamina. As duas formas agem no metabolismo da
dopamina e da tiramina. Essa última é um potente liberador de noradrenalina, que causa
vasoconstrição e consequente aumento da pressão arterial (PA) por estimulação dos receptores
alfa-1 pós-sinápticos.
No Brasil, dentre os IMAOs “clássicos”, encontra-se comercializada apenas a

tranilcipromina, que é, geralmente, usada em doses entre 30 a 60mg/dia, em doses divididas (a
divisão das doses diminui o risco de hipotensão postural). A moclobemida, um inibidor reversível
da MAO A, possui menores riscos de interação farmacológica e com alimentos, embora os riscos
não sejam totalmente eliminados, principalmente quando se usam doses elevadas da moclobemida.8
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A moclobemida é usada em doses de 300 a 600mg/dia. Sua eficácia, no entanto, não se
equivale à dos IMAOs tradicionais (como a tranilcipromina e a fenelzina), sendo, em geral,
considerada menos eficaz.
A selegilina transdérmica (atualmente não disponível no Brasil), no intestino, é um inibidor

irreversível relativamente seletivo para a MAO B. No cérebro, inibe tanto a MAO A quanto a
MAO B. O fato de inibir seletivamente a MAO B no intestino reduz as chances de interação dietária
com a tiramina, que é metabilizada pela MAO A.
Quando o inibidor seletivo da MAO B é administrado em doses baixas, para impedir a

evolução da doença de Parkinson, existe pouco risco de reação à tiramina, mas também o efeito
antidepressivo é muito pequeno. Somente quando administrado em doses altas, perdendo, assim,
sua seletividade e inibindo também a MAO A, é que é efetivo na ação antidepressiva. Quando a
selegilina é administrada por meio de adesivo transdérmico, cai diretamente na circulação
sistêmica, atingindo o cérebro em doses altas e evitando a primeira passagem pelo fígado. Até
recircular no intestino e no fígado, já está em níveis diminuídos, inibindo no intestino, de forma
seletiva e efetiva, apenas a MAO B.5 Como medicação antidepressiva, a selegilina é empregada em
doses diárias, via transdérmica, de 6mg/24 horas. Em doses maiores, a selegilina já requer restrições
dietéticas.
INDICAÇÕES CLÍNICAS
Os IMAOs estão indicados nos transtornos depressivos, na depressão atípica, nos

transtornos distímicos e nos transtornos de pânico e de fobia social, além de estar indicado em
alguns quadros de desrealização/despersonalização (off label).
PRECAUÇÕES E INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Os IMAOs clássicos inibem irreversivelmente tanto a MAO A quanto a MAO B. Estando

inibida a degradação da tiramina pela MAO A, essa amina irá provocar liberação de noradrenalina,
acarretando notável aumento da pressão, com risco de acidente vascular cerebral (AVC). Quando
IMAOs não seletivos forem utilizados, alimentos ricos em tiramina precisam ser evitados. A
tiramina pode ser encontrada em elevada quantidade em carnes ou em peixes defumados, na cerveja
e no chope, em feijões em fava, em queijos envelhecidos, em repolho azedo, na soja, em carnes
embutidas e enlatadas, entre outros produtos. O Quadro 1 traz os principais alimentos permitidos e
os que devem ser evitados.
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Quadro 1
Fonte: Stahl (2014).9
No uso de IMAOs não seletivos, devem ser evitados também medicamentos que induzam à
síndrome serotonérgica e que aumentem a liberação de norepinefrina.
Os principais medicamentos ou drogas a serem evitados em associação com os IMAOs são:
fenilefrina, pseudioefedrina, anfetaminas, metilfenidato, cocaína, metanfetamina, modafinil,

armodafinil, ADTs, inibidores seletivos de receptação da noradrenalina (ISRN), sibutramina,
fentermina, anestésicos locais com vasoconstritores (usados por dentistas e/ou médicos), ISRS,
antidepressivos duais (venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina), mirtazapina, erva-de-são-joão
(Hypericum perforatum), tramadol, metadona, meperidna, sumatripano, clorfeniramina e drogas
relacionadas.5,8,10
INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DA SEROTONINA
Os ISRS foram desenvolvidos com a finalidade específica de inibir a bomba de recaptação

de serotonina na membrana neuronal. Como tal, todos os ISRS aumentam a disponibilidade da
serotonina na fenda sináptica; divergem, no entanto, em outros aspectos clinicamente relevantes
(farmacocinéticos e farmacodinâmicos).
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Dadas as diferenças entre os ISRS, pacientes que não respondem a um determinado ISRS
podem, eventualmente, responder a outro, da mesma classe. Os efeitos colaterais também
diferenciam os ISRS, e muitas vezes são determinantes para a escolha terapêutica individual.
Os ISRS atualmente disponíveis são:
▪ fluoxetina;
▪ paroxetina;
▪ sertalina;
▪ citalopram;
▪ escitalopram;
▪ fluvoxamina.
Os ISRS são utilizados para o tratamento das depressões, do TOC e das síndromes
relacionadas, do transtorno disfórico pré-menstrual, de transtornos alimentares (como a bulimia), do
TP, do transtorno de ansiedade social (TAS) ou fobia social e do transtorno do estresse pós-
traumático (TEPT).
Nem todos os ISRS são, no entanto, aprovados para todas essas indicações pelas agências
regulatórias, como o FDA. Assim, por exemplo, a fluvoxamina, apesar de ser amplamente
reconhecida como um antidepressivo potente, nos EUA, é oficialmente recomendada pelo FDA
apenas para o tratamento do TOC e para a fobia social.
Papakostas e colaboradores11 realizaram uma metanálise em que incluíram 93 estudos

randomizados e controlados (com 17.036 pacientes tratados) para comparar a eficácia dos ISRS
com os agentes duais. Os autores concluíram que os agentes serotonérgicos e noradrenérgicos
(duais) tiveram apenas modesta superioridade sobre os ISRS no tratamento da depressão. O
“número necessário para tratar (NNT) foi de 24 pacientes, para que houvesse um respondedor
adicional com os duais. Esse NNT é bem menor que o de 10, número sugerido pelo Instituto
Nacional de Excelência Clínica (NICE), do Reino Unido.
Mais estudos são necessários para determinar se há subgrupos de pacientes com depressão
que respondam preferencialmente aos duais versus ISRS (por exemplo: depressões melancólicas,
depressões mais graves, depressões psicóticas etc.). Até agora, a maioria dos estudos não mostra
franca superioridade de qualquer outra classe de antidepressivos sobre os ISRS (10), mas são
grandes as diferenças metodológicas entre os estudos. Cipriani e colaboradores,12 por meio de
metanálise em que incluíram 117 estudos randomizados e controlados (com 25.928 pacientes),
compararam os seguintes antidepressivos: bupropiona, citalopram, duloxetina, escitalopram,
fluoxetina, fluvoxamina, milnacipram, mirtazapina, paroxetina, reboxetina, sertralina e venlafaxina.
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A mirtazapina, o escitalopram, a venlafaxina e a sertralina mostraram-se, no estudo de
Cipriani e colaboradores, mais eficazes que a duloxetina, a fluoxetina, a fluvoxamina e a reboxetina.
A reboxetina foi inferior a todos os demais antidepressivos estudados. O escitalopram e a sertralina
mostraram o melhor perfil de tolerabilidade, levando a menores taxas de abandono do tratamento. É
importante frisar que não houve comparações head to head, tratando-se de uma metanálise.
Os ISRS possuem, no geral, boa tolerabilidade, mas seus efeitos colaterais podem diferir
entre si, o que pode contribuir para a escolha terapêutica em determinados casos.
EFEITOS COLATERAIS
Alguns efeitos colaterais são provocados pelos ISRS.
Efeitos gastrintestinais
Os ISRS comumente podem causar náusea, vômitos e diarreia, principalmente no início do

tratamento. Tais efeitos geralmente se esvanecem após a primeira semana de tratamento, porém, a
diarreia pode persistir. A diarreia é mais associada à sertralina no início do tratamento. A paroxetina
eventualmente pode causar obstipação intestinal, em função de certa atividade anticolinérgica.
Ativação/insônia
Algumas vezes os ISRS podem, no início do tratamento, exacerbar a ansiedade, causar certa
inquietude e agitação. Tais efeitos são transitórios e tendem a se esvanecer. Eventualmente, pode
ocorrer acatisia. A ansiedade pode ser minimizada ao se introduzirem os ISRS em doses mais
baixas. A acatisia é passível de ser tratada com um betabloqueador (BB) ou com benzoadizepínicos
(BZDs). A insônia pode ser tratada com zolpidem ou zopiclone, ou, ainda, com BZDs ou com
trazodone em dose baixa (25mg, por exemplo).
Efeitos sexuais
O retardo da ejaculação, a disfunção erétil e a diminuição da libido podem ocorrer com

frequência com os ISRS. As estratégias para lidar com esses problemas incluem a diminuição da
dose, se possível, ou a adição de medicamentos como a buspirona, a bupropiona, o sildenafil ou o
tadalafil.
Efeitos neurológicos
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Inicialmente, os ISRS podem exacerbar a migrânea ou a cefaleia tensional; tal efeito tende a
ser passageiro, e os ISRS podem mesmo auxiliar na prevenção da migrânea. Efeitos extrapiramidais
(acatisia, distonia, parkinsonismo, e discinesia tardia) podem, eventualmente, aparecer, mas são
raros e geralmente ocorrem em idosos ou em portadores da doença de Parkinson.
Quedas
O risco de quedas, embora pequeno, pode ser aumentado com o uso concomitante de BZDs
e de outros fármacos. Raramente o risco de quedas tem sido associado à bradicardia, que pode ser
induzida pelos ISRS. O risco de quedas com os ISRS é bem menor do que ocorre com os ADTs.
Peso corporal
Ganho de peso, às vezes substancial, pode ocorrer com o uso crônico dos ISRS, em especial
com a paroxetina. A fluoxetina pode, inicialmente, reduzir o apetite e o peso, mas, com o tempo,
pode induzir o ganho de peso.
Síndrome serotonérgica
Embora rara, a síndrome serotonérgica pode ocorrer principalmente quando se usam

concomitantemente outros agentes serotonérgicos: tramadol, doses altas de triptofano, outros
antidepressivos serotonérgicos (por exemplo, clomipramina), IMAOs e o antibiótico linezolide (que
também inibe a MAO). A síndrome serotonérgica caracteriza-se por: hipertermia, rubor, sudorese,
letargia, tremores, mioclonias, dores abdominais, rabdomiólise, falência renal, choque cardiogênico
(CC) e mesmo óbito.
Interações farmacológicas
As interações farmacológicas variam consideravelmente entre os ISRS, na dependência da

inibição das enzimas do citocromo P450, no sistema microssomal hepático. Assim, a fluoxetina e a
paroxetina (potentes inibidoras da CYP2D6) podem reduzir os níveis do metabólito ativo do
tamoxifeno, reduzindo sua atividade terapêutica, por exemplo, na prevenção da reagudização do
câncer de mama.
As interações com outros fármacos é geralmente maior para a fluoxetina, a fluvoxamina e a

paroxetina do que para a sertralina, o citalopram e o escitalopram. A fluoxetina, por causa da longa
meia-vida da norfluoxetina, deve ser retirada 5 ou 6 semanas antes do uso de um IMAO; para os
demais ISRS, deve-se esperar duas semanas.
Síndrome da descontinuação (withdrawal syndrome)
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A retirada abrupta dos ISRS pode ocasionar a síndrome da descontinuação, que se
caracteriza por sintomas do tipo flu-like (náusea, dor de cabeça, cabeça oca, arrepios, dores
musculares, parestesias e insônia.
A síndrome da descontinuação ocorre mais intensamente com a paroxetina e, em grau

intermediário, com a sertralina, a fluvoxamina, o citalopram e o escitalopram. Como o metabólito
ativo da fluoxetina, a norfluoxetina, tem longa meia-vida de eliminação, tais efeitos são menos
prováveis com essa medicação. Uma boa estratégia para se prevenir a síndrome da descontinuação
consiste na gradual diminuição da dose do ISRS ao longo de semanas. Outra estratégia consiste na
mudança para um curso breve de fluoxetina, na dose de, por exemplo, 10mg por 1 ou 2 semanas.
* Para saber mais: Referências bibliográficas mais detalhadas sobre os efeitos

colaterais dos ISRS podem ser encontradas na publicação: Practice Guideline for
the Treatment of Patients with Major Depressive Disorder (Gelenberg, Freeman,
Markowitz, Rosenbaum, Thase, Trivedi e Van Rhoads, 2010).10
Os ISRS, à semelhança de outros antidepressivos, podem, embora raramente, levar à

hiponatremia, em função da síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético. Os ISRS
também podem aumentar o risco de sangramentos (por exemplo, gástricos) quando em associação
com anticoagulantes, com ácido acetilsalicílico (AAS) e com anti-inflamatórios não hormonais.
INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS
Os ISRS, como grupo, não devem ser associados aos IMAOs, devido ao risco de indução à
síndrome serotonérgica. Também não devem ser combinados com sumatriptano e fármacos
relacionados. O tramadol aumenta o risco de convulsões quando associado aos ISRS, e os anti-
inflamatórios não hormonais podem diminuir a eficácia dos ISRS.
Quando a fluoxetina estiver sendo utilizada, deve-se dar um intervalo de pelo menos cinco
semanas antes de se iniciar um IMAO, devido à longa meia-vida de seu metabólito ativo, a
norfluoxetina; para os demais, é suficiente um intervalo de duas semanas.
A fluoxetina inibe o CYP 450 2D6 e o CYP 450 3A4; pode, assim, aumentar os níveis dos
ADTs. Igualmente, pode aumentar o nível plasmático da tiorizazina e do pimozide e causar
arritmias cardíacas.
A fluoxetina pode, ainda, aumentar o risco de sangramento quando associada a

anticoagulantes (como a varfarina). Por inibir o CYP450 2D6, a fluoxetina pode também aumentar
o nível plasmático dos BBs, como a paroxetina. Fármacos que inibem o CYP3A4 podem aumentar
a concentração das sinvastatinas.
A paroxetina também inibe de forma considerável o CYP 450 2D6 e pode aumentar os
níveis da teofilina. Também aumenta os efeitos anticolinérgicos da prociclidina e de outros
fármacos anticolinérgicos. A sertralina e o citalopram são inibidores muito fracos do CYP 450 2D6
e do CYP 450 3A4.
A fluvoxamina inibe o CYP 450 3A4, 1A2, 2C9 e 2C19. Deve ser evitada em conjunto com
os triptanos (sumatriptano, por exemplo), pois aumenta o risco de sangramento com os
anticoagulantes, aumenta os níveis do anti-inflamatórios não hormonais e reduz o clearance da
teofilina e da clozapina. Também pode reduzir o clearance de carbamazepina e de BZDs, como o
alprazolam e triazolam, e, por inibir o CYP 450 3A4, aumentar o nível sérico das estatinas e do
pimozide.
* Para saber mais: Para uma lista mais completa das interações dos ISRS, ver o
guia da American Psychological Association (APA – 2010)9 e o livro de Stahl,
Prescribers Guide (2014).9
ANTIDEPRESSIVOS DUAIS
Há três agentes duais, isto é, inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina

(ISRSN) atualmente utilizados nos transtornos psiquiátricos no Brasil:
▪ venlafaxina;
▪ desvenlafaxina;
▪ duloxetina.
O milnaciprano não é comercializado no Brasil. Esses medicamentos diferem na sua

potência in vitro para inibir a recaptação de 5-HT e NA com proporções diferentes dessa atividade.
A administração contínua de IRSN induz a diversos efeitos adaptativos nos receptores pré-
sinápticos de 5-HT e NA que controlam a função dos neurônios 5-HT e NA, sugerindo que eles
podem afetar de forma diferente a transmissão nesses dois sistemas neuronais.
No tratamento das depressões, os duais são semelhantes entre si quanto à eficácia; em

comparação com os ISRS, os clínicos tendem a considerá-los superiores. No entanto, as pesquisas
existentes apontam apenas para uma discreta superioridade dos duais, sendo o NNT bastante
elevado para resultar em superioridade. Existe a possibilidade de que, para algumas subpopulações
de deprimidos, os duais possam ser, de fato, superiores, mas essa ainda é uma questão controversa.
Como os IRSNs têm propriedades farmocinéticas e farmacodinâmicas distintas, pacientes

que não respondem a um IRSN específico podem apresentar uma resposta favorável a outro agente
dual, já que apresentam propriedades farmacocinéticas diferentes e exercem efeitos distintos sobre a
atividade das enzimas hepáticas, além de possuírem perfil farmacodinâmico diferente (alguns
agem igualmente sobre NA e 5-HT, enquanto outros atuam mais sobre a 5-HT).
AÇÃO DOS INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA E NORADRENALINA

NA DOR
Depressão e sintomas físicos dolorosos frequentemente ocorrem juntos. A dor crônica pode
ter um efeito devastador na saúde, na produtividade e na qualidade de vida dos pacientes. A
presença de dor de moderada a severa torna o tratamento da depressão mais difícil ou até mesmo
resistente, aumentando a severidade dos sintomas e piorando a evolução do quadro. A recíproca é
verdadeira, isto é, há uma alta a prevalência de depressão nos pacientes com dor crônica.
Existem diferenças entre os antidepressivos na melhora da dor e dos sintomas somáticos do

transtorno depressivo maior (TDM). Os ADTs e os IRSNs são efetivos no tratamento da dor e da
depressão, enquanto os ISRS trazem um menor benefício nessa comorbidade. Os agentes duais
aumentam e mantêm a atividade da via inibitória descendente bulbo espinhal, que está
comprometida nas condições de dor crônica.
Estudos clínicos e em modelos animais na dor crônica mostraram que os IRSNs são
superiores em termos de eficácia quando comparados aos ISRS. Duloxetina, venlafaxina e
milnaciprano têm sua eficácia relatada em numerosas condições de dor crônica, como a
fibromialgia e a lombalgia crônica, e o efeito analgésico é independente de seu efeito no humor.13
OS ANTIDEPRESSIVOS DUAIS SÃO SUPERIORES AOS INIBIDORES SELETIVOS DE

RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA?
A literatura atual tem demonstrado uma eficácia equivalente entre os antidepressivos. O

debate a respeito da superioridade dos agentes duais em termos de eficácia em relação aos ISRS no
tratamento do transtorno depressivo segue em andamento.
O benefício dos IRSNs quando comparados aos agentes de ação serotoninérgica incluem
maior eficácia nas depressões mais graves, com características melancólicas, e nas depressões
refratárias. Entretanto, essa é uma questão que ainda não está completamente elucidada, e
metanálises recentes11,14 tentaram esclarecer as possíveis diferenças em termos de eficácia entre
esses compostos.
A aparente vantagem de antidepressivos que têm um mecanismo de ação serotonérgico-

noradrenérgico em relação aos ISRS pode não se aplicar a todos os ISRS. Por exemplo, resultados
de quatro estudos randomizados, duplo-cego comparando escitalopram com venlafaxina de
liberação prolongada ou duloxetina na depressão moderada a grave apresentou uma pequena, mas
estatisticamente significativa, redução maior (1,7 pontos) na pontuação da escala de Montgomery-
Asberg para depressão (MADRS) nos pacientes que receberam escitalopram em vez de um IRSN
(P < 0,01).15
Uma série de publicações tem investigado as diferenças de eficácia entre os agentes duais e
os ISRS em subpopulações específicas de pacientes deprimidos ou em sintomas específicos, tais
como sintomas dolorosos residuais16 e depressão em mulheres na pós-menopausa.17
SÍNDROME DE DESCONTINUAÇÃO DOS INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE

SEROTONINA E NORADRENALINA
A retirada abrupta de um IRSN pode resultar no surgimento de uma série de sintomas,

incluindo:
▪ tonturas;
▪ vertigens;
▪ náuseas;
▪ aumento da ansiedade;
▪ irritabilidade;
▪ sonhos vívidos.
Os sintomas de descontinuação parecem estar relacionados não apenas ao mecanismo de

ação do antidepressivo utilizado (ou seja, o seu potencial para inibir a recaptação da serotonina),
mas também com a meia-vida de cada agente, isto é, quanto mais curta a meia-vida, maior o risco
de aparecimento e da gravidade dos sintomas de descontinuação.18
Existem poucos estudos sistemáticos sobre o manejo de sintomas de descontinuação. Uma
redução lenta parece ser o melhor passo para prevenir ou minimizar esses efeitos, particularmente
ao final da descontinuação, quando a maioria dos sintomas se manifesta. Evidências sugerem que o
uso de uma dose única de 20mg de fluoxetina, um antidepressivo com uma meia-vida muito longa,
pode ajudar a mitigar os sintomas de retirada dos IRSN. Além da escassez de dados, uma limitação
dessa estratégia é o risco de síndrome serotoninérgica.
VENLAFAXINA
A venlafaxina foi o primeiro ISRSN lançado no mercado, em 1994. O espectro mais amplo
de seu mecanismo de ação teve sua eficácia demonstrada em várias condições, como TDM grave,
depressão refratária e transtorno de ansiedade generalizada (TAG).
A venlafaxina é um potente ISRS e, em doses maiores que 150mg/dia, também é um potente

inibidor da recaptação da noradrenalina.19 A faixa terapêutica situa-se entre 75 e 375mg/dia.
Possui um mecanismo de ação semelhante aos ADTs, porém com um perfil de tolerabilidade
superior e sem os problemas de segurança dessas medicações, com pouca afinidade pelos receptores
muscarínicos e histamínicos.
A metabolização da venlafaxina é hepática, e, pelo fato de exercer uma fraca inibição da

enzima 2D6, tem um perfil favorável em termos de associação com outras medicações,
apresentando um potencial mínimo de interações farmacológicas.
Na depressão refratária, são boas estratégias de combinação a associação da

venlafaxina à mirtazapina, à trazodona (melhora da insônia) e à bupropiona (melhora da
sonolência e da fadiga).
A retirada da venlafaxina deve ser feita de forma gradual, em 2 a 4 semanas, para evitar
sintomas de descontinuação.20
Indicações clínicas
A venlafaxina tem indicação para tratamento do TDM, do TAG, do TAS e do TP. Sua
eficácia também foi demonstrada no TEPT e no TOC.21 A venlafaxina é, portanto, uma boa
indicação na presença de comorbidade com transtornos de ansiedade, sintomas somáticos,
dolorosos e fadiga e na ausência de resposta a um ISRS.
A eficácia de venlafaxina foi comparada à dos ISRS em metanálise recente em pacientes

com TDM classificados de acordo com a gravidade dos sintomas de base (HAM-D17 total ≥ 30, <
30, ≥ 25 e < 25).
As análises demonstram que a venlafaxina pode ser superior aos ISRS para alcançar
remissão em pacientes severamente deprimidos. A maior diferença nas taxas de remissão ocorreu
em pacientes com valor basal na HAM-D17 ≥ 30 (NNT = 11), o que sugere um benefício clínico
mais pronunciado da venlafaxina em pacientes severamente deprimidos.22
Há ainda poucos dados a respeito do papel da venlafaxina no tratamento da comorbidade dor

e depressão. Begré e colaboradores23 realizaram estudo observacional em 505 pacientes de atenção
primária com dor crônica e com sintomatologia depressiva. Os pacientes foram tratados com uma
dose média diária de venlafaxina de 143+/-75mg e apresentaram benefício em ambas as condições,
isto é, tanto na dor crônica como na depressão. A eficácia da venlafaxina foi investigada no
tratamento da osteoartrite do joelho por Sullivan e colaboradores24 em série de 18 casos, e reduziu
os escores de dor em relação ao placebo.
Efeitos colaterais
Os efeitos colaterais da venlafaxina costumam ser dose dependentes. São comuns náuseas
(geralmente no início do tratamento, menos frequentes na formulação de liberação prolongada),
cefaleia, insônia ou sedação, sudorese, astenia, disfunção sexual, aumento do apetite, ganho de peso
e hipertensão arterial (HTA). Mais raramente podem ocorrer anormalidades da condução cardíaca.25
DULOXETINA
A duloxetina tem indicação para o tratamento do transtorno depressivo maior, TAG,

neuropatia periférica diabética, fibromialgia, lombalgia crônica e osteoartrite do joelho. Está
indicada, portanto, na presença de comorbidade com transtornos de ansiedade; sintomas
somáticos, dolorosos e fadiga, na ausência de resposta a um ISRS e nas comorbidades com
síndromes de dor crônica.
A duloxetina deve ser administrada na dose de 60 a 120mg/dia. A dose inicial deve ser de
30mg/dia, apenas em pacientes com doença renal na fase final (clearance de creatinina < 30mL/
min) e em pacientes com cirrose hepática.
A dose da duloxetina deve ser reduzida (devido ao aumento de seu nível plasmático) quando
usada em associação com inibidores potentes do CYP 450 2D6 (fluoxetina, paroxetina e quinidina,
por exemplo).
O IMAO deve ser suspenso pelo menos 14 dias antes da introdução da duloxetina. O início
do IMAO deve aguardar pelo menos cinco dias após a interrupção da duloxetina. Inibidores do CYP
450 1A2, como a fluvoxamina, requerem uma redução da dose de duloxetina, pois também podem
aumentar seu nível plasmático. A duloxetina pode aumentar os níveis plasmáticos de tricíclicos,
portanto, essa associação deve ser usada com cuidado.
Devido à inibição do CYP 450 2D6, a duloxetina pode interferir na ação analgésica da
codeína e aumentar níveis plasmáticos de BBs e da atomoxetina.
Outros cuidados a serem tomados quanto ao uso da duloxetina são:
▪ monitoração da PA;
▪ uso cauteloso em pacientes com história de convulsão;
▪ avaliação cuidadosa de aparecimento de ideação suicida em adolescentes.
A duloxetina é considerada classe C quanto aos riscos na gravidez, por ausência de estudos
de segurança em humanos, não sendo, portanto, recomendado seu uso na gravidez, em
particular no primeiro e no terceiro trimestres; porém, a continuidade do tratamento pode ser
necessária, devendo-se sempre avaliar a relação risco/benefício.
Podem ocorrer no recém-nascido (RN) sintomas de descontinuação (por exemplo: hipotonia,

flacidez muscular, tremor, nervosismo, dificuldade de alimentação, desconforto respiratório e
convulsões). A duloxetina é excretada no leite materno e não há dados de segurança sobre a criança
durante a amamentação.
A eficácia da duloxetina, que inibe seletivamente a recaptação de serotonina e noradrenalina,

foi demonstrada por meio de vários estudos na literatura. Seu rápido início de ação pode ser
observado em dois estudos idênticos, duplos-cegos, placebos-controlados, de nove semanas, com
melhora significativamente maior do que o placebo em pacientes com depressão, já a partir da
segunda semana de tratamento.26
Em outro estudo, de nove semanas, randomizado, duplo-cego e placebo-controlado em

pacientes ambulatoriais adultos com TDM, a duloxetina proporcionou uma melhora
significativamente maior do que o placebo na lombalgia, na dor geral, na dor no ombro, na
interferência nas atividades diárias pela dor e na dor enquanto acordado, além da melhora dos
sintomas emocionais da depressão.27
A eficácia da duloxetina em comparação aos ISRS foi avaliada em metanálise de dez de

estudos randomizados e controlados e demonstrou que a duloxetina foi significativamente mais
eficaz no tratamento da depressão grave (P = 0,046) do que seus comparadores.16 Essa possível
superioridade, porém, necessita de mais investigação, pois outras metanálises não confirmaram esse
achado.12
Comorbidade com síndromes dolorosas
A duloxetina é o único antidepressivo com aprovação para tratamento de condições

relacionadas à dor crônica, como fibromialgia, lombalgia crônica e osteoartrite do joelho. Arnold e
colaboradores28 em estudo controlado, randomizado, duplo-cego, de 12 semanas, relatou melhora
geral e nos escores de dor e fadiga em relação ao placebo em mulheres portadoras de fibromialgia,
independentemente da presença de depressão.
Em um estudo subsequente, Arnold e colaboradores avaliaram pacientes com fibromialgia

(40% delas com depressão) randomizadas em três grupos com doses de 60 e 120mg/dia de
duloxetina ou placebo. Os grupos de duloxetina apresentaram melhora geral e nos escores de dor
independentemente das alterações de humor, com eficácia em todas as medidas quando comparada
ao placebo e sem diferença entre as doses.29
Efeitos colaterais
Os efeitos colaterais mais comuns da duloxetina são:
▪ náusea (efeito adverso inicial relatado com maior frequência, melhora após a primeira semana);
▪ insônia;
▪ boca seca;
▪ sudorese;
▪ constipação;
▪ disfunção sexual;
▪ sedação;
▪ fadiga.
Mais raramente, a duloxetina pode ocasionar:26
▪ aumento das enzimas hepáticas;

▪ hepatite;
▪ icterícia;
▪ convulsão.
DESVENLAFAXINA
A seguir, serão apresentados aspectos relacionados à desvenlafaxina.
Indicações clínicas
A desvenlafaxina é indicada para tratamento do TDM.30 A dose terapêutica varia de 50 a
200mg/dia em dose única. A dose inicial de desvenlafaxina recomendada em pacientes com
insuficiência renal grave ou com doença renal em estágio terminal é de 50mg em dias alternados;
em pacientes com insuficiência hepática, o uso de doses acima de 100mg/dia não é recomendado.
O uso de IMAO deve ser interrompido pelo menos 14 dias antes da introdução da
desvenlafaxina. Ela deve ser aplicada com cautela em pacientes que usam antiagregantes
plaquetários (ácido acetilsalicílico [AAS], clopidogrel) e anticoagulante (varfarina), por causa do
aumento do risco de sangramento.
A desvenlafaxina tem sido estudada na atenuação dos sintomas vasomotores da menopausa.

A premissa é a da ação neuro-hormonal (do estrógeno) sobre receptores serotoninérgicos e
noradrenérgicos e o impacto sobre o centro termorregulador. A eficácia da desvenlafaxina no alívio
desses sintomas foi demonstrada em estudos recentes.31
Estudos clínicos de desvenlafaxina também avaliaram sintomas dolorosos dentro do quadro
depressivo. Os resultados no alívio da dor em geral e de dores específicas, como dor em membros,
dor nas costas, dor no peito e dores articulares, foram significantemente positivos.32
A eficácia da desvenlafaxina em sintomas ansiosos dentro da depressão foi avaliada por

Tourian e colaboradores33,34 com melhora significativa dos sintomas de ansiedade e somatização
de pacientes deprimidos.
A desvenlafaxina foi avaliada em termos da melhora na funcionalidade e no bem-estar de

pacientes deprimidos por Soares e colaboradores35 em uma revisão de nove estudos duplos-cegos,
placebos-controlados. Foram usadas doses entre 50 e 400mg, em um total de mais de 1.805
pacientes comparados a 1.105 pacientes que usaram placebo. A desvenlafaxina resultou em melhora
significativamente maior na funcionalidade desses pacientes, avaliada pela escala de Sheehan.
Efeitos colaterais
A desvenlafaxina apresenta um perfil de tolerabilidade mais favorável em comparação aos

outros antidepressivos duais. Em geral, as reações adversas são mais frequentes nas primeiras
semanas de tratamento. A taxa de descontinuação por conta de efeitos adversos com a dose
terapêutica de 50mg foi semelhante ao placebo (4,1% comparado com 3,8%, respectivamente) em
estudos clínicos.
Náusea é o feito colateral mais comum e tende a melhorar após a primeira semana de
tratamento. Tonturas, sudorese, obstipação intestinal e diminuição do apetite também podem
ocorrer.
A desvenlafaxina não foi associada com a mudança de peso clinicamente significativa

durante o tratamento de curto ou de longo prazo, com menos disfunção sexual.36 Aumento na PA foi
observado em alguns pacientes, em especial nas doses superiores a 100mg/dia.
O monitoramento da PA é recomendado antes e durante o tratamento com desvenlafaxina,

particularmente nos pacientes com hipertensão preexistente.
Interações medicamentosas
A O-desmetilvenlafaxina (ODV) é o principal metabólito ativo da venlafaxina, e sua meia-

vida é de, aproximadamente, 11 horas. Sua metabolização ocorre, primariamente, por conjugação
(glucoronidação) no fígado (~19%), e a oxidação, apenas em < 5% (3A4). Não é substrato nem
inibidor da glicoproteína-P transportadora (PGP), e grande parte dela é eliminada na urina em
sua forma inalterada.
A metabolização da desvenlafaxina é feita sem uma utilização relevante da via da isoenzima
2D6 do citocromo P450 (CYP450), por isso a desvenlafaxina tem um mínimo de interações
medicamentosas. As propriedades farmacocinéticas da desvenlafaxina não são afetadas pelo
genótipo do paciente quanto a CYP2D6, isto é, seu nível plasmático não é alterado em lentos e
rápidos metabolizadores.
Os sintomas de descontinuação mais comuns são:
▪ náuseas;
▪ vertigens;
▪ diarreia;
▪ irritabilidade.
Outros sintomas associados com a descontinuação, especialmente a repentina, incluem:
▪ humor disfórico;
▪ irritabilidade;
▪ agitação;
▪ distúrbios sensoriais (parestesias, sensações de choque elétrico);
▪ ansiedade;
▪ confusão;
▪ letargia;
▪ instabilidade emocional;
▪ insônia;
▪ zumbido.
É recomendada a redução gradual da dose de desvenlafaxina ao longo de pelo menos uma

semana para evitar os sintomas de descontinuação causados pela interrupção abrupta.
INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE NORADRENALINA E DOPAMINA
A seguir, serão apresentados aspectos relacionados aos inibidores da recaptação de

noradrenalina e dopamina (IRNDs).
BUPROPIONA
A bupropiona é um IRND com eficácia antidepressiva semelhante aos ISRS. É indicada no

tratamento do TDM e no tratamento da dependência à nicotina. Além de melhorar a
concentração, a bupropiona, por conta do seu perfil farmacológico, é especialmente útil em
pacientes deprimidos com sintomas de redução do afeto positivo, como perda de felicidade, de
alegria, de interesse, de prazer, de energia, de entusiasmo, de vigilância e de autoconfiança.
A bupropiona pode ser indicada nos pacientes que não toleraram os efeitos colaterais (não
causa ganho de peso nem a disfunção sexual que frequentemente ocorre com os antidepressivos
que agem por inibição do transportador de serotonina) e/ou não responderam aos ISRS.
Também pode ser usada como estratégia de combinação em pacientes que têm sintomas
residuais, como fadiga ou sonolência, ou naqueles que, após o tratamento com ISRS ou IRSN,
desenvolveram sintomas de apatia e indiferença (síndrome amotivacional).
Os efeitos colaterais mais comuns são:
▪ insônia;
▪ agitação;
▪ tremor;
▪ cefaleia;
▪ boca seca;
▪ náuseas;
▪ redução do apetite;
▪ perda de peso.
O efeito colateral mais grave da bupropiona é a crise convulsiva, que ocorre raramente e
está relacionada a doses mais altas do que as recomendadas, sendo mais frequente com a
formulação de meia-vida mais curta.
As três apresentações disponíveis da bupropiona devem ser usadas com diferentes frequências:
▪ Bupropiona três vezes ao dia;

▪ Bupropiona SR duas vezes ao dia;
▪ Bupropiona XL uma vez ao dia.
A faixa terapêutica da bupropiona situa-se entre 150 e 300mg/dia, sua metabolização é hepática e
doses menores devem ser usadas em pacientes com grave comprometimento hepático ou renal.5
Recentemente, foram publicados estudos epidemiológicos sobre os resultados da exposição materna
à bupropiona no primeiro trimestre de gravidez. Tais estudos sugeriram um possível risco
aumentado de algumas malformações cardiovasculares congênitas e, por isso, a bubropiona
passou a ser classificada como categoria D de risco na gravidez (sua classificação anterior era
categoria B).
ANTIDEPRESSIVOS NORADRENÉRGICOS E SEROTONINÉRGICOS ESPECÍFICOS
MIRTAZAPINA
A mirtazapina é um antidepressivo noradrenérgico e serotoninérgico específico (NaSSa)

que age antagonizando com os auto e heteroreceptores alfa-2 noradrenérgicos e os receptores
pós sinápticos 5HT2A, 5-HT3 e histamina H1. Absorvida pelo trato gastrintestinal, sofre efeito de
primeira passagem no fígado, apresentando biodisponibilidade de 50%.
A mirtazapina apresenta meia-vida de 20 a 40 horas, sendo mais longa nas mulheres. Sua
eliminação se dá 85% pela urina e 15% pelas fezes.
O tratamento com mirtazapina deve ser iniciado com 15mg e aumentado gradativamente até
30 a 45mg.
A mirtazapina está indicada nos transtornos depressivos, ansiosos e em TEPT.
Pode ser utilizada com segurança na maioria dos casos depressivos em idosos, pois
apresenta boa tolerabilidade, pouca interação medicamentosa e ajuda no tratamento da insônia.
Os principais efeitos colaterais são sedação excessiva, ganho de peso e tontura relacionados
ao antagonismo dos receptores de histamina.
Ainda foram observados xerostomia, edema e obstipação intestinal. Poucos casos de

agranulocitose foram relatados, e é indicada a suspensão da mirtazapina em pacientes com sintomas
infecciosos e leucopenia.
Efeitos aditivos podem ocorrer quando a mirtazapina é utilizada em associação a substâncias

com ação sedativa ou vascular, tais como álcool, depressores do SNC e anti-hipertensivos.
A mirtazapina é contraindicada em associação com IMAO.5,8,10
OUTROS ANTIDEPRESSIVOS
A seguir, serão apresentados os antidepressivos trazodona, vilazodone, agomelatina e

vortioxetina.
TRAZODONA
A trazodona age por meio do bloqueio potente dos receptores de serotonina 2A (5-HT2A) e
bloqueio dependente da dose dos receptores de serotonina 2C (5-HT2C) e do transportador de
serotonina (SERT). Ainda bloqueia os receptores alfa 1 adrenérgicos.
Trata-se de antidepressivo de segunda linha, uma vez que seus efeitos antidepressivos só
são atingidos em altas doses e, consequentemente, apresenta excesso de efeitos colaterais.
A trazodona é absorvida pelo trato gastrointestinal, tendo sua concentração aumentada

quando ingerida concomitantemente a alimentação. Apresenta meia-vida de 7 a 8 horas. É
metabolizada pelo fígado e 75% dos seus metabólitos inativos são eliminados pela urina.
A dose de trazodona recomendada para tratamento da depressão varia de 150 a 600mg,

começando com 50mg e aumentando 50mg a cada 3 a 5 dias, devendo ser administrada duas vezes
ao dia por causa da meia-vida curta, o que pode levar a importante prejuízo pelos efeitos colaterais
como:
▪ hipotensão ortostática;
▪ tontura;
▪ taquicardia;
▪ sedação diurna.
Atualmente, pode-se contar com a utilização da apresentação de liberação lenta da trazodona,

diminuindo a sedação diurna. O uso de doses mais baixas de trazodona bloqueia, de forma potente,
os receptores 5-HT2A e receptores de histamina H1 e alfa 1 adrenérgico, podendo causar sedação e
sono, o que pode ser utilizado, em alguns casos, para o tratamento da insônia. O bloqueio alfa 1
adrenérgico pode levar ao priapismo, efeito colateral raro, mas potencialmente grave.
A nefazodona, outro representante dos inibidores da receptação de serotonina e antagonista dos

receptores de serotonina de tipo 2 (serotonin antagonist/reuptake inhibitor ou Sari) teve seu uso
descontinuado pela Anvisa, no Brasil, e também nos EUA e na Europa, por causa de vários relatos
de hepatotoxicidade grave.5,8,10
VILAZODONE
O vilazodone, recentemente aprovado pelo FDA, nos EUA, é um antidepressivo que

combina a inibição da recaptação da serotonina com ação agonista parcial sobre os receptores 5-
HT1A, sendo chamado de serotonin partial agonist and reuptake inhibitor (SPARI) por causa da
combinação desses mecanismos de ação.37
Em modelos animais, a adição de um agonista 5-HT1A aos ISRS causa um aumento mais
rápido e mais intenso da serotonina no cérebro. Por outro lado, a dupla ação provavelmente
contribui para que o vilazodone tenha menores taxas de efeitos colaterais sobre a função sexual.37
O vilazodone é ministrado pela manhã, com alimentos. Ingerido em jejum, o medicamento

perde cerca de 50% da sua biodisponibilidade. Deve-se titular a dose gradativamente, em função
dos efeitos gastrintestinais, iniciando-se o tratamento com 10mg, por uma semana. Passa-se, em
seguida, à dose de 20mg por mais uma semana, chegando-se, então, à dose plena de 40mg.
O medicamento, nos EUA, encontra-se disponível nas apresentações de 10, 20 e 40 mg. Em

geral, não há necessidade de ajustes na dose para pacientes com disfunção renal ou hepática.
Recomenda-se diminuição gradual da dose para se evitar a síndrome de descontinuação, embora
sua meia-vida faça supor que os eventuais sintomas sejam de baixa intensidade.
O vilazodone é extensamente metabolizado pelo sistema enzimático CYP 450 3A4. Sua
dose deve ser reduzida para 20mg quando se usarem inibidores potentes do CYP3A4, como
eritromicina, amiodarona e inibidores da protease e do cetoconazol. Não se conhecem metabólitos
ativos do vilazodone, e sua atividade terapêutica deve-se à substância original. O vilazodone tem
meia-vida de aproximadamente 25 horas.38
O vilazodone foi aprovado pelo FDA, em 2011, nos EUA, com base em dois amplos estudos
clínicos que o diferenciaram do placebo. Um estudo aberto de 52 semanas (um ano), com 612
pacientes, mostrou resultados positivos na MADRS nesse período de tempo. Uma revisão de 24
estudos com pacientes deprimidos, incluindo 2.898 pessoas, concluiu que o vilazodone é tão eficaz
quanto os ISRS.
Os efeitos colaterais mais comuns do vilazodone são:
▪ diarreia;
▪ náusea;
▪ sonolência;
▪ tonturas.
Nos estudos sobre o vilazodone, não foram observadas alterações anormais do peso nem
efeitos metabólicos adversos. Os efeitos sobre a função sexual, nesses estudos, foram mínimos
(apenas 1 a 2% a mais sobre as taxas do placebo). Os cuidados relativos à síndrome serotonérgica, a
interações com os IMAOs, à hiponatremia e ao risco de convulsões devem ser semelhantes aos que
se tomam com os ISRS. Não há dados sobre a segurança do vilazodone na gestação; o medicamento
não tem indicação para uso em pediatria.
AGOMELATINA
A agomelatina é um agonista melatoninérgico (receptores MT1 e MT2) e antagonista 5-
HT2C e 5-HT2B. Essas ações promovem a regularização do sono e o aumento da liberação da
noradrenalina e dopamina.
A agomelatina é bem absorvida pelo trato gastrintestinal. Sua biodisponibilidade é mais

elevada nas mulheres e é metabolizada no fígado pela via CYP1A. A meia-vida varia de 1 a 2 horas.
A excreção dos metabólitos é urinária em até 80%.
Deve-se ter cautela no uso de agomelatina em pacientes com hepatopatia (contraindicada quando a
transaminase medida é superior a três vezes o limite superior) e insuficiência renal grave.
Recomenda-se a monitoração hepática no início e durante o tratamento.
A dose inicial de agomelatina é de 25mg antes de dormir, devendo ser aumentada para
50mg após duas semanas, caso não seja observada melhora significativa.
Apesar de alguns estudos demonstrarem melhor tolerância dos efeitos colaterais e boa
eficácia no tratamento da depressão, esses não são suficientes para comprovar a superioridade da
agomelatina em relação aos outros antidepressivos.39
VORTIOXETINA
A vortioxetina é um novo antidepressivo, com ação multimodal que, além de inibir a

receptação da serotonina, tem múltiplas ações sobre os receptores serotonérgicos. A vortioxetina
é agonista dos receptores 5-HT1A, agonista parcial dos receptores 5-HT1B e antagonista dos
receptores 5-HT1D, 5-HT3 e 5-HT7, além de atuar sobre o transportador de serotonina.40
Levando-se em conta que os receptores 5-HT1-A, 5-HT1-B, 5-HT1D, 5-HT3 e 5-HT7,

entre outras ações, modulam a transmissão glutamatérgica, a vortioxetina atua também sobre
o sistema do glutamato, o que pode explicar sua ação benéfica sobre a função cognitiva, o que
lhe abre novas perspectivas terapêuticas.
Recentemente McIntyre e colaboradores,41 por meio de testes objetivos e subjetivos,

concluíram que a vortioxetina melhorou significativamente a função cognitiva de pacientes
deprimidos e que a melhora foi independente do efeito sobre os sintomas depressivos.
A vortioxetina foi estudada em mais de 6.000 pacientes e conta já com sete estudos
positivos, controlados por placebo, de curto prazo (6 a 8 semanas); desses sete, quatro estudos
contaram com um comparador ativo (duloxetina ou venlafaxina). Além desses, há um estudo
controlado para prevenção de recaídas em longo prazo. Um estudo com comparador ativo
(duloxetina) foi dedicado à população de idosos.40
De acordo com a MADRS e a escala Hamilton para depressão (HAM-D), em estudos com
comparadores ativos, pode-se inferir que a vortioxetina seja comparável em eficácia à duloxetina
e à venlafaxina.
Como citado anteriormente, a vortioxetina parece ter como diferencial a ação benéfica
sobre a função cognitiva. De acordo com os estudos existentes, a vortioxetina foi geralmente bem
tolerada42 e os efeitos adversos mais comuns foram:
▪ náusea;
▪ constipação;
▪ vômitos;
▪ dor de cabeça;
▪ tonturas.
À semelhança dos ISRS, a vortioxetina pode, raramente, causar hiponatremia, devido à

secreção inapropriada do hormônio antidiurético. É interessante notar que as taxas de disfunção
sexual relacionadas à vortioxetina foram similares às do placebo, assim como aquelas relacionadas
ao sono.44
A vortioxetina parece também não induzir, de forma significativa, o ganho de peso, de

acordo com os estudos até agora disponíveis.
A vortioxetina pode ser ministrada em dose única, independentemente das refeições.

Recomenda-se iniciar com doses de 10mg/dia e, a critério médico, pode-se ajustar até a dose de
20mg/dia. Doses menores podem ser eventualmente empregadas para idosos ou quando o paciente
não tolerar a dose plena recomendada.
A vortioxetina poderia ser retirada abruptamente, pois os estudos não evidenciaram sintomas
de descontinuação; no entanto, se o paciente estiver usando doses maiores que 15mg/dia,
recomenda-se reduzir a dose para 10mg por uma semana, antes da retirada total.
Nos EUA, a vortioxetina está disponível nas apresentações de 5, 10, 15 e 20mg.
A dose da vortioxetina deve ser reduzida quando dada em combinação com inibidores
potentes do CYP2D6, tais como bupropiona, fluoxetina, paroxetina e quinidina; ao contrário, deve-
se aumentar a dose da vortioxetina quando dada em conjunto com indutores enzimáticos potentes,
como a carbamazepina e a fenitoína.
A vortioxetina deve ser suspensa 21 dias antes da introdução de um IMAO, assim como
deve ser evitado o uso concomitante com o antibiótico linezolide (que também inibe a MAO).
Em relação à vortioxetina, os cuidados para se evitar a síndrome serotonérgica são os

mesmos requeridos para os ISRS.
A vortioxetina é considerada classe C quanto aos riscos na gravidez, por ausência de dados
adequados quanto à segurança. Também não há dados quanto à segurança durante a amamentação; a
vortioxetina não tem indicação para uso pediátrico.
O QUE FAZER QUANDO O PACIENTE

NÃO RESPONDE AO ANTIDEPRESSIVO?
O TDM é considerado resistente ao tratamento, quando foram usados pelo menos dois
antidepressivos (geralmente de duas classes farmacológicas diferentes), sem que seja obtida uma
melhora significativa do paciente.44 A presença de sintomas residuais de depressão ao final do
tratamento agudo aumenta o risco de recorrência, recaída e refratariedade.
Pacientes com depressão refratária têm risco duas vezes maior de hospitalização por motivos
médicos e/ou relacionados a depressão, têm mais consultas ambulatoriais e usam mais psicotrópicos
(incluindo antidepressivos) do que os pacientes com depressão que tiveram resposta ao tratamento.
45
A seguir, serão discutidas diferentes estratégias terapêuticas na depressão refratária.
SUBSTITUIÇÃO DE ANTIDEPRESSIVO
A primeira estratégia empregada no tratamento da depressão que não atingiu remissão

completa é o aumento da dose do antidepressivo.46 A substituição por uma classe de antidepressivo
diferente ou por um composto diferente da mesma classe também é uma estratégia comumente
utilizada para tratar a depressão que não respondeu aos antidepressivos de primeira linha.
O estudo Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D)47 demonstrou

que cerca de 25% dos pacientes não respondedores ao tratamento da depressão obtiveram remissão
após a primeira substituição para outro antidepressivo (seja na mesma classe ou não), mas
mudanças subsequentes produziram taxas de remissão de 10 a 15%.
Estudo de Souery e colaboradores48 constatou que a substituição por uma classe diferente de
antidepressivos em pacientes não respondedores resultou em taxas de remissão semelhantes tanto
com a mudança dentro da mesma classe como em classe diferente (19 e 14%, respectivamente).
As taxas de remissão para substituição de antidepressivos na mesma classe e em classes

diferentes podem ser observadas na Figura 1.
Figura 1 – Taxas de remissão para substituição de antidepressivos na mesma classe e em classes diferentes.
Fonte: Rush e colaboradores (2009);47 Souery e colaboradores (2011).48
POTENCIALIZAÇÃO DE ANTIDEPRESSIVO
A potencialização preserva os benefícios do antidepressivo usado inicialmente nos

respondedores parciais e aumenta seu efeito por meio de mecanismos de ação complementares.
Uma das vantagens da potencialização é que ela elimina o período de transição de um
antidepressivo para outro e parte da resposta parcial já obtida.
Consequentemente, quando funciona, a potencialização pode ter um efeito mais rápido. Essa
estratégia tem como alvo, normalmente, sintomas residuais específicos do paciente, tais como
insônia ou ansiedade e, portanto, as características desses sintomas devem guiar a escolha do tipo de
potencialização a ser realizada.49
Lítio
O lítio é a estratégia de potencialização que conta com o maior número de estudos

publicados até hoje. Seu efeito antidepressivo vem sendo investigado em inúmeros estudos desde a
década de 1960, sendo que a sua primeira descrição como agente de potencialização na depressão
refratária foi realizada na década de 1980. No entanto, apesar das evidências robustas na literatura,
na prática clínica o uso lítio ainda é limitado no tratamento do transtorno depressivo unipolar
resistente aos antidepressivos. Isso pode ser devido à faixa terapêutica relativamente estreita e da
necessidade de monitoramento regular dos níveis séricos de lítio.
Crossley e Bauer50 publicaram metanálise recente de 10 estudos randomizados controlados

com placebo demonstrando que a potencialização com lítio tem uma taxa de resposta três vezes
maior que o placebo, o que corresponde a um NNT de 5. A metanálise revelou uma taxa de resposta
média de 41,2% no grupo de lítio e de 14,4% no grupo do placebo.
Um estudo controlado com placebo na fase de tratamento de continuação mostrou que os

pacientes que responderam à potencialização com lítio na fase aguda devem ser mantidos com a
combinação lítio-antidepressivo por pelo menos 12 meses para evitar recaídas precoces.
Durante a última década, o lítio tem sido administrado em regime de titulação rápida em
pacientes deprimidos adultos que não apresentam efeitos adversos importantes. Em adultos com
idade superior a 55 anos e em pacientes idosos mais lentamente, o carbonato de lítio é iniciado com
uma dose diária de 450mg, e a dose é aumentada a até 900mg no segundo dia.
Esse esquema leva a níveis séricos de lítio de 0,5 a 0,7mmol/L na maioria dos pacientes. O
primeiro ajuste da dose pode ser realizado depois de atingido o estado de equilíbrio, isto é, cinco
dias após a última mudança de dosagem. A avaliação da resposta do paciente pode ser feita a
partir da quarta semana de tratamento.
Vale a pena notar que os pacientes com depressão maior recorrente tratados com lítio
tiveram um risco 88,5% menor de suicídio ou de tentativas de suicídio ao longo do tempo do que
aqueles não tratados com lítio.51
Os dados analisados sustentam a recomendação da potencialização com lítio como uma

terapia de primeira linha para pacientes deprimidos refratários aos antidepressivos. Nos pacientes
que respondem a essa potencialização, doses eficazes de lítio devem ser mantidas em combinação
com o antidepressivo por pelo menos 12 meses após a remissão, e em pacientes com depressão
recorrente, durante período ainda maior.
Antipsicóticos atípicos
A potencialização de antidepressivos com antipsicóticos atípicos possui uma ampla base

de evidência na literatura.
O uso desses agentes não deve ser limitado à depressão psicótica ou à depressão bipolar.
Existem importantes diferenças entre os grupos, e a risperidona, a olanzapina e a aripiprazol e
quetiapina apresentam eficácia comprovada.52
Uma metanálise de 16 ensaios duplos-cegos, randomizados, controlados com placebo, que
incluiu 3.480 pacientes, concluiu que a potencialização de antidepressivos com antipsicóticos
atípicos aumenta significativamente as taxas de resposta (OR= 1,7, p < 0,00001) e de remissão (OR
= 2,0, p < 0,00001) em comparação com o placebo, embora as taxas de descontinuação também
tenham sido maiores com os antipsicóticos atípicos (OR = 3,9, p < 0,00001) (Figura 2).53
#
Figura 2 – Taxas de resposta, remissão e descontinuação por efeitos adversos da potencialização com antipsicóticos atípicos e monoterapia de
antidepressivos na depressão refratária.
Fonte: Nelson e Papakostas (2009).53
A olanzapina, um antipsicótico atípico, em combinação com a fluoxetina, é aprovada pelo

FDA para o uso em pacientes com depressão refratária, isto é, nos pacientes com resposta
inadequada a pelo menos dois antidepressivos. A taxa de remissão significativamente maior foi
observada após oito semanas com a combinação de olanzapina/fluoxetina versus fluoxetina (P <
0,05) em uma análise post-hoc integrado de pacientes com resposta inadequada a pelo menos dois
ensaios antidepressivos.
Os pacientes que recebem a combinação olanzapina/fluoxetina devem ser monitorados para

ganho de peso e para efeitos colaterais metabólicos, que são, frequentemente, associados ao
tratamento com olanzapina.54
A quetiapina e o aripiprazol também são aprovados pelo FDA como tratamentos adjuvantes
aos antidepressivos em pacientes que responderam inadequadamente à monoterapia antidepressiva.
A recente análise agrupada de dois ensaios controlados com placebo mostrou que 150mg/dia e
300mg/dia de quetiapina aumentou significativamente as taxas de remissão em comparação à
associação de placebo na sexta semana de tratamento.55
O aripiprazol como agente de potencialização foi associado com taxas de remissão e de
resposta significativamente maiores do que o placebo em três estudos randomizados, duplos-cegos,
controlados com placebo.56-58
Uma revisão recente comparou a potencialização de ISRS com lítio e com antipsicóticos
atípicos através da avaliação de 12 estudos randomizados controlados relevantes, concluindo não
haver diferenças estatisticamente significativas entre as duas estratégias de potencialização. No
entanto, as análises de custo-benefício sugeriram que a potencialização com lítio é mais barata do
que com um agente antipsicótico atípico. Essa revisão fornece evidência para o valor clínico de
potencialização com lítio ou com antipsicóticos atípicos e ressalta a importância do uso de
estratégias de menor custo, tais como lítio.59
A potencialização com antipsicóticos atípicos ainda apresenta várias questões em aberto em

relação ao tempo de duração da potencialização e se a eficácia é sustentada durante o tratamento de
manutenção.
Outra pergunta ainda sem definição clara na literatura é se existem subgrupos de pacientes
que teriam um maior benefício com os atípicos, como aqueles com ansiedade comórbida e com
depressão atípica. Finalmente, a relação custo-benefício em termos de risco de síndrome metabólica
e de discinesia tardia também necessitam maior investigação.
Fármacos antiglutamatérgicos no tratamento das depressões: ketamina, memantina,

lamotrigina e outros
O glutamato é o maior neurotransmissor excitatório no SNC e tem um papel importante

na plasticidade sináptica, no aprendizado e na memória, além da regulação dos estados afetivos. O
glutamato atua sobre receptores ionotrópicos e metabotrópicos. São receptores ionotrópicos do
glutamato:
▪ N-metil-D-aspartato (NMDA);
▪ amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-ácido propiônico (AMPA);
▪ kainato.
Incluem-se entre os receptores metabrotrópicos que atuam sobre a proteína G os oito tipos
de receptores modulatory action of metabotropic glutamate (mGluR – tipos 1 a 8). O glutamato é
transportado para a glia por meio de transportadores ativos, e é aí metabolizado. As células gliais,
junto com os neurônios pré e pós-sinápticos, compõem a chamada sinapse tripartite, que regula a
transmissão glutamatérgica.
Níveis excessivos de glutamato podem acarretar toxicidade para os neurônios.60 Autópsias de
pacientes deprimidos e estudos de espectroscopia por ressonância nuclear magnética (RNM)
evidenciam aumento do glutamato e diminuição do ácido gama-aminobutírico (GABA) em regiões
corticais. Outros estudos mostram alterações do binding a receptores NMDA em pacientes
deprimidos.
Sabe-se que vários antidepressivos “tradicionais” também influenciam a função

glutamatérgica, por exemplo, por meio de receptores serotonérgicos. Tomados em conjunto, esses
dados levaram os pesquisadores a investigar o papel do glutamato na depressão e a estudar
intervenções terapêuticas com fármacos que atuam sobre o sistema glutamatérgico.60
Ketamina
A ketamina (ou cetamina) é um antagonista não competitivo do receptor NMDA do

glutamato, atualmente utilizado como anestésico (nesse caso, em doses de 1 a 3mg/kg, por infusão
endovenosa).
O primeiro estudo controlado sobre os efeitos antidepressivos da ketamina foi feito por
Berman e colaboradores62 que utilizaram uma dose endovenosa de 0,5mg/kg (cerca de um quarto da
dose anestésica), observando o rápido início da melhora da depressão, que se fez notar já nas
primeiras horas após a infusão.
Zarate e colaboradores62 replicaram esses achados em pacientes com depressão resistente ao

tratamento usual, encontrando taxa de 70% de resposta já nas primeiras 24 horas. Atualmente, já
existem muitos outros estudos a respeito da ação antidepressora da ketamina.61
Apesar dos estudos já existentes, a ketamina permanece ainda sendo um tratamento experimental, e
muitas questões ainda precisam ser elucidadas antes do seu uso na prática rotineira.
Riluzol
Atualmente utilizado no tratamento da esclerose lateral amiotrófica, o riluzol inibe a

liberação do glutamato por meio da inibição dos canais de sódio voltagem-dependentes, além de
atuar sobre os receptores AMPA e sobre os receptores metabotrópicos GluR1 e GluR2, e aumenta
a recaptação do glutamato.
O riluzol também está implicado no aumento do fator neutrófico derivado do cérebro

(BDNF, do inglês brain derived neurotrophic factor) e no processo da neurogênese. Embora
existam estudos abertos apontando para o potencial terapêutico do riluzol no tratamento da
depressão, essa substância ainda permanece no campo experimental.63
Lamotrigina
Amplamente utilizada na prevenção das recidivas da depressão bipolar, a lamotrigina

aumenta a expressão dos receptores GluR1 e GluR2 do glutamato, em culturas de neurônios
hipocampais, além de reduzir a liberação do glutamato.64 A lamotrigina tem sido utilizada no
tratamento das depressões resistentes.65
Memantina
Atualmente aprovada para o tratamento da demência de Alzheimer, a memantina é um

antagonista não competitivo dos receptores NMDA e também vem sendo estudada no tratamento
das depressões unipolares e da depressão bipolar.66,67
Agentes dopaminérgicos
Os psicoestimulantes podem ser usados como agentes de potencialização na depressão

refratária, mas uma revisão sistemática revelou apenas um modesto suporte para a sua utilização.68
Modafinil
O modafinil, um psicoestimulante que promove o estado de vigília, demonstrou melhorar

sintomas residuais de fadiga e de sonolência em pacientes em uso de ISRS.69
Pramipexol
O pramipexol, um agonista dopaminérgico, apresenta efeitos antidepressivos em

pacientes que não responderam aos ISRS. Estudo recente duplo-cego, randomizado, controlado
por placebo, investigou a eficácia antidepressiva de uma dose flexível do pramipexol como
adjuvante ao tratamento antidepressivo padrão ao longo de oito semanas em 60 pacientes. Os
pacientes randomizados para a associação com pramipexol atingiram maiores taxas de resposta e
remissão (40 e 33% respectivamente), em comparação ao placebo (27 e 23%); no entanto, essas
diferenças não foram significativas estatisticamente. A potencialização com pramipexol foi bem
tolerada, sem que efeitos adversos graves tenham sido identificados70 demonstrando que o
pramipexol é uma estratégia de potencialização segura e potencialmente eficaz.
Metilfenidato
Vários estudos negativos indicam que o metilfenidato não é eficaz como adjuvante do
antidepressivo em adultos com depressão refratária, porém, pode ser eficaz nos sintomas residuais,
incluindo a fadiga e a sonolência.71
Lisdexamfetamina
A eficácia da lisdexamfetamina como tratamento coadjuvante ao escitalopram foi avaliada

em adultos (18 a 55 anos de idade) com TDM. Após oito semanas de tratamento aberto com
escitalopram (até 20mg/dia), os pacientes com sintomas depressivos residuais (HAM-D17 > 4)
foram novamente randomizados (duplo-cego) para seis semanas de lisdexamfetamina (20, 30, ou
50mg/dia) ou placebo associado ao antidepressivo. A eficácia foi avaliada a partir da oitava semana
de tratamento, e a lisdexamfetamina melhorou os sintomas depressivos quando comparada ao
placebo. A estimativa do tamanho de efeito da lisdexamfetamina foi de 0,3, que é comparável com a
estimativa do tamanho do efeito da potencialização com antipsicótico atípico.72
Ensaios clínicos controlados são necessários para maior esclarecimento do papel dos
agonistas dos receptores da dopamina em potencializar a ação dos antidepressivos nos pacientes
refratários.
Hormônio tireoidiano
A potencialização do hormônio da tireoide é de fácil manejo e apresenta poucos efeitos

colaterais. Uma metanálise que avaliou o hormônio da tireoide potencializando ADTs em pacientes
refratários demonstrou evidências de aumento da resposta e diminuição da gravidade dos sintomas
depressivos em comparação com indivíduos controle.73
Embora a eficácia do hormônio tireoidiano em pacientes deprimidos com níveis de

hormônio estimulante da tireoide (TSH) normais e função tireoidiana normal ainda seja
inconclusiva, essa estratégia deve ser considerada para pacientes refratários aos antidepressivos que
apresentem hipotireoidismo ou para aqueles com um nível de TSH elevado, mas sem
hipotireoidismo clínico.10
Outras opções de potencialização
Buspirona
Agentes ansiolíticos, incluindo os benzodiazepínicos (BZDs), também podem ser usados

como estratégia de potencialização de antidepressivos no tratamento da depressão refratária. A
buspirona é um agonista parcial do receptor pós-sináptico 5-HT1A.
Os pacientes do estudo STAR D que receberam o citalopram associado à buspirona
apresentaram, aproximadamente, a mesma probabilidade de responder ou remitir que os pacientes
que receberam combinação de citalopram e de bupropiona.74
Folato
Outras opções de potencialização podem ser encontradas na área da medicina complementar

e alternativa. Entre esses tratamentos, um dos mais bem estudados é o folato, que foi analisado em
vários estudos clínicos em depressão desde a década de 1980. A literatura sugere que a L-
metilfolato, que é a forma ativa do ácido fólico que atravessa a barreira hematoencefálica, pode ter
efeitos antidepressivos intrínsecos ou pode aumentar a eficácia dos antidepressivos.75 O efeito da L-
metilfolato foi investigado em dois ensaios multicêntricos na potencialização do tratamento do
TDM em pacientes que tiveram uma resposta parcial ou ausência de resposta a ISRS. Foi
demonstrado que o L-metilfolato na dose de 15mg/d tem efeito significativo em comparação com
placebo em pacientes deprimidos que não tenham respondido adequadamente ao tratamento
antidepressivo (Figura 3).76
#
Figura 3 – Taxas de resposta da associação com metilfolato ou com placebo em pacientes que não responderam aos ISRS.
Fonte: Papakostas e colaboradores (2012).76
COMBINAÇÃO DE ANTIDEPRESSIVOS
A falta de eficácia associada aos antidepressivos de primeira linha pode ser parcialmente
explicada pela sua incapacidade de atuação em determinados sintomas depressivos específicos,
inclusive em sintomas residuais. Por exemplo, antidepressivos serotoninérgicos reduzem sintomas
associados ao aumento de afeto negativo, como culpa, irritabilidade, ansiedade e medo; porém, eles
podem ter eficácia menor nos sintomas associados com a diminuição afeto positivo, como a perda
de prazer, de interesse, de energia e fadiga. Por outro lado, antidepressivos que aumentam a
atividade noradrenérgica e dopaminérgica podem melhorar sintomas associados com afeto positivo,
mas não atingir remissão completa dos sintomas associados com afeto negativo. É, portanto,
possível reduzir sintomas em pacientes com resistência ao tratamento por meio de estratégias de
combinação de antidepressivos com diferentes mecanismos de ação ao combinar mecanismos que
atuam em diferentes sistemas neurotransmissores e ao criar uma ação sinérgica que aumente a
atividade neuronal da serotonina, da noradrenalina e da dopamina.77 A associação de um ISRS com
bupropiona, por exemplo, é uma combinação bastante usual no tratamento da depressão refratária,
particularmente quando existem efeitos adversos de disfunção sexual, ganho de peso e/ou síndrome
amotivacional.78 Na literatura, porém, os resultados obtidos pela combinação de dois
antidepressivos ainda são controversos. No estudo STAR D, pacientes que não responderam a três
ensaios clínicos de tratamento antidepressivo foram tratados com uma combinação de mirtazapina e
venlafaxina de liberação prolongada e uma taxa de remissão de apenas 13,7% foi observada.79
O estudo CO-MED não observou diferenças nas taxas de remissão e de resposta entre a
monoterapia de escitalopram quando comparada a combinação bupropiona-escitalopram e
venlafaxina-mirtazapina ao longo de 12 semanas e ao final de 7 meses.80
Em um outro estudo que avaliou a eficácia da combinação de antidepressivos em

comparação à monoterapia, os pacientes deprimidos foram randomizados para combinação de
mirtazapina (30mg/dia) com venlafaxina (> 225mg/dia), bupropiona (150mg/dia), ou fluoxetina
(20mg/dia), que resultaram em taxas de remissão significativamente maiores (58, 46, 52%
respectivamente) do que a fluoxetina (20mg/dia) em associação com placebo (25%) (Figura 4).81
#
Figura 4 – Taxas de resposta e remissão de sintomas depressivos com diferentes combinações de antidepressivos.
Fonte: Blier e colaboradores (2010).81
A eficácia potencialmente maior da combinação de dois antidepressivos diferentes em

aumentar as taxas de remissão e até mesmo reduzir as taxas de recaída do TDM ainda necessita de
maior investigação. Nem todas as opções de tratamento são apropriadas para um determinado
paciente, e uma avaliação risco-benefício é sempre necessária para um tratamento individual e
customizado.
CONCLUSÃO
A depressão é um dos grandes problemas de saúde pública do mundo, do ponto de vista

econômico, de custo social e de suicídio. Embora um número crescente de prescrições de
antidepressivos sejam feitas para pessoas que não são diagnosticadas como tendo depressão, um
grande número de pacientes deprimidos ainda recebe terapêutica inadequada ou nenhum tratamento
para a depressão. As decisões de tratamento devem ser feitas individualmente. A escolha do
antidepressivo deve ser orientada pelas características clínicas do paciente, e os benefícios,
ponderados em função dos custos e dos riscos conhecidos associados a essa medicação, para que
sua eficácia e sua tolerabilidade sejam otimizadas. Os sintomas devem ser cuidadosamente
monitorados, de forma contínua, ao longo do tratamento, para que a remissão completa do episódio
depressivo seja alcançada e, dessa forma, os custos do TDM possam ser evitados ou minimizados.
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Antidepressivos, Propsiq 2015

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ANTIDEPRESSIVOS1

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SÍNDROME DE DESCONTINUAÇÃO DOS INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE

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