Clínica Universitária de Otorrinolaringologia

Candida auris -
- O avanço do “superfungo”
Sofia Moreira Magno Pinto

Maio 2020
Clínica Universitária de Otorrinolaringologia

Candida auris -
- O avanço do “superfungo”
Sofia Moreira Magno Pinto

Orientado por:
Dr. César Silva

Maio 2020
1
Resumo
A emergência crescente de organismos multirresistentes às armas terapêuticas de
que dispomos pode ser considerada “o outro lado da moeda” do avanço da medicina e
dessas mesmas armas. Com o aumento da pressão selectiva sobre as espécies estas
tornam-se cada vez mais difíceis de combater.

Os fungos não são excepção e, também o uso amplamente disseminado de

antifúngicos está a conduzir ao aumento da prevalência de infecções fúngicas por
espécies atípicas e multirresistentes. Um exemplo é a emergência de infecções fúngicas
por Candida não-albicans, como Candida Auris: uma nova espécie de Candida descrita,
pela primeira vez, em 2009 no Japão e conseguindo o seu nome por ter sido identificada
no ouvido de um doente. Desde então, o número de casos descritos tem aumentado e o
seu aparecimento foi notado em inúmeros outros países, em 5 continentes diferentes.
Sabe-se ser responsável por surtos hospitalares de difícil controlo e de ser
principalmente um problema em doentes com múltiplas comorbilidades em Unidades de
Cuidados Intensivos. No entanto, existem ainda muitas dúvidas acerca da sua forma de
disseminação e contágio.

Pela forma silenciosa e dispersa como emergiu, apenas recentemente começou a

ser tratada como o problema grave que representa. A sua capacidade de
multirresistência e elevada infecciosidade acrescentam grande dificuldade no seu
controlo e, ao mesmo tempo, o seu isolamento laboratorial não é possível através de
técnicas moleculares e fenotípicas convencionais, obrigando a um laboratório
devidamente preparado.

Pela sua difícil identificação, é provável que haja ainda um grande

desconhecimento da sua verdadeira prevalência e impacto, sendo que os primeiros
estudos realizados consideram que se possa tratar de um dos mais sérios organismos
multirresistentes emergentes, com implicações graves de saúde pública.

Palavras-chave: Candida auris; Otite externa; Infecção multirresistente

2
Abstract

The growing emergence of multidrug resistant organisms to the existing

therapeutic weapons can be considered “the dark side” of medicine advance and those
respective weapons. With the rising pressure on species, they increasingly become more
and more selective and difficult to eradicate.

Fungi are no exception, and the widespread use of antifungals is also leading to
an increased prevalence of fungal infections by atypical species. An exemple is the
emergence of fungal infections by non-albicans Candida, as Candida Auris: a new
species of Candida described, for the first time, in 2009 in Japan and conquering its
name due his identification in a patient’s ear. Since then, the number of cases has
increased and its appearance has been noticed in countless other countries, on 5
different continents. It is known to be responsible for hospital outbreaks difficult to
control and to be mainly a problem in patients with comorbidities in Intensive Care
Units. However, there are still many doubts about its form of dissemination and
contagion.

Due to the silent and dispersed way in which it emerged, it has only recently
started to be treated as the serious problem it represents. Its multi-resistance capacity
and high infectivity add great difficulty in its control and, at the same time, its
laboratory isolation is not possible through conventional molecular and phenotypic
techniques, requiring a properly prepared laboratory.

Due to its difficult identification, it is likely that there is still a lack of knowledge
of its true prevalence and impact, beeing that the first studies consider that it may be one
of the most serious multiresistant emerging organisms, with serious public health
implications.

Key words: Candida auris; Otitis externa; Multidrug-resistant infection

O Trabalho Final exprime a opinião do autor e não da Faculdade de Medicina de

Lisboa.

3
Índice
Introdução Pág. 5

Candida Pág. 7

Auris Pág. 8
 Ouvido externo: anatomia e patologia Pág. 8
 Otomicoses Pág. 10
 Infecção por Candida auris Pág. 12

Diagnóstico Pág. 13

Tratamento Pág. 15

Epidemiologia Pág. 18
 Emergência e disseminação Pág. 18
 A chegada à Europa Pág. 20

Estado actual e perspectiva futura Pág. 25

Agradecimentos Pág. 28

Bibliografia Pág. 29

4
Introdução
O termo candidíase refere-se a um espectro de infecções causadas por fungos do
género Candida. Estas infecções são comuns e podem ter várias apresentações e
localizações, mais frequentemente localizadas em mucosas facilmente tratáveis, mas
podem apresentar-se como infecções invasivas e graves que podem conduzir à morte (1).

A larga maioria destas infecções é causada por Candida albicans, no entanto,

nas últimas décadas, o número de infecções por Candida tem aumentado muito à custa
do aumento do número de infecções por Candida não-albicans. Cada vez mais, são
agentes associados a infecções nosocomiais tanto em adultos como em crianças,
principalmente em Unidades de Cuidados Intensivos (2; 3).

É aceite que esta tendência de isolamento de espécies Candida não-albicans está

intimamente relacionada com a pressão de selecção da espécie pelo uso intenso de
fluconazol e outros antifúngicos de primeira linha, quer em tratamento de infecções
(4)
devidamente identificadas, quer em protocolos de profilaxia infecciosa . Este
crescimento de espécies multirresistentes é amplamente debatido quando se fala no uso
excessivo, e por vezes indevido, de antibióticos, cuja efectividade está a reduzir
dificultando o controlo de infecções bacterianas. No entanto, recentemente, começa
também a verificar-se a emergência de fungos resistentes, acrescentando uma nova e
preocupante dimensão a este fenómeno (5).

Em 2009, foi reportada uma nova espécie multirresistente, a Candida auris,

tendo sido isolada no canal auditivo externo de um doente no Japão (1; 2; 6) . Embora não
lhe tenha sido atribuída grande importância na altura, desde então, tem sido associada a
uma variedade de infecções, em mais de 30 países, quer sistémicas, quer localizadas,
(1; 3; 4)
especialmente ao nível do ouvido ou em feridas cutâneas . É colonizadora e
causadora de doença em indivíduos de uma forma isolada, mas também, razão de maior
preocupação, de surtos prolongados em instituições de saúde (5; 6).

Esta transformação inesperada de um ou dois casos isolados no Japão para

isolamentos e surtos dispersos por todo o mundo é pouco clara. Verificou-se que
existem diferentes estirpes do fungo, conseguindo ser agrupado em clusters consoante a
localização geográfica (1; 3; 7; 8; 9). Estes clusters apresentam diferenças nos seus genomas
e dispõem de mecanismos de resistência diferentes entre si, no entanto, parecem ter

5
despoletado simultaneamente e todos com elevada gravidade nos diferentes países,
permanecendo este fenómeno sem uma devida explicação (Fig. 1) (1; 9; 10).

Só muito recentemente, o Centro de Controlo e Prevenção de doenças dos

Estados Unidos da América (C.D.C.), a Public Health England e o Centro Europeu para
Prevenção e Controlo de Doenças (E.C.D.C.) adereçaram a situação e fizeram avisos
específicos sobre esta espécie multirresistente, causadora de infecções invasivas e com
uma taxa de mortalidade elevada (1).

Fig 1. Emergência e disseminação global de Candida auris. O fungo parece ter

emergido em diferentes localizações praticamente em simultâneo, não tendo uma
origem única.

Retirado de “Deadly gearms, lost cures: A mysterious infection, spanning the globe in a climate of
secrecy” por Richtel, Matt e Jacobs, Andrew in The New York Times. April 6, 2019.

6
Candida
É sabido que os fungos têm uma enorme influência no ecossistema e na vida
vegetal e animal. Estudos mostram detalhadamente o impacto destes na extinção de
determinadas espécies, no equilíbrio de espécies alimentares utilizadas pelo Homem e
(11)
na estabilidade de ecossistemas no geral . Pelo contrário, o impacto das infecções
fúngicas na saúde humana não está devidamente esclarecido e mortes resultantes de
infecções fúngicas são frequentemente negligenciadas. Na mesma ordem de problemas,
o investimento médico e farmacêutico no tratamento micológico é também
extremamente diminuído quando comparado com outros causadores de infecção (12).

A maioria das pessoas, ao longo da sua vida, irá sofrer de infecções fúngicas,
que serão, na generalidade, facilmente tratáveis. No entanto, milhões de indivíduos
globalmente irão contrair infecções graves e invasivas mais difíceis de diagnosticar e
(12; 13)
combater . Infecções fúngicas invasivas têm uma incidência muito menor quando
comparadas a infecções localizadas, mas uma elevada taxa de mortalidade associada,
que pode exceder os 50% independentemente do tratamento antifúngico (12; 14).

Muitas espécies de fungos são responsáveis por infecções invasivas que matam
cerca de 1 milhão e meio de pessoas no mundo por ano, destas, mais de 90% são
devidas a infecções fúngicas resultantes de espécies dos géneros: Cryptococcus,
Candida, Aspergillus, and Pneumocystis (12).

O sistema imunitário de indivíduos saudáveis apresenta mecanismos eficazes no

combate e prevenção de infecções fúngicas invasivas, assim a incidência actual de
doenças invasivas está largamente associada a infecções em doentes
imunocomprometidos, sob terapêutica imunossupressora ou sujeitos a intervenções
médicas invasivas. Nestes grupos de doentes, espécies de Candida são os agentes
etiológicos fúngicos mais comuns (12; 13), sendo as espécies de Candida a quarta causa
mais comum de infecções nosocomiais e infecções disseminadas associadas a cuidados
(14; 15)
de saúde . Assim, um dos principais factores predisponentes para infecções
invasivas por Candida é a iatrogenia, provavelmente, com maior significância, a
exposição a antibioterapia de largo espectro no tratamento ou profilaxia de doenças
infecciosas graves (7).

7
 Pelo menos 30 espécies de Candida são conhecidas causadoras de infecções em
(7; 12)
humanos, sendo a mais comum Candida albicans . Nos últimos anos, tem-se
verificado um desvio nesta tendência e um aumento do número de infecções por
Candida não-albicans. Mudança para a qual existem diversas explicações plausíveis,
sendo que a pressão no género aplicada pelo uso disseminado e principalmente
profiláctico de antifúngicos tem certamente influência (3; 6).

Auris

Ouvido externo: anatomia e patologia

O ouvido é dividido anatomicamente em três partes: externo, médio e interno;

por sua vez, o ouvido externo é constituído pelo pavilhão auricular e canal auditivo
externo (CAE) (16).

O pavilhão auricular, cartilagíneo, é coberto por pele e prolonga-se até ao terço

externo do CAE – constituindo a porção cartilaginosa deste. O restante CAE (2/3
internos) diz respeito à porção óssea, sendo derivada do osso temporal e igualmente
revestida por pele embora numa camada mais fina. Apenas a porção externa do canal
possui glândulas ceruminosas e folículos pilosos, sendo a porção interna constituída por
uma camada de pele fina sem tecido subcutâneo, permitindo um contacto facilitado com
o periosteum e, assim, dor e lesão significativa à mínima inflamação ou traumatismo do
canal (16; 17).

A pele do CAE tem capacidade de migrar externamente, o que funciona como

mecanismo de auto-limpeza (18).

O CAE relaciona-se posteriormente com as células mastóideas e nervo facial à

medida que este desce na sua 3ª porção em direcção ao buraco estilomastoideu, e
anteriormente com a articulação temporo-mandibular, que pela inervação comum, é
responsável por muitas situações de otalgia reflexa em casos de patologia articular. Tem
também estreita relação com a glândula parótida na sua porção mais externa e ântero-

8
inferior (Fig.2) (16; 17). Estes limites têm particular importância considerando as possíveis
complicações e extensão de uma otite externa.

Fig. 2 – Anatomia do Ouvido.

Retirado de Cantor RM, Emerg Med 1999; 31:40

Anatomicamente, o ouvido externo é muito variável entre indivíduos, variando

também a predisposição individual, quando associada a factores de risco, para situações
inflamatórias e infecciosas deste (17).

No que concerne a sua patologia, pode envolver unicamente o pavilhão auricular

ou afectar também a pele do CAE e é possível dividi-la em congénita e adquirida.
Dentro da patologia adquirida do CAE, pode ter várias etiologias: infecciosa, alérgica,
inflamatória, traumática... Sendo a mais comum a etiologia infecciosa e, mais
especificamente, a otite externa de origem bacteriana (16).

Vários factores contribuem para o desenvolvimento de otite externa, apesar dos

mecanismos de defesa do CAE. O rompimento da barreira cerúmen-pele é o primeiro
passo na patogénese da otite externa, a inflamação e edema da pele conduzem a prurido
e obstrução que aumentam a tendência à manipulação do CAE e consequente aumento
da lesão (16; 17; 19).

9
 Pode ocorrer em qualquer idade, embora a otite externa seja mais frequente
durante a infância e a sua prevalência diminua ao longo da vida. Está intimamente
relacionada com a humidade e a exposição do canal auditivo externo à água, sendo mais
comum durante os meses de verão e quando associada a actividades como mergulho ou
natação (20).

Para além da água, qualquer outro factor que curse com a maceração ou o
trauma da pele do canal auditivo externo ou que comprometa a barreira criada pelo
cerúmen por ele produzido, pode aumentar o risco de desenvolver uma otite externa (20)
(18)
. Nomeadamente, o trauma causado pela limpeza excessiva ou por manipulação de
uma forma agressiva; dispositivos como tampões ou phones dos ouvidos ou dermatites
originárias em brincos ou tatuagens ou ainda exposição a radiação (19).

A clínica, de uma forma geral, inclui otalgia mais ou menos intensa, prurido e
sensação de plenitude auricular com hipoacusia (17).

Otomicoses

Otomicose é uma otite externa fúngica; as infecções fúngicas dizem

respeito a cerca de 2% dos casos de otite externa e estão associadas a uma serie de
factores de risco mais específicos. Podem ocorrer como uma infecção primária, mas
mais frequentemente verificam-se após uma infecção bacteriana e o seu respectivo
tratamento com antibiótico, sendo este um factor de risco importante (17; 21).

Doentes com otomicoses apresentam uma sintomatologia sobreponível a

qualquer infecção do canal auditivo externo, e os sintomas podem estar incluídos num
espectro que se estende desde um ligeiro desconforto e algum prurido, otorreia e
sensação de corpo estranho no ouvido a uma dor intensa num canal completamente
obstruído por edema (Fig. 3 e 4). Ainda assim, uma infecção fúngica tende a ser menos
dolorosa que uma otite externa bacteriana. O quadro pode também ser acompanhado por
(18)
eritema periauricular, linfadenopatia e febre (Fig. 5) . À observação otoscópica, o
edema pode não ser tão evidente como numa infecção bacteriana e existem
características mais sugestivas deste tipo de infecção, como visualização de pequenos
filamentos fúngicos e esporos que se assemelham a bolor (Fig. 6) (22).

10
Fig. 3, 4 e 5 – Otoscopias de otite externa ligeira, à esquerda, com hiperemia ligeira e de
otite moderada, ao centro, com edema a ocluir parcialmente o canal auditivo externo. À
direita, extensão peri auricular dos sinais inflamatórios de uma otite externa mais grave.

Adaptado de “External otitis: Pathogenesis, clinical features, and diagnosis” por Laura A Goguen, MD in
Up to Date, ultima revisão em Out 25, 2018

Fig. 6 – Otite fúngica com filamentos fúngicos e esporos a fazer lembrar bolor.

Adaptado de “External otitis: Pathogenesis, clinical features, and diagnosis” por Laura A Goguen, MD in
Up to Date, ultima revisão em Out 25, 2018.

Otites externas causadas por fungos que conduzem a otomicoses graves e

complicadas não são comuns na população em geral. Tratam-se de infecções invasivas
do canal auditivo externo que se apresentam com uma exuberante clínica local e por
manifestações sistémicas, possivelmente fatais. Tipicamente ocorrem em doentes
idosos, com comorbilidades associadas e com algum compromisso do sistema
imunitário como é o caso de doentes internados, principalmente em Unidades de
Cuidados Intensivos (3; 23).

11
 Estas otomicoses complicadas vieram ser agravadas pelo crescente número e
agressividade das infecções fúngicas por organismos atípicos, como é o caso de
infecções por Candida não-albicans. Foi a constatação de um caso de otomicose grave,
prolongada e resistente à terapêutica comumente utilizada que levou à investigação e ao
isolamento da espécie Candida auris (3; 24).

Infecção por Candida auris

O primeiro isolamento desta nova espécie de Candida no canal auditivo externo

de um doente com uma otite externa veio a garantir-lhe o seu nome (2; 20).

Candida auris, enquanto espécie agressiva e multirresistente de Candida,

associada a otites externas, representa um risco muito elevado de infecções graves, com
uma grande capacidade de disseminação sistémica e com uma taxa de mortalidade
importante (3).

Foi documentada como causadora de infecção em doentes de todas as idades e

na maioria dos casos, a sua apresentação clinica é pouco específica e dificilmente
(7; 1; 6)
distinguível de outros causadores de infecções . Ainda assim, a maioria dos
doentes descritos com infecções graves por C. auris apresentam várias comorbilidades
ou doenças pré existentes (diabetes, doença renal crónica, condições de
(10)
imunossupressão, neoplasias, doenças cardiovasculares ou hepáticas) , ou encontram-
se em internamentos hospitalares, principalmente em Unidades de Cuidados Intensivos
(5; 24; 25)
.

A sua colonização, já foi detectada em diversas partes do corpo, tendo uma

(9)
especial predilecção por locais não invasivos como a pele . Doentes podem ser
colonizados por C. auris sem desenvolver infecção e embora colonizações
assintomáticas não exijam tratamento antifúngico, é importante a identificação destes
indivíduos pois colonizações podem conduzir a infecções invasivas e a surtos de
(3; 10)
infecções . Candidémias consequentes normalmente estão associadas a um evento
inicial, como a colocação de um novo acesso vascular ou a uma entubação, que
providencie a oportunidade de introdução do fungo da pele na circulação sistémica (7; 26).

12
 Há registos do seu isolamento se manter até 3 meses após o início da terapêutica
dirigida, sugerindo uma vez mais a importância da realização de controlos seriados e de
manter o doente em isolamento durante e após o tratamento. Os principais factores de
risco para a infecção por Candida auris incluem estar em contacto com alguém
(3)
infectado, ou simplesmente em contacto com o ambiente de um doente infectado .
Estudos sugerem que um contacto de apenas 4 horas seja suficiente para o contágio e
que um grande número de doentes desenvolve infecções invasivas nas primeiras 48
horas de internamento em Unidades de Cuidados Intensivos (1; 6).

Diagnóstico

O diagnóstico de uma otite externa é clínico, sendo baseado nas características

da história clínica, na sintomatologia e no exame objectivo do doente. As guidelines da
American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery definem otite externa
aguda difusa como um quadro de instalação aguda (geralmente em 48 horas) com sinais
e sintomas de inflamação do CAE ou com edema e eritema difuso do canal; podendo ser
acompanhado de otorreia, adenopatias regionais, eritema da membrana do tímpano ou
inflamação da pele peri auricular (27).

Geralmente, os exames culturais estão reservados para casos severos de otite ou

situações de otite recorrente ou otite externa crónica. Doentes com algum factor de risco
para colonização por agente atípico, como doentes imunossuprimidos (diabéticos, sob
corticoterapia crónica, pós transplantados, HIV positivos, a receber quimioterapia ou
radioterapia), doentes pós cirurgia auditiva e pacientes refractários à terapêutica inicial
podem ter indicação para exame microbiológico e cultural de uma amostra do exsudado
do canal auditivo externo (17; 27; 22).

Estes doentes imunocomprometidos ou internados numa Unidade de Cuidados

Intensivos estão em muito maior risco de desenvolver complicações e infecções
generalizadas, quando falamos de infecções fúngicas por Candida, de desenvolver uma
candidémia (13). As manifestações clínicas de uma candidémia podem variar desde um
doente simplesmente febril até uma sépsis podendo estender-se a múltiplos órgãos (12;

13
14)
. A sua distinção de uma infecção bacteriana grave é feita através de hemoculturas,
sendo este o gold-standard para o diagnóstico e deve ser realizado em todos os doentes
em que se suspeite desta situação clínica. Devem ser realizadas também, e sempre que
possível, culturas referentes ao local de origem ou do foco infeccioso (14; 25; 28; 29).

Um dos maiores desafios no campo das técnicas de diagnóstico de infecções

fúngicas invasivas é a obtenção rápida e atempada de resultados. Os exames culturais
são demorados e ademais pouco sensíveis, dado que uma hemocultura, embora seja o
método de diagnóstico de primeira linha, tem uma sensibilidade de aproximadamente
50% para Candida (6; 7; 25).

Para além disto, quando se trata de uma infecção por Candida auris, o exame
cultural e os métodos bioquímicos convencionais não são suficientes: por um lado, a
demora, que pode ser de vários dias, na obtenção dos resultados do exame cultural,
representa um problema, principalmente considerando que a maioria deste tipo de
infecções se dá em doentes em estado crítico (28). Por outro lado, um factor ainda mais
limitativo diz respeito à falta de especificidade dos exames culturais, que não permitem
a distinção de várias espécies de Candida, impossibilitando a identificação e
consequente adequação terapêutica. Este problema ganha importância principalmente
por se tratar de uma espécie resistente à terapêutica antifúngica de primeira linha (1; 6).

Assim, quando existe a suspeita de uma infecção por uma espécie de Candida
não-albicans é necessária a utilização de testes de diagnóstico mais específicos,
existindo diversas técnicas disponíveis. Mais concretamente, para o diagnóstico de
Candida auris é usada, entre outras menos comuns, uma técnica de espectrometria de
massa - matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry
(MALDI-TOF MS) e é necessário que o laboratório que realiza o teste tenha a base de
dados deste método actualizada e a incluir a espécie em causa (1; 6; 28). Com esta técnica,
as proteínas libertadas por C. auris são detectadas e comparadas com uma base de dados
de proteínas de inúmeras espécies e assim identificada. É também um teste que permite
uma leitura muito mais rápida de colónias que não necessitam de crescer durante tantos
dias em meio de cultura (28).

Para além deste método diagnóstico, no âmbito da detecção directa do DNA da

espécie, vários ensaios com base em testes moleculares têm sido desenvolvidos a partir
de testes de PCR convencionais, a maioria com sensibilidade e especificidades bastante
14
elevadas. Estes métodos moleculares estão também a ser aplicados na detecção de
padrões de resistência de C. auris tendo já conseguido identificar as mutações
causadoras de resistência a “azoles” e equinocandidas mais proeminentes (7).

Em Portugal, o Instituto Ricardo Jorge, através do Laboratório Nacional de

Referência de Infecções Parasitárias e Fúngicas, dispõe desta técnica – MALDI-TOF
MS - para a identificação molecular de C. auris.

Tratamento

No que concerne à terapêutica antifúngica, as mesmas classes de fármacos têm

prevalecido nas últimas décadas e o tratamento com base nestas classes tem uma taxa de
sucesso modesta, sem grande alteração na mortalidade associada a doenças invasivas.
Provavelmente, também se acrescenta a dificuldade de orientar terapêutica de uma
forma dirigida, pelo menos de uma forma precoce, devido a atrasos no diagnóstico e à
dificuldade de distinção de espécies fúngicas (12).

Uma otomicose, sendo que classicamente se deve a infecções por Candida

albicans ou Aspergillus sp, é geralmente tratada com uma solução de clotrimazol
sempre acompanhada de uma limpeza cuidadosa do canal auditivo externo, por um
período prolongado, visto que os esporos são muito resistentes e podem sobreviver ao
tratamento e levar à perpetuação da infecção (17; 14; 21).

No tratamento de candidíases invasivas os antifúngicos utilizados são o

(30; 21)
fluconazol e as equinocandinas (caspofungina, micafungina e anidalafungina) .
Formulações com anfotericina B são também utilizadas, mas menos frequentemente
(17)
devido ao risco elevado de toxicidade e por não serem tão bem toleradas . Uma
candidémia tem sempre indicação para tratamento com antifúngico, não se deve nunca
assumir que a simples remoção de um cateter infectado ou a drenagem de um abcesso
resolve uma candidémia, embora sejam medidas que devem acompanhar o tratamento
(17)
quando indicadas . A duração do tratamento depende da clínica do doente e da
resposta micológica à terapêutica, devendo ser continuada pelo menos duas semanas

15
após a obtenção de culturas negativas (31). O tratamento de colonizações sem evidência
de infecção não está recomendado (7).

Candida auris é uma espécie resistente à terapêutica antifúngica de primeira

linha, particularmente ao fluconazol e, de uma forma mais variável, a outros “-azol”; a
sua resistência à anfotericina B é também bastante variável. Segundo dados do C.D.C.,
90% das espécies isoladas são resistentes a pelo menos uma classe de fármacos e 30%
são resistentes a duas ou mais classes (3; 6).

Em doentes com uma candidíase ou candidémia por C. auris é sempre necessária

a realização de testes de susceptibilidade a antifúngicos e, maioritariamente, o
(7)
tratamento inicial é feito com uma equinocandina . No entanto, dado a espécie ser
capaz de evoluir rapidamente e haver descrição de vários casos de resistência e
recorrência de infecção, os doentes devem ser monitorizados e devem realizar culturas
seriadas com testes de susceptibilidade a antifúngicos (3; 6).

No que concerne ao controlo infeccioso, a desinfecção do doente e do ambiente

do doente com clorexidina tem sido empiricamente usada por hospitais em todo o
mundo embora não exista evidência clínica demostrada acerca da sensibilidade da C.
auris e tudo indica que a colonização tende a persistir e a ser difícil de erradicar com as
medidas de controlo e prevenção até agora utilizadas (4; 32).

Para todas as formas de candidíase, incluindo candidíases mucocutâneas, o

Centro de Controlo e Prevenção de doenças dos Estados Unidos da América (C.D.C.)
recomenda um conjunto standard de medidas de controlo de infecção e prevenção de
(7; 33)
transmissão numa unidade hospitalar . Podendo estas não ser tão eficazes em
determinadas espécies atípicas como é o caso de C. auris, como se tem verificado.

De momento, à falta de mais informação sobre o tema as recomendações das

organizações internacionais como o C.D.C., o Centro Europeu de Controlo e Prevenção
de Doenças (E.C.D.C.), o Public Health England e o Instituto Nacional Inglês para
Doenças Infecciosas, impõem que a detecção de um único caso de C. auris deva
desencadear uma investigação epidemiológica, com o objectivo de rastrear todos os
contactos do doente e determinar a severidade da situação (34). Também os laboratórios
se devem rapidamente adaptar para conseguir dar resposta a um possível surto. Deve-se
dar conhecimento imediato às autoridades competentes, à administração da respectiva

16
 (7)
instituição e organizar um plano de contingência adaptado à situação . É necessário
um screening extensivo assim como a cessação de novas admissões nas unidades
(25; 28)
afectadas . Para os profissionais de saúde que prestem cuidados a doentes com
C.auris, a prática mais importante a implementar é a rigidez na higiene das mãos (5
momentos da higiene: antes de tocar no doente, antes de procedimentos assépticos,
depois de exposição a fluídos do doente, depois de tocar no doente, depois de tocar no
ambiente do doente) acompanhada do uso de material de protecção individual (7; 34; 35).

A tabela 1, sintetiza as recomendações publicadas pelas diferentes instituições

referente a C. auris:

Tabela 1. Recomendações de práticas para controlo de infecção por Candida auris.

Retirado de “Candida auris, An Agent of Hospital‐Associated Outbreaks: Which Challenging Issues Do We Need to Have in
Mind?” por Sabino, Raquel, et al. MDPI, Jan, 28 2020

Por ainda se verificar um desconhecimento grande face a esta espécie, acaba por
ser indicada a avaliação e a tomada de decisões caso a caso dependendo da clínica do
doente, do local do foco de infecção e dos testes de susceptibilidade (25).

17
 Por fim, mantém-se extremamente difícil discernir se os doentes morrem pela
infecção a C. auris ou por outra causa subjacente à infecção. Principalmente por a
maioria se tratar de doentes com doenças subjacentes e em condições de gravidade de
estado de saúde. De qualquer forma, de acordo com o C.D.C. cerca de 50% dos doentes
que contraem C. auris morrem num espaço de 90 dias (35; 4).

Epidemiologia

Emergência e Disseminação

Candida auris foi inicialmente isolada no canal auditivo externo de um doente

no Japão. Surpreendentemente, este isolamento não resultou no despoletar de um surto
e, no Japão, um segundo caso foi isolado apenas quase 10 anos depois. Tal como estes,
outros casos individuais foram identificados sem nunca haver uma propagação
disseminada da infecção (24). Nos restantes países e continentes em que começou a ser
isolada, verificaram-se ambos os fenómenos, isolamentos esporádicos do fungo versus
surtos em unidades hospitalares com infecção em larga escala de doentes em simultâneo
(5)
. O fungo parece ser responsável por ambas as situações, embora os casos esporádicos
possam ser na realidade a “ponta do iceberg”, pois somente alguns laboratórios de
referência têm capacidade para fazer o isolamento de C. auris e não há informação
disponível acerca da investigação de contactos destes casos esporádicos, não se podendo
excluir futuras transmissões (6; 25).

Com o propósito de investigar se C. auris emergiu de facto recentemente ou se

simplesmente não tinha sido bem identificada no passado, um estudo foi conduzido para
analisar a informação existente na “SENTRY global fungal collection”, referente a
infecções por Candida não-albicans isoladas entre 2004 e 2015 na Ásia, Europa,
(3; 7)
América Latina e América do Norte . Encontrou-se apenas um caso de C. auris
indevidamente identificado, concluindo-se que, de facto, a emergência de C. auris em
humanos está confinada à última década (7).

18
 Com os primeiros casos a serem registados na Ásia, o Centro de Controlo e
Prevenção de doenças dos Estados Unidos da América teorizou que esse teria sido o
local de origem deste fungo que então se espalhou pelo globo. Posteriormente, quando
foi comparado o genoma da espécie dos diferentes países, percebeu-se que eram
diferentes e que era possível categorizar o fungo em estirpes/clusters, cada qual com
uma agressividade e padrão de resistências diferentes. Neste momento, classifica-se
separando-se em 4 clusters, geograficamente distintos: O Sul Asiático, Sul-africano,
Sul-americano e Este Asiático. Sugerindo que não existe uma espécie de Candida auris,
mas sim várias, com origens distintas que de surgiram praticamente em simultâneo em
diferentes regiões do mundo (1; 7).

Para além dos clusters devidamente identificados, existem agora vários países
que não se encaixam nas áreas geográficas inicialmente definidas. Nestes, como é o
caso do Reino Unido, foram avaliadas e comparadas as espécies isoladas com as dos
diferentes clusters e percebeu-se que vários clusters se encontravam representados no
país. Tal sugere múltiplas introduções de C. auris, provavelmente pela migração
humana capaz do transporte de espécies de várias partes do mundo (7; 32).

O uso disseminado de antifúngicos tem sido sugerido como causador da

emergência de C. auris. Outra hipótese, prende-se com o aumento da temperatura de
uma forma global no planeta, que pode ter contribuído para a selecção de espécies mais
termo-tolerantes e para a migração de C. auris pelos ecossistemas como um género de
espécie migratória. A sua tolerância a níveis elevados de salinidade e a capacidade de
(8)
crescer em temperaturas de 42ºC são pontos que fortalecem a última hipótese .
Também o aumento das deslocações humanas, o aumento de fluxos migratórios e a
consequente exposição a sistemas de saúde em países com elevada prevalência de C.
auris são factores que podem ter contribuído para a rápida disseminação da espécie (7).

No que toca ao número de infectados, ainda é difícil apurar exactamente por ser
difícil a sua identificação microbiológica, o que não facilita o seu entendimento
epidemiológico, considerando-se então que os valores existentes muito provavelmente
subestimam o panorama real; casos de C. auris, foram reportados em mais de 30 países,
em todos os continentes excepto a Antártida (Fig. 7). Desde 2017 o número de casos de
otomicoses e colonizações no ouvido por C. auris tem aumentado e para além de

19
infecções relacionadas com o sistema auditivo, relaciona-se com todo o género de
isolamentos (3; 6).

Fig 7. Países que documentaram isolamento de Candida auris (a vermelho). Novembro de

2017.

Retirado de “Global emergence of invasive infections caused by the multidrug-resistant yeast Candida
auris” em Centers for Disease Control and Prevention website. Jun, 24 2016

A chegada à Europa

Na União Europeia/Espaço Económico Europeu, entre 2013 e 2017 foi realizado

um survey organizado pelo E.C.D.C. com o fim de conseguir registos organizados de
todos os casos de C. auris e da resposta dos diferentes países. Neste survey, foram
reportados 620 casos de Candida auris em seis países diferentes; 466 (75,2%)
colonizações, 110 (17,7%) candidémias, 40 (6,5%) infecções localizadas e 4 (0,6%)
casos de infecções sem foco identificado (Fig. 8). A grande maioria incluída em surtos
hospitalares e não casos isolados de doentes. Com estes resultados, percebeu-se também
que vários países não dispunham de laboratórios capazes de identificar casos de
infecção por C.auris a nível nacional, não havendo uma resposta adequada a este fungo
e não havendo adesão ao survey (4).

20
 Os casos reportados foram em Espanha (n=388), no Reino Unido (n=221), na
Alemanha (n=7), em França (n=2), na Bélgica (n=1) e na Noruega (n=1). Em Janeiro de
2018, já fora do intervalo de análise do estudo, um caso foi isolado na Áustria (Fig. 9)
(4)
.

Fig. 8 – Número de isolamentos de Candida auris: infecções com disseminação

hematogenea (azul escuro), outro tipo de infecções (vermelho), colonizações (azul
claro) e situações desconhecidas (amarelo), por ano, nos países da EU/EEE, 2013-2017.

Retirado de “Candida auris: epidemiological situation, laboratory capacity and preparedness in

European Union and European Economic Area countries - 2013 to 2017” por Kohlenberg, Anke e group,
Marc J Struelens et al and the Candida Auris survey collaborative; Mar, 29 2018

21
Fig. 9 – Situação epidemiológica dos países da EU/EEE respondedores ao survey
respectivamente aos isolamentos de Candida auris entre 2013-2017.

Retirado de “Candida auris: epidemiological situation, laboratory capacity and preparedness in

European Union and European Economic Area countries - 2013 to 2017” por Kohlenberg, Anke e group,
Marc J Struelens et al and the Candida Auris survey collaborative; Mar, 29 2018.

Também durante este período, o primeiro surto hospitalar formalmente descrito

na Europa, entre Abril 2015 e Julho de 2016, foi referente ao Royal Brompton Hospital,
um centro especializado em cirurgia cardiotorácica em Londres. Foram analisados
doentes internados na Unidade de Cuidados Intensivos que não respondiam ao
tratamento de primeira linha de candidémia (fluconazol) e foram isolados casos de C.
auris; foi então colocada a possibilidade de se tratar uma infecção associada aos
cuidados hospitalares a ser transmitida na unidade (32).

Foi levado a cabo um esforço na compreensão e erradicação do fungo pelo

hospital, sendo revistas todas as possíveis formas de transmissão, nomeadamente nos
momentos relacionados com a higiene dos doentes, com a partilha de equipamentos e
com a higienização das mãos dos profissionais de saúde. Foi também realizada uma
cuidada avaliação da área envolvente dos doentes – chão, camas, aquecedores,
monitores, janelas, portas e até uma amostra de ar (32).

22
 Candida auris foi isolada em inúmeras estruturas analisadas e todos os testes de
sensibilidade a fármacos realizados demostraram resistência total da espécie ao
fluconazol, e a sensibilidade da maioria a equinocandinas, a 5-flucitocina e uma
susceptibilidade variável à anfotericina B (32).

Assim, foram introduzidas medidas muito estritas, com base nas recomendações
inglesas para o controlo de enterobacteriaceae produtoras de carbapenemases; medidas
de contacto para todos os profissionais de saúde e visitas ao entrar nos quartos dos
doentes isolados, principalmente materiais de protecção individual. Procedeu-se à
desinfecção dos doentes em que foi isolado o fungo, duas vezes por dia, com gluconato
de clorexidina, incluindo formulações para desinfecção da mucosa oral e discos
protectores de todos os cateteres centrais e também à limpeza e desinfecção do ambiente
envolvente do doente (quarto e equipamentos) com produtos à base de clorina, três
vezes por dia (32).

Foram reportados, durante o estudo, 50 isolamentos de C.auris (Fig. 10); a

maioria colonizações da pele e mucosas; sendo que 44% dos doentes necessitaram
terapêutica antifúngica com equinocandina, 5-flucitocina e anfotericina B e alguns
desenvolveram candidémia mesmo com esta terapêutica. Com o intuito de excluir
possíveis doentes infectados aquando da admissão que não correspondessem a infecções
associadas ao hospital foram analisados também os doentes à entrada, mas tal não se
verificou na população admitida (32).

23
 Fig. 10 – Novos casos de C. auris no estudo referente ao Royal Brompton
Hospital, por mês, desde Abril de 2015 até Julho de 2016.

Retirado de “First hospital outbreak of the globally emerging Candida auris in a European
hospital” por Schelenz, S., Hagen, F., Rhodes, J.L. et al. in Antimicrob Resist Infect Control, 2016, Vols.
5, 35

No final, o estudo mostrou uma inata resiliência do fungo para sobreviver e

persistir no ambiente clínico e uma rápida colonização da pele dos doentes com uma
elevadíssima transmissão para os dispositivos médicos. A gestão do surto foi
extremamente dispendiosa e difícil apesar das medidas impostas e da rápida
identificação dos doentes portadores de C.auris e o seu posterior isolamento e medidas
de desinfecção.

Posteriormente, percebeu-se que, apesar de todas as medidas, a erradicação do

fungo não foi totalmente bem sucedida, uma vez que depois da publicação do estudo, no
final de Junho de 2016, o hospital acabou por se ver forçado a aplicar uma medida
extrema e encerrar a Unidade de Cuidados Intensivos, durante 11 dias. Foi assumido
publicamente que havia um problema, com o contínuo aumento do número de casos
infectados e de portadores do fungo, com uma taxa de mortalidade também a subir (36).

Apesar de tudo, este surto hospitalar não levantou grande interesse a nível
internacional e, sem que também fosse devidamente adereçado, mais ou menos
simultaneamente, verificou-se um surto ainda em maior escala num hospital em

24
Valência, Espanha. No Hospital de La Fé, da Universidade Politécnica de Valência 372
pessoas foram identificadas como portadoras de colonização por Candida auris e 85
destas desenvolveram candidémias disseminadas. Um artigo publicado na revista
Mycoses relatou que 41% destes pacientes infectados morreram no espaço de 30 dias
(36)
.

Estado actual e perspectiva futura

Considerando tratar-se de uma estirpe causadora de infecções relativamente

recente, a actuação das entidades nacionais e internacionais responsáveis ainda recai
muito na investigação; na recolha de informação acerca do número de países afectados e
do número de casos registados nesses países e como estão esses mesmos doentes a ser
geridos e a responder ao tratamento (35).

O survey levado a cado pelo E.C.D.C., no final do ano de 2017, para recolher
toda a informação sobre os casos reportados e a capacidade de resposta dos laboratórios
na União Europeia/Espaço Económico Europeu entre 2013 e 2017 conseguiu apurar que
20 países tomaram medidas de saúde pública para fazer face a C. auris. Estas recaíram
principalmente na prevenção de transmissão laboratorial e no investimento no alerta
clínico aquando a suspeita de um possível caso, bem como na tentativa de tornar os
laboratórios de referência nacional mais capazes no isolamento da espécie. Estudos de
vigilância retrospectivos e prospectivos mais complexos foram realizados num número
muito reduzido de países (4).

Os resultados do survey permitiram também concluir que, face ao aumento do

número de casos de C. auris e consequentemente de surtos nosocomiais cada vez mais
graves e prolongados, a C. auris está de facto a tornar-se um problema global de saúde
pública e espera-se que no futuro haja um número ainda maior de surtos (Figura 10) (7;
25)
.

25
Fig. 10 – Países que reportaram Candida auris à data de 31 de Dezembro de 2019. Um
único caso a verde, transmissão ou múltiplos casos conhecidos a azul e países aos quais
foram associados casos isolados nos Estados Unidos da América a listas.

Retirado de “Candida auris, An Agent of Hospital‐Associated Outbreaks: Which Challenging Issues Do

We Need to Have in Mind?” por Sabino, Raquel, et al. MDPI, Jan, 28 2020

Uma das principais dificuldades que se encontrou foi a falta de capacidade de

vários países no isolamento laboratorial da espécie, visto serem necessárias técnicas de
isolamento complexas e menos acessíveis (4).

Neste momento, dada a falta de informação e as dificuldades ainda existentes, a

detecção precoce de C. auris é o factor mais importante e mais determinante na
prevenção de futuras colonizações e surtos hospitalares, passando por estar alerta para a
possibilidade de infecções por Candida não-albicans e se a suspeita surgir, iniciar uma
investigação criteriosa, não cingida aos locais de isolamento mais espectáveis, uma vez
que é possível que todo o ambiente hospitalar esteja colonizado (1; 6; 25).

Ao mesmo tempo, o papel dos profissionais de saúde na propagação de C. auris

é ainda incerto embora já tenha sido isolada em enfermeiros que prestavam cuidados a
doentes infectados. Para além disso, está bem documentada a transmissão de C. auris

26
em unidades hospitalares, mas ainda pouco se sabe acerca da transmissão na
comunidade, que poderá trazer informação relevante acerca dos casos esporádicos
isolados (7; 32).

No que toca à desinfecção no caso de colonizações (quer da pele do doente, quer

do ambiente que o envolve), ao tratamento de infecções por Candida auris, ao seu
padrão de resistência e transmissão, existe de facto muito pouca informação e são as
áreas onde mais investigação é necessária (4).

Em Portugal, desde 2017 que o Instituto Ricardo Jorge disponibiliza diagnóstico

laboratorial para a pesquisa de Candida auris, tendo capacidade de realização de
métodos moleculares e técnicas de espectrometria de massa (MALDI-TOF) e dispondo
da base de dados actualizada para a espécie. Adicionalmente, o instituto realiza a
determinação do padrão de susceptibilidade aos antifúngicos das espécies isoladas.

Esta possibilidade de fazer testes laboratoriais adequados é tanto mais

importante quanto maior o uso de terapêuticas imunossupressoras, antimicrobianas e
antifúngicas, que são factor de risco importante para estas infecções atípicas e
resistentes ao tratamento, que cada vez mais são utilizadas.

Até à data, e de acordo com a bibliografia disponível, não se encontram descritos

em Portugal casos de infecções por Candida cujo agente etiológico tenha sido Candida
auris, não tendo ainda esta espécie sido detectada no ambiente. Assim, não se trata de
uma situação de declaração obrigatória em Portugal, como se verifica noutros países em
que há registos de casos.

Ainda assim, dada a emergência da espécie noutros países, foi desenvolvido um

estudo exploratório para a pesquisa ambiental de Candida auris pelo Instituto Nacional
de Saúde Doutor Ricardo Jorge, em colaboração com o Instituto de Saúde Ambiental
(ISAMB) e o Centro Hospitalar Lisboa Norte. O trabalho tem como objectivo a análise
ambiental de uma unidade hospitalar com o intuito de verificar se esta serve de
reservatório para C. auris e, consequentemente, se os doentes ali admitidos podem estar
em maior risco de adquirirem infecção ou de estarem colonizados, o que pode resultar
numa potencial disseminação deste microrganismo a nível hospitalar. O estudo teve
início em Março de 2019 e deverá ter a duração de um ano, não existindo ainda nenhum

27
dado publicado relativamente ao mesmo, mas existindo informação, por parte dos
autores, de que está a decorrer.

Agradecimentos

Agradeço aos meus orientadores de mestrado, Professor Doutor Óscar Dias e

Doutor César Silva, pela disponibilidade e prontidão em me ajudarem na realização
deste trabalho final de mestrado, por me permitirem a integração de várias áreas por que
me interesso e pela principal preocupação ter sido sempre a minha aprendizagem e o
foco naquilo que de melhor posso tirar desta experiência, agradeço poder dizer que foi
extremamente interessante e gratificante escrever este trabalho.

Como representação do fim dos 6 anos de faculdade, agradeço também, através

deste trabalho, a quem de certa forma acaba por completá-los comigo, à minha família e
aos meus amigos, com a certeza de que foi graças a eles tudo o que de bom vivi.

28
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