_________________________________________________________________________

CENTRO UNIVERSITÁRIO MAURÍCIO DE NASSAU - UNINASSAU

CURSO DE BACHARELADO EM FARMÁCIA

ABEL ANDERSON VIEIRA LIMA

ISABEL CRISTINA DA SILVA

TRABALHO DE CONCLUSÃO DE CURSO

DEFICIÊNCIA DE VITAMINA D EM PACIENTES COM COVID

FORTALEZA
2022
 ABEL ANDERSON VIEIRA LIMA
ISABEL CRISTINA DA SILVA

DEFICIÊNCIA DE VITAMINA D EM PACIENTES COM COVID

Trabalho de Conclusão de Curso

apresentado à Coordenação do Curso
de Farmácia do Centro Universitário
Maurício de Nassau – UNINASSAU
Fortaleza, Sede Dorotéias, como parte
dos requisitos para obtenção do título
de Bacharel em Farmácia.

Orientador: Prof. Esp. Daniel Soares do

Nascimento

FORTALEZA
2022
 ABEL ANDERSON VIEIRA LIMA
ISABEL CRISTINA DA SILVA

DEFICIÊNCIA DE VITAMINA D EM PACIENTES COM COVID

Trabalho de Conclusão de Curso

apresentado à Coordenação do Curso
de Farmácia do Centro Universitário
Maurício de Nassau – UNINASSAU
Fortaleza, Sede Doroteias, como parte
dos requisitos para obtenção do título
de Bacharel em Farmácia.

Aprovado em: ___ / ____ / ____

BANCA EXAMINADORA

______________________________
Prof. Dr. Fulano de Tal.
Instituição onde está vinculado (Orientador/Presidente)

______________________________
Profa. Me. Ciclana de Tal.
Instituição onde está vinculada (1º Membro)

______________________________
Prof. Me. Beltrano de Tal.
Instituição onde está vinculado (2º Membro)
 DEFICIÊNCIA DE VITAMINA D EM PACIENTES COM COVID
VITAMIN D DEFICIENCY IN PATIENTS WITH COVID
Abel Anderson Vieira Lima 1
Isabel Cristina da Silva 2
Daniel Soares do Nascimento

RESUMO

Deve possuir de 150 a 250 palavras e estar estruturado com os seguintes

elementos (Objetivo: Método: Resultados: Conclusão).

Descritores: Colocar 5 descritores, de acordo com o DECs.

ABSTRACT

Deve possuir de 150 a 250 palavras e estar estruturado com os seguintes

elementos (Objetivo: Método: Resultados: Conclusão).

Descriptors: Colocar de 5 descritores.

1. INTRODUÇÃO

Durante a pandemia, muito se questionou se haveria alguma relação entre

a deficiência de vitamina D e Covid-19, principalmente em casos mais graves da
infecção. A vitamina D é um hormônio esteroide responsável pela regulação dos
níveis corporais de cálcio e sódio e da mineralização óssea. Também exerce
importante papel no controle de diversas patologias, como doenças autoimunes e
imunossupressão.
A vitamina D é sintetizada no organismo humano pela ingestão de
alimentos ricos em proteínas animais e vegetais e pode ser classificada como cole
calciferol (D3) e ergo calciferol (D2) respectivamente de acordo com sua origem
alimentar. Além disso, é sintetizada pela exposição aos raios ultravioletas (UVB)
que através da epiderme transforma um derivado do colesterol (7-DHC) em cole
calciferol. No fígado, este é convertido em 25 hidroxi vitamina D que é
transformada no seu produto no rim. A maioria da população adquire vitamina D
pela exposição solar, porém a população americana tem seu aporte mais
relacionado à alimentação como leite, sucos e cereais fortificados com vitamina D.
A vitamina D já é bem conhecida como sendo muito importante para a
saúde de ossos, além de interferir na saúde do sistema cardiovascular e do
sistema imunológico. Devido à grande dificuldade de se formular um tratamento
específico e definitivo para a COVID-19, o uso de vitamina D como possível auxílio
ao combate à pandemia pelo Coronavírus 2019 vem sendo discutido.
A maior parte da vitamina D no nosso corpo vem da exposição da pele ao
sol, sendo que só uma pequena parcela vem da alimentação. A vitamina D é uma
substância lipossolúvel, e, portanto, para ser absorvida, é necessária a presença
de lipídios, além de bile e suco pancreático. A cada dia mais, as pessoas
apresentam redução nos seus níveis séricos de vitamina D, o que pode estar
envolvido com várias patologias, como doenças cardiovasculares, e maior risco de
adquirir infecções, principalmente do trato respiratório, como gripe, e atualmente
contrair COVID-19. Por este motivo, os autores buscaram resumir e relacionar a
concentração sérica de vitamina D com a COVID-19 através de revisão da
literatura.
Em todo o mundo os benefícios da vitamina D, para além dos já conhecidos
efeitos ósseos, vêm sendo muito discutidos pela sociedade científica. Sabe-se que
esta vitamina modula a produção de citocinas, a ativação de linfócitos T e de
células fagocíticas, tendo por este motivo um perfil anti-inflamatório, ajudando
desta forma a equilibrar a resposta imune. Assim, ela pode ajudar a manter a
resposta imune sob controle durante a evolução da COVID-19. Pessoas obesas e
com idade avançada têm, naturalmente, sua vitamina D sanguínea reduzida e,
este pode ser um, dentre vários motivos, para que as formas graves e,
eventualmente, os óbitos na COVID-19 estejam relacionados a este grupo.
Os autores discutem quais trabalhos mostraram a redução da incidência
das formas graves da COVID-19 em pacientes com níveis normais de vitamina D,
em comparação com aqueles com presença de hipovitaminose. Também foi
levantado na pesquisa da revisão sistemática que pacientes que foram
suplementados com altas doses da forma ativa da vitamina D (calcitriol) tiveram
menos necessidade de internação em unidade de terapia intensiva (UTI). Como
parece haver uma relação entre COVID-19, gravidade e mortalidade com respeito
à dose de vitamina D no sangue dos pacientes, deve-se pensar em manter essa
concentração normalizada, seja de maneira natural ou por meio de
suplementação, para auxiliar ao combate dessa pandemia por COVID-19.
Na corrida por tratamentos e medidas para frear a disseminação do
coronavírus, o papel da vitamina D na imunidade nunca esteve tão em pauta.
Porém, não é de hoje que cientistas e médicos vêm buscando.
 O vírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2), pertencente
à família dos Beta-coronavírus, é responsável por desencadear a doença do
coronavírus 2019 (COVID19). Por sua característica altamente transmissível e
letal, o SARS-CoV-2 foi considerado um agente etiológico pandêmico, responsável
por uma das mais alarmantes propagações da história (HARISSON, LIN e WANG,
2020).
Em alusão ao seu início, dezembro de 2019, a COVID-19 rapidamente
disseminou-se pelo mundo tornando-se um dos principais problemas de saúde
pública global (HU et al, 2020). Graças ao conhecimento prévio, e as semelhanças
observadas entre o SARS-CoV-2 e os vírus SARS-CoV (2002) e MERS-CoV (i.e.,
vírus da síndrome respiratória do oriente médio, 2012), foi possível obter uma
rápida codificação do material genético que permitiu à comunidade científica
notórios avanços concernentes às medidas terapêuticas de prevenção e
tratamento (JIN et al, 2020).
No tocante à terapêutica, a vitamina D tem sido evidenciada por sua
estabelecida função na homeostase óssea, embora, outros papéis além do sítio
esquelético têm se mostrado associado ao seu campo de atuação (BIKLE, 2016).
Neste sentido, um crescente número de evidências sugere uma importante função
imunomoduladora da vitamina D, essencial à ativação de respostas inatas e
adaptativas, particularmente mediada por citocinas (BILEZIKIAN et al, 2020;
KAUFMAN et al, 2020). Alguns estudos têm demonstrado o papel da vitamina D
na prevenção e no combate as infecções agudas do trato respiratório (SABETTA
et al, 2010; BRENNER, HOLLECZEK e SCHÖTTKER, 2020), contemplando-a,
inclusive, como eventual risco associado às infecções virais pelo SARS-CoV-2
(MELTZER et al, 2020).
Apesar das recentes investigações sobre a possível relação entre a
vitamina D sérica e a gravidade da COVID-19, conjecturada a partir de
observações do estado de deficiência de vitamina D em pacientes com COVID-19
grave (KAUFMAN et al, 2020; HERNÁNDEZ et al, 2020; CEREDA et al, 2020),
permanece inconclusivo o papel preditor da vitamina D no prognóstico da doença
(REIS, et al, 2021). Assim, considerando os potenciais efeitos imunomoduladores
da vitamina D na redução dos riscos de infecções respiratórias e supressão da
cascata de citocinas pró-inflamatórias (KAUFMAN et al, 2020), faz-se
indispensável analisar as estratégias terapêuticas que visam diminuir a incidência
ou agravo da COVID-19. Portanto, dada a crescente notoriedade do tema, o
presente estudo teve por objetivo revisar o corpo de evidências da literatura no
que tange as supostas atribuições e perspectivas da vitamina D em pacientes
diagnosticados com COVID-19.
SARS-CoV-2 é de origem zoonótica, um novo tipo de Beta-coronavírus, que
acomete humanos e possui alta transmissibilidade, cujas evidências apontam sua
origem no Mercado Atacadista de Frutos do Mar de Huanan, localizado em Wuhan
na China (HARISSON, LIN e WANG, 2020). Os primeiros relatos de caso datam
de dezembro de 2019, em que os pacientes hospitalizados eram diagnosticados
com “pneumonia de etiologia desconhecida” (LI et al, 2020). Entretanto, somente
em fevereiro de 2020, a Organização Mundial da Saúde (OMS) reconheceu a
doença e a nomeou como COVID-19 (GAO et al, 2020). Este vírus assemelha-se
a outros vírus pré-existentes, a exemplo do SARS-CoV e do MERS-CoV.
Contudo, apesar das semelhanças biológicas, algumas características são
divergentes, a saber: as formas de transmissão, o processo das respostas imunes
frente à infecção e o rápido agravamento dos quadros clínicos (HARISSON, LIN e
WANG, 2020). A forma de contaminação pelo SARS-CoV-2 ocorre através do
aparelho respiratório, principalmente nos casos de contato direto com gotículas
respiratórias de pacientes já infectados. Uma vez contaminado, o SARS-CoV-2
liga-se ao receptor da enzima conversora de angiotensina-2 (ECA-2), conhecida
por ser a principal porta de entrada do vírus e, em seguida, à transmembrana
serina protease 2 (TMPRSS2), enzima responsável por endocitar o vírus e
promover os meios de replicação, causando a COVID-19 e contribuindo para a
sua transmissibilidade (KAUR et al, 2020).
 O receptor da ECA-2 está presente em diversos tecidos e órgãos do corpo,
dentre os quais destacam-se os pulmões, brônquios, coração, rins, estômago e
íleo. Possivelmente, a presença destes receptores em diversas estruturas seria
uma das principais hipóteses que justificaria os efeitos sistêmicos tão rápidos e
letais da COVID-19 (KAUR et al, 2020). Embora existam casos assintomáticos
(cerca de 20%) (IZDA, JEFFRIES e SAWALHA, 2020), há um predomínio de
manifestações sintomáticas, as quais têm como sintomas mais comuns a febre,
tosse, mialgia, fadiga, dispneia e anosmia (perda do olfato), que pode estar ou não
acompanhada de algesia (perda do sentido do paladar). Ainda, em proporções
menores, existem pacientes que podem manifestar quadros de diarreia e cefaleia.
Contudo, cumpre destacar que os indivíduos infectados, ainda que
assintomáticos, podem atuar como agentes transmissores, elevando, portanto, os
índices de disseminação (GAO et al, 2020). Para identificar a gravidade dos
quadros de COVID-19 destacam-se os achados radiográficos (radiografia de tórax
ou tomografia computadorizada), pelos quais é possível visualizar o
comprometimento pulmonar. Existem ainda os parâmetros laboratoriais
comumente observados em pacientes com COVID-19, como leucopenia,
linfopenia e hipoalbuminemia.
Além disso, alguns pacientes apresentam também aumento de alguns
marcadores inflamatórios, destacando-se a proteína C-reativa e o dímero-D. Tais
achados podem indicar que existe a possibilidade de o paciente desenvolver a
síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) ou até mesmo o aumento nos
índices de mortalidade. Já em pacientes no estado grave da doença, observa-se
frequentemente o aumento dos leucócitos e da razão entre neutrófilos e linfócitos
(NLR), indicando alta probabilidade para cuidados mais intensivos, a exemplo da
ventilação mecânica (IZDA, JEFFRIES e SAWALHA, 2020). A COVID-19
apresenta diferentes parâmetros de gravidade que podem estar relacionados tanto
com a carga viral em que o indivíduo foi exposto quanto à capacidade responsiva
do hospedeiro, influenciando, portanto, o curso da doença (WIERSINGA et al,
2020).
O aspecto multifatorial da COVID-19 relaciona-se com alguns fatores de
risco importantes, como a idade avançada, tabagismo, obesidade, doenças
crônicas (ex.: diabetes mellitus e hipertensão) e sexo, sendo mais comum em
homens (ZHOU et al, 2020; GARIBALDI et al, 2020). Dentre os fatores citados
anteriormente, a idade parece ser o mais relevante, haja visto o pior prognóstico
da doença em pacientes mais velhos (CHEN et al, 2020). Desde o aparecimento
da COVID-19, a comunidade médica e científica vem buscando soluções
terapêuticas e preventivas que sejam eficazes contra a COVID-19, minimizando a
disseminação do vírus e, consequentemente, os índices de mortalidade. Algumas
vacinas já foram desenvolvidas e vêm sendo amplamente testadas, embora ainda
existam consideráveis dificuldades que variam desde a sua aquisição até a efetiva
aplicação populacional (IZDA, JEFFRIES e SAWALHA, 2020). Quanto aos
medicamentos existentes, nenhum deles se mostrou totalmente eficaz e, por esta
razão, muitas abordagens estão sendo testadas na intenção de ampliar as
possibilidades de êxito contra a COVID-19.
A vitamina D é um composto lipossolúvel com função hormonal. Este
nutriente pode ser adquirido pela ingestão dietética de alimentos de origem animal
e vegetal, nas formas de colecalciferol ou vitamina D3 e ergocalciferol ou vitamina
D2, respectivamente. Entretanto, a principal forma de aquisição da vitamina D no
organismo dá-se à partir da síntese cutânea (cerca de 90%), em que através da
exposição solar aos raios ultravioleta-B (UVB) ocorrem reações fotolíticas
formando a pré-vitamina D3 (CHANG e LEE, 2019).
O metabolismo e conversão da vitamina D inicia na epiderme, por meio da
conversão do 7-deidrocolesterol a pré-vitamina D3. Este composto possui
características termoinstavéis e sofre um processo de isomerização induzida pelo
calor, produzindo a vitamina D3 (colecalciferol). Tanto o colecalciferol (endógeno
ou dietético) quanto o ergocalciferol (dietético) são transportados na corrente
sanguínea pela proteína ligadura da vitamina D (DBP). No fígado, ambas as
isoformas sofrem uma hidroxilação no carbono 25, dando origem à 25-
hidroxivitamina D [25(OH)D] ou calcidiol (CHANG e LEE, 2019; GRUBER-BZURA,
2018).
Desse modo, a 25(OH)D, novamente acoplada à DBP no sangue, é
transportada para vários órgãos. Diversos tecidos possuem em suas células a 1-
alfa-hidroxilase (CYP27B1), enzima responsável por proporcionar uma segunda
hidroxilação, agora na posição do carbono 1, formando o metabólito ativo da
vitamina D, conhecido por 1,25-di-hidroxivitamina D [1,25(OH)2D] ou calcitriol.
Contudo, a enzima CYP27B1 encontra-se em maiores quantidades nos rins, local,
este, que concentra a maior parte da síntese do calcitriol (CHANG e LEE, 2019;
GRUBER-BZURA, 2018).
A avaliação do estado nutricional em relação à vitamina D é realizada no
soro por meio da dosagem do metabólito 25(OH)D (calcidiol), pela razão de
possuir uma maior meia-vida (2 a 3 semanas) e uma concentração mil vezes
maior que a forma ativa de calcitriol. Embora a maior parte dessa vitamina seja
sintetizada endogenamente, a deficiência de vitamina D (hipovitaminose D) é um
problema recorrente na população, e possui alguns fatores de risco principais, a
saber: idade, obesidade, cor da pele, utilização de protetor solar, roupas
agasalhadas, exposição solar diminuída, uso de medicamentos específicos,
pessoas que possuem doenças renais e hepáticas (MOREIRA et al, 2020). A
hipervitaminose D é um quadro menos recorrente e se dá pelo excesso de
vitamina D presente no soro, é responsável por desencadear um aumento na
absorção intestinal de cálcio e por propiciar uma reabsorção tubular renal de
cálcio, o que pode vir a ocasionar tanto quadros de hipercalcemia quanto outros
sintomas como: vômitos, náuseas, fraqueza, desidratação e até insuficiência renal
aguda (SHARMA et al, 2017).
A vitamina D é amplamente conhecida por desempenhar funções
essenciais no organismo, dentre as quais destaca-se a atuação na saúde óssea e
manutenção de sua homeostase. Neste sentido, a vitamina D age aumentando a
absorção de cálcio e fósforo no intestino, o que propicia adequados processos de
mineralização óssea (BEARD, BEARDEN e STRIKER, 2011), desempenhando um
papel importante na prevenção e no tratamento de doenças ósseas, a exemplo da
osteoporose, do raquitismo e da osteomalácia (BIKLE, 2016).
A vitamina D possui outras funções ou ações extra esqueléticas, graças à
presença do receptor de vitamina D (VDR) em diferentes órgãos e sistemas
corporais, possibilitando múltiplas ações fisiológicas (BIKLE, 2016; GRUBER-
BZURA, 2018). Dentre essas funções, destaca-se o papel na ativação das
respostas imunes inata e adaptativa, mediando processos funcionais do sistema
imunológico (BIKLE, 2016).
As recomendações nutricionais diárias de vitamina D propostas pelo
Institute Off Medicine (IOM, 2011) através das Dietary Reference Intakes (DRI),
recomendam uma necessidade média estimada (EAR) de 10 µg/d, o que equivale
a 400 UI para todas as faixas etárias. Já a ingestão diária recomendada (RDA)
para indivíduos adultos até 70 anos de idade é de 15 µg/d, equivalente a 600 UI;
para pessoas idosas com idade superior a 70 anos, é recomendado uma ingestão
de 20 µg/d, equivalente a 800 UI. Por fim, o nível de ingestão superior tolerável
(UL) de vitamina D baseia-se em 100 µg/d, o que equivale a 4.000 UI.
A Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabolismo (SBEM, 2020) e a
Sociedade Brasileira de Patologia Clínica (SBPC, 2020), recomendam que o
diagnóstico do status de vitamina D seja realizado por meio dos valores de
concentração de 25(OH)D no soro, que são divididos por faixas etárias. Os valores
de referência para o diagnóstico são: Deficiência < 20 ng/mL e adequado (< 65
anos) 20 a 60 ng/mL. Os valores considerados ideais para a população estão
situados entre 30 e 60 ng/mL e o risco de intoxicação é observado com valores
>100 ng/mL.

1.1 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA

 A vitamina D desempenha papéis importantes no sistema imunológico,
possuindo a propriedade de ativação da resposta imune inata e adaptativa. No
entanto, a deficiência de vitamina D implica em prejuízos na síntese de
1,25(OH)2D e, consequentemente, pode interferir no funcionamento do sistema
imune (BILEZIKIAN et al, 2020). Em situações de infecção orgânica, a primeira
reação de combate é a ativação do sistema imunológico por meio de uma
resposta inata, identificando o invasor com auxílio dos receptores do tipo toll
(TLR). Em seguida, peptídeos antimicrobianos recrutam monócitos, macrófagos e
neutrófilos, visando destruir o patógeno e ativar a resposta imune adaptativa. Esta
segunda resposta imunológica é mais específica e atua restringindo células
dendríticas, ocasionando mudanças no perfil de diferenciação de linfócitos T
auxiliares 1 (T helper 1, Th1) e 2 (Th2).
Estes processos podem ser mediados de acordo com as concentrações do
metabólito ativo da vitamina D (calcitriol) (BILEZIKIAN et al, 2020). Assim, sugere-
se que a deficiência de vitamina D poderia estar relacionada com maiores riscos
de desenvolvimento de infecções respiratórias, dentre elas a COVID-19
(QUESADA-GOMEZ, ENTRENAS-CASTILLO e BOUILLON, 2020). Existem
muitos parâmetros laboratoriais de 25(OH)D que definem o diagnóstico do status
de vitamina D. Todavia, de acordo com a Endocrine Society as concentrações de
25(OH)D são estratificadas em quatro categorias principais, dentre elas:
Deficiência grave (< 10 ng/mL); Deficiência (10 a 20 ng/mL); Insuficiência (20 a 30
ng/mL) e Suficiência (> 30 ng/mL) (LIPS et al, 2019). Os estudos que avaliam
pacientes com COVID-19 utilizam diferentes pontos de corte na avaliação do
status de vitamina D, dificultando a comparação entre eles. No início de 2020 foi
realizado um estudo do tipo retrospectivo em que 212 indivíduos com COVID-19
foram investigados, fazendo uso de um banco de dados de três hospitais
localizados no sul da Ásia (ALIPIO, 2020).
Neste estudo foi analisada a possível associação entre o status de vitamina
D e os desfechos clínicos de pacientes com COVID-19. Os autores observaram
uma correlação positiva significativa, em que a elevação dos níveis de 25(OH)D
influenciou em um melhor desfecho clínico na COVID-19 (ALIPIO, 2020). Uma
revisão sistemática com meta-análise objetivou investigar se a deficiência de
vitamina D agravava o quadro clínico de pacientes com COVID-19 (PEREIRA et
al, 2020). Observou-se que havia uma alta prevalência de deficiência de vitamina
D nestes pacientes, principalmente em pessoas idosas, contribuindo
significativamente para agravar os sintomas da doença (PEREIRA et al, 2020).
Outro estudo, realizado com 235 pacientes diagnosticados com COVID-19
no Irã, observou uma associação significativa entre as concentrações de 25(OH)D
e os marcadores de gravidade da doença (MAGHBOOLI et al, 2020). Este
trabalho demonstrou que concentrações adequadas de 25(OH)D no soro (≥ 30
ng/mL), além de indicarem menores índices de mortalidade, correlacionou-se
também com níveis de PCR diminuídos e linfócitos aumentados, permitindo aos
autores concluir que o status de vitamina D poderia desempenhar melhores
repostas imunológicas. Todavia, os autores ressaltaram a importância de realizar
outros estudos que melhor avaliem a relação da vitamina D com a COVID-19
(MAGHBOOLI et al, 2020).
Recentemente, foi realizado um ensaio clínico randomizado, no qual
participaram da pesquisa 240 pacientes hospitalizados com COVID-19 moderada
a grave. O estudo tinha como objetivo avaliar o efeito da suplementação de uma
dose única de vitamina D3 (200.000 UI) ou placebo no tempo de internação destes
pacientes. Os resultados não demonstraram redução significativa no tempo de
internação ou outros desfechos clínicos (mortalidade, admissão em unidade de
terapia intensiva ou necessidade de ventilação mecânica) em favor da estratégia
de suplementação com vitamina D3 (MURAI et al, 2021). Assim, apesar do
potencial efeito imunomodulador da vitamina D, ainda não há evidências que
comprovem a eficácia do seu uso como uma estratégia terapêutica para casos
moderados ou graves de COVID-19, fazendo-se necessário novos estudos que
avaliem diferentes estratégias de suplementação.
 O coronavírus da Síndrome Respiratória Aguda Grave 2 (SARS-CoV-2, do
inglês Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2), é um vírus zoonótico
recém-emergente primariamente identificado em dezembro de 2019 na cidade de
Wuhan, na China. A doença de coronavírus 2019 (COVID-19, do inglês
coronavirus disease) nome oficial da doença de acordo com a Organização
Mundial da Saúde (OMS) resulta em doença respiratória grave como pneumonia e
insuficiência pulmonar, além de manifestações digestivas e sistêmicas (1,2).
Não há informações consistentes sobre a história natural do vírus nem
medidas eficazes para manejo clínico dos pacientes infectados. Entretanto, sabe-
se que o SARS-CoV-2 tem alta transmissibilidade e que pode persistir em
diferentes tipos de superfície durante considerável espaço de tempo (3). Em uma
revisão sistemática com metanálise de 19 estudos publicados entre 1º de janeiro e
21 de fevereiro de 2020, foram sumarizadas as características clínicas e
laboratoriais da COVID-19.
As manifestações clínicas mais prevalentes foram febre (88,7%), tosse
(57,6%) e dispneia (45,6%). Entre os achados laboratoriais foram relatados: a
diminuição da albumina (75,8%), elevação da proteína C reativa (58,3%) e da
lactato desidrogenase (LDH) (57,0%), linfopenia (43,1%) e a alta taxa de
sedimentação de eritrócitos (VHS) (41,8%), como sintomas mais prevalentes (4).
O tratamento da COVID-19 consiste atualmente em uma terapia de suporte para
alívio de sintomas gripais.
A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) aprovou em 17 de
janeiro de 2021 o uso emergencial de 6 milhões de doses da Coronavac, vacina
desenvolvida pela farmacêutica chinesa Sinovac em parceria com o Instituto
Butantan, e de 2 milhões de doses da vacina da AstraZeneca/Universidade de
Oxford. O esquema de vacinação teve início ainda no dia 17, em São Paulo, e em
outros estados do país a partir do dia 18 de janeiro deste ano (5).
Vitamina D é o nome genérico para compostos que exibem a atividade
biológica do colecalciferol (vitamina D3). O colecalciferol é a principal fonte
alimentar de vitamina D e está presente principalmente em alimentos de origem
animal, mas em pequenas quantidades, o que faz com que a disponibilidade da
vitamina D pela dieta seja limitada. Assim, uma fração significativa da vitamina D3
(estimada em cerca de 80%) depende majoritariamente da exposição ao sol,
sendo produzida endogenamente na pele pela ação da luz ultravioleta (6). Supõe-
se que a maioria das pessoas precisa de vitamina D na dieta para atingir o nível
sérico recomendado que, de acordo com a Sociedade Brasileira de Patologia
Clínica/Medicina Laboratorial (SBPC/ML), consiste em valores normais a partir de
20 ng/mL e este valor permanece aceitável até os 60 anos de idade (7).
A vitamina D3 (colecalciferol) é um medicamento aprovado na Agência
Nacional de Vigilância Sanitária com indicação para o tratamento auxiliar da
desmineralização óssea pré e pós-menopausa, do raquitismo, da osteomalácia, da
osteoporose e na prevenção de fraturas resultante de quedas em idosos com
deficiência de vitamina D. Seu mecanismo de ação atua para regular
positivamente a homeostasia do cálcio e do fosfato, facilitando a absorção desses
íons no intestino delgado, o que potencializa sua mobilização nos ossos e diminui
sua excreção renal.
A dosagem terapêutica varia entre uma faixa de 1.000U.I. a 50.000U.I.,
dependendo da patologia e da deficiência sérica de vitamina D (8). Principalmente
obtida a partir da exposição ao sol, as concentrações séricas de vitamina D podem
ser afetadas pelas estações do ano e, de fato, há estudos que apontam para uma
diminuição das concentrações séricas de vitamina D no inverno, época em que há
aumento de casos de gripe (9). Nesse sentido, pode haver uma relação
inversamente proporcional à concentração de vitamina D e quadros de inflamação
ou infecção viral (9,10).
A plataforma de registro de ensaios clínicos ClinicalTrial.gov também foi
consultada, em 26 de março de 2021. Foram utilizados os termos de busca:
SARS-COV-2, COVID-19, 2019 novel coronavirus, 2019-nCoV, severe acute
respiratory syndrome coronavirus 2, Wuhan coronavirus, COVID e Vitamin D.
Quarenta e seis estudos, cuja intervenção de interesse é o uso da vitamina D no
tratamento ou cuidado da COVID-19, foram identificados na plataforma
ClinicalTrial.gov. Dentre os estudos, 11 não iniciaram recrutamento de pacientes
de pesquisa, outros 30 estão atualmente recrutando pacientes, dois foram
suspensos e sete possuem status de estudo completo. Dentre os estudos
completos, o primeiro (NCT04407572) trata-se de um estudo de caso controle
retrospectivo com 44 gestantes de 18 a 45 anos, positivas para COVID-19 de
acordo com teste de PCR, cujo objetivo é avaliar se há relação entre os níveis de
vitamina D, b12 e zinco com a infecção viral.
O segundo estudo completo (NCT04435119) trata-se de uma coorte
prospectiva com 96 residentes de casa de repouso, com 70 anos ou mais, cujo
objetivo é determinar se a suplementação de vitamina D3 administrada durante ou
no mês anterior ao COVID-19, foi eficaz para melhorar a sobrevida dos idosos
infectados com COVID-19 em comparação com aqueles que receberam
suplementação há mais tempo. O terceiro estudo completo (NCT04407286) é um
ensaio clínico de braço aberto, ainda em fase 1, que teve como objetivo medir os
níveis de vitamina D em 41 adultos com COVID-19.
Os participantes com baixos níveis de vitamina D receberam uma
suplementação diária por duas semanas, a uma dosagem de 10 mil UI/dia, se a
idade do participante fosse compreendida entre 18 e 69 anos, ou 15 mil UI/dia, se
a idade fosse igual ou superior a 70 anos. Depois de duas semanas foi realizada
coleta de sangue, montagem de um painel metabólico abrangente e um
hemograma completo com diferencial. Se os níveis de vitamina D ainda estiverem
abaixo de 30 ng/ml, foi mantida a suplementação por mais 3 semanas. Se os
níveis de vitamina D estivessem em 30-49 ng / ml, manteve-se uma
suplementação de 5 mil UI/dia. Foram preenchidos questionários sobre os
sintomas de COVID-19 em 2, 4 e 6 semanas após o início do tratamento.
No quarto estudo completo (NCT04449718), foram incluídos 240
participantes em um ensaio clínico randomizado duplo-cego, placebo controlado.
Todos os indivíduos receberam 200 mil UI de vitamina D na admissão do estudo e
prosseguiram os cuidados convencionais para os casos de COVID19 adotados na
prática clínica. Como desfechos primário, foi analisada a duração do tempo de
hospitalização, seguidos dos desfechos secundários: mortalidade, número de
casos admitidos em unidades de tratamento intensivo (UTI), duração do uso de
ventilação mecânica e índice de marcadores inflamatórios, incluindo a própria
vitamina D. Nenhum dos quatro estudos completos possuem resultados
disponíveis no site ou em forma de publicação, para análise.
O quinto estudo completo (NCT04709744) teve como pergunta de
pesquisa, avaliar o impacto do nível sérico de vitamina D em pacientes com lúpus
eritematoso sistêmico (LES) com doença COVID-19, na gravidade da infecção,
duração do curso da doença COVID-19. Esta pergunta foge ao contexto de
análise da presente nota técnica, portanto não será aqui discutido. De qualquer
forma, cabe informar que os resultados deste estudo não foram publicados no site
de registros consultado.
O sexto estudo completo identificado (NCT04793243) teve como objetivo
determinar as concentrações séricas basais de vitamina D em pacientes
ambulatoriais com COVID-19 assintomáticos ou levemente sintomáticos, bem
como avaliar os efeitos da suplementação com 10.000 UI/dia de vitamina D3 e sua
relação com parâmetros bioquímicos e características clínicas. Foram incluídos 42
participantes, que foram divididos em dois grupos, um com 22 pacientes, que
fizeram ingestão oral de 10.000 UI/dia de vitamina D3 por duas semanas, e outro
grupo com 20 pacientes, que não receberam suplementação oral da vitamina.
Os desfechos investigados incluíram: nível de vitamina D, correlação entre
níveis de dímero D e vitamina D, correlação entre níveis de transferrina e vitamina
D, correlação entre níveis de ferritina e vitamina D e por, por último, efeitos da
suplementação de vitamina D3, todos em pacientes com COVID-19. O sétimo
estudo completo identificado (NCT04733625), trata-se de um ensaio clínico
randomizado controlado por placebo, cujo objetivo foi explorar o efeito da
administração de vitamina D na infecção causada pelo vírus SARS-CoV-2. Foram
incluídos 40 pacientes idosos com diabetes e COVID-19, que receberam vitamina
D por via intramuscular, em comparação com 16 pacientes idosos com diabetes
da mesma faixa etária com COVID-19, usados como controle. Dados clínicos,
laboratoriais, de tratamento e de resultados foram registrados após seis semanas
de acompanhamento, especialmente admissões na UTI e progressão da COVID-
19. Os resultados deste estudo também não estão disponíveis para consulta.
Duas análises rápidas publicadas na Inglaterra (22,23), concluíram que não
há evidências suficientes para determinar que há relação causal entre as
suplementações de vitamina D na redução do risco de infecções, gravidade,
hospitalização e mortalidade da COVID-19. Com base nesses documentos, o
NICE (National Institute for Clinical Excellence), serviço nacional de saúde inglês,
publicou uma diretriz (24) sobre o uso de vitamina D no contexto da COVID-19. A
diretriz engloba adultos, jovens e crianças em hospitais e ambientes comunitários
e indica que a vitamina D é importante para a saúde óssea e muscular, tendo
importante papel na resposta imunológica aos vírus respiratórios. No entanto, no
painel de recomendações, há relato de que há poucas evidências do uso de
suplementos de vitamina D para prevenir ou tratar COVID-19. Foi expressa
preocupação sobre a ingestão de suplementos de vitamina D para enfatizar as
orientações já existentes que incluem tomar um suplemento contendo 10
microgramas (400 unidades) de vitamina D diariamente entre outubro e início de
março, quando as pessoas no Reino Unido não produzem vitamina D suficiente
com a luz solar, devido ao inverno. Foi enfatizado que isso pode ser
particularmente importante durante a pandemia de COVID-19, quando as pessoas
podem ficar dentro de casa mais do que o normal.
Em março de 2020, uma iniciativa internacional que trabalha em conjunto
com a Organização Mundial da Saúde (OMS), denominada COVID-NMA, liderada
por uma equipe de pesquisadores da Cochrane e de outras instituições (Université
de Paris, Inserm, CNRS, Centro de Medicina Baseada em Evidências Odense
(CEBMO), University off Southern Denmark, Odense University Hospital,
Epistemonkos Foundation, Fondazione IRCCS Ca 'Granda Ospedale Maggiore
Policlinico, University of Milan), vem realizando um mapeamento vivo de todas as
evidências de ensaios clínicos registrados para informar decisões de saúde,
produzindo uma síntese relevante, acessível, atualizada e confiável de evidências
de alta qualidade sobre a eficácia e segurança das intervenções para a prevenção
ou tratamento de COVID -19. Um desses mapeamentos vivos foi consultado para
evidências relacionadas ao uso da vitamina D no tratamento de pacientes com
COVID-19.
O sumário de evidências para os desfechos de progressão da infecção (RR
0,04, IC 95%: 0,01-0,29), eventos adversos (RR 2,98, IC 95%: 0,12-72,30) e
mortalidade por todas as causas (RR 0,56, IC 95%: 0,05-5,85), foram avaliados
com certeza da evidência muito baixa, baixa e muito baixa, respectivamente,
sendo que apenas o primeiro desfecho resultou em significância estatística em
favor do uso da vitamina D para redução da progressão da infecção da COVID-19
(25).

2. MATERIAIS E MÉTODOS

Trata-se de uma revisão narrativa com base nas evidências científicas

disponíveis. A busca foi feita a partir da literatura dedicada a atuação da vitamina
D em pacientes diagnosticados com COVID-19. Para tanto, foram utilizadas a
base de dados PubMed, com seleção ativa dos artigos científicos publicados entre
os anos de 2020 e 2021 que estavam disponíveis online e com textos completos
nos idiomas inglês e português. O processo de pesquisa utilizou-se dos seguintes
termos em português, ou seus equivalentes em inglês, a saber: “cholecalciferol”,
“ergocalciferol”, “vitamin D2”, “vitamin D3”, “vitamin D”, “25OHD” em associação
com “SARS-CoV-2”, “coronavírus”, “COVID” e “COVID-19”, as pesquisas foram
realizadas entre 10 de maio e 25 de julho de 2021.
 As estratégias de busca para a pesquisa abordam publicações voltadas
para espécie humana, restritas a indivíduos adultos; ademais, foram estabelecidos
filtros de busca para o tipo de publicação como: ensaio clínico, ensaio clínico
controlado, carta, estudo observacional, teste controlado e aleatório. Posterior às
buscas, foi efetuada uma análise quanto aos títulos e resumos dos artigos
encontrados, a fim de permitir a adequada seleção dos que foram empregados na
presente revisão de literatura.
Foram considerados como critério de inclusão os materiais com abordagens
pertinentes ao tema vitamina D e/ou COVID-19, sendo, portanto, excluídos
aqueles que fugissem a essa premissa; assim como duplicatas, erratas e cartas
que não apresentassem resultados originais, também foram retirados. Os
resultados e discussões foram elaborados conforme os achados, narrando a
atividade da vitamina D nos quadros de COVID-19, seus possíveis benefícios,
malefícios ou neutralidade. Para fins da produção do documento de revisão de
literatura, foi realizada uma leitura analítica com o objetivo de ordenar e compilar
as principais informações de maneira clara, no exercício da coerência e coesão,
de modo a responder a problemática apontada.

3. RESULTADOS (DESENVOLVIMENTO NA REVISÃO NARRATIVA)

Considerando os mecanismos pelos quais a vitamina D auxilia na

prevenção de diferentes infecções virais já conhecidas, a hipótese de que
suplementação com vitamina D possa ter efeitos compatíveis em casos de
COVID-19 parece promissora. No entanto, pouco se sabe a respeito das
características clínicas, a progressão e a gravidade desta infecção.
A dificuldade em determinar esses fatores pode ser explicada por
condições preexistentes e outros fatores de risco, como idade avançada, diabetes
e obesidade, mas por outro lado, também não há evidências que expliquem a
variação na gravidade de pacientes previamente saudáveis e a taxa significativa
de infecções graves entre os pacientes mais jovens. Um número substancial e
crescente de evidências que recomendam a suplementação com vitamina D como
um importante agente de suporte ao sistema imunológico, principalmente na
regulação da resposta contra a COVID-19 está disponível na literatura científica
atualmente, no entanto, uma absoluta maioria trata-se de estudos observacionais.
A hipovitaminose D é um problema mundial recorrente (MOREIRA et al,
2020). Por esse motivo, atualmente, concentrações basais insuficientes de
25(OH)D são atrelados ao aparecimento ou piora no quadro de determinadas
patologias, haja vista, suas vastas funções e implicações terapêuticas extra
esqueléticas (CHRISTAKOS et al, 2013). Contudo, o status de vitamina D é
amplamente estudado e avaliado por diferentes perspectivas ao longo dos anos.
Silva e Furlanetto (2015) apresentaram em sua revisão sistemática uma redução
significativa de 25(OH)D no soro após um processo inflamatório agudo
evidenciando que a deficiência de vitamina D pode ser consequência da
inflamação, podendo ser considerada um marcador de fase aguda. Waldron et al
(2013) apresentam que os níveis de 25(OH)D desencadeiam possíveis pioras nos
quadros de doenças, sejam de caráter agudo ou crônico, uma vez que a resposta
inflamatória sistêmica tende a implicar em queda da proteína de ligação à vitamina
D sérica (VDBP), refletindo na diminuição de 25(OH)D circulante.
Ademais, devido aos muitos aspectos que a ação da vitamina D possui para
além da saúde óssea, destaca-se o seu papel essencial no desencadear de
respostas imunológicas, tanto inata quanto adaptativa, pelo fato das células de
ambas as respostas expressarem o VDR (CHRISTAKOS et al, 2013). A COVID-19
caracteriza-se por atacar diretamente o sistema imunológico humano,
desencadeando graves sintomas respiratórios e dentre as principais complicações
está a síndrome respiratória aguda grave (MELTZER et al, 2020; SZETO et al,
2021).
Uma metanálise sugere melhores efeitos da suplementação de vitamina D
tanto na prevenção de quadros clínicos relacionados a infecção aguda do trato
respiratório quanto benefícios em indivíduos com piores quadros de deficiência de
25(OH)D (MARTINEAU et al, 2017). Assim, aventou-se a possibilidade da
suplementação de vitamina D atuar como estratégia farmacológica em que pese o
objetivo de tratar a COVID-19 e seus respectivos sintomas (GRANT et al, 2020).
Esta revisão narrativa constatou diferentes ângulos de evidências quanto a
associação entre o status de vitamina D e a COVID-19. Vale ressaltar que a maior
parte dos estudos são observacionais, e apresentam eventuais fatores de
confundimento em alusão aos distintos dados clínicos e desfechos. Apenas quatro
ensaios clínicos randomizados foram publicados até o momento, com diferentes
doses e dias de suplementação, desfechos analisados e delineamento. Castillo et
al (2020) utilizou uma suplementação de calcifediol até a alta hospitalar ou
admissão em UTI e observou menores taxas de admissão na UTI e ausência nos
níveis de mortalidade. No entanto, vale ressaltar que o desenho do estudo e o
número de pacientes que participaram da intervenção delimita resultados
conclusivos. Lakkireddy et al (2021) fez uso de uma terapia adjuvante com doses
de 60.000 UI de vitamina D + tratamento específico em pacientes COVID-19, em
relação ao grupo controle que só recebia tratamento padrão do COVID-19 e
apresentou redução nos biomarcadores inflamatórios e aumento da concentração
de 25(OH)D. Murai et al (2021) com uma dose única de vitamina D3 de 200.000 UI
em pacientes com COVID-19 gravemente enfermos, em que uma amostra de 240
pessoas foi recrutada, apesar de ter sido eficaz na melhora dos níveis de
25(OH)D, constatou que não houve redução no período de internação hospitalar,
mortalidade e nem admissão na UTI. Sabico et al (2021) propuseram uma
suplementação de vitamina D3 de 5.000 UI por 14 dias, em contrapartida ao grupo
controle que recebia suplementação de vitamina D padrão (1.000 UI) em
pacientes diagnosticados com COVID-19 e observou melhor recuperação de
sintomas brandos da COVID-19.
Dentre os resultados dos estudos expostos nessa revisão, muitos
evidenciam uma possível associação entre a deficiência de vitamina D e a
gravidade da COVID-19 em diferentes cenários (ambulatorial ou hospitalar).
Entretanto, ainda não existem evidências que suportem a recomendação da
suplementação com vitamina D como tratamento de pacientes com COVID19,
tendo em vista a heterogeneidade dos estudos, com diferentes doses e
estratégias de suplementação, dificultando a comparação entre eles.

4. DISCUSSÃO

Uma metanálise sugere melhores efeitos da suplementação de vitamina D

tanto na prevenção de quadros clínicos relacionados a infecção aguda do trato
respiratório quanto benefícios em indivíduos com piores quadros de deficiência de
25(OH)D (MARTINEAU et al, 2017). Assim, aventou-se a possibilidade da
suplementação de vitamina D atuar como estratégia farmacológica em que pese o
objetivo de tratar a COVID-19 e seus respectivos sintomas (GRANT et al, 2020).
Esta revisão narrativa constatou diferentes ângulos de evidências quanto a
associação entre o status de vitamina D e a COVID-19. Vale ressaltar que a maior
parte dos estudos são observacionais, e apresentam eventuais fatores de
confundimento em alusão aos distintos dados clínicos e desfechos. Apenas quatro
ensaios clínicos randomizados foram publicados até o momento, com diferentes
doses e dias de suplementação, desfechos analisados e delineamento. Castillo et
al (2020) utilizou uma suplementação de calcifediol até a alta hospitalar ou
admissão em UTI e observou menores taxas de admissão na UTI e ausência nos
níveis de mortalidade. No entanto, vale ressaltar que o desenho do estudo e o
número de pacientes que participaram da intervenção delimita resultados
conclusivos. Lakkireddy et al (2021) fez uso de uma terapia adjuvante com doses
de 60.000 UI de vitamina D + tratamento específico em pacientes COVID-19, em
relação ao grupo controle que só recebia tratamento padrão do COVID-19 e
apresentou redução nos biomarcadores inflamatórios e aumento da concentração
de 25(OH)D. Murai et al (2021) com uma dose única de vitamina D3 de 200.000 UI
em pacientes com COVID-19 gravemente enfermos, em que uma amostra de 240
pessoas foi recrutada, apesar de ter sido eficaz na melhora dos níveis de
25(OH)D, constatou que não houve redução no período de internação hospitalar,
mortalidade e nem admissão na UTI. Sabico et al (2021) propuseram uma
suplementação de vitamina D3 de 5.000 UI por 14 dias, em contrapartida ao grupo
controle que recebia suplementação de vitamina D padrão (1.000 UI) em
pacientes diagnosticados com COVID-19 e observou melhor recuperação de
sintomas brandos da COVID-19.
Dentre os resultados dos estudos expostos nessa revisão, muitos
evidenciam uma possível associação entre a deficiência de vitamina D e a
gravidade da COVID-19 em diferentes cenários (ambulatorial ou hospitalar).
Entretanto, ainda não existem evidências que suportem a recomendação da
suplementação com vitamina D como tratamento de pacientes com COVID19,
tendo em vista a heterogeneidade dos estudos, com diferentes doses e
estratégias de suplementação, dificultando a comparação entre eles.

5. CONCLUSÃO (CONSIDERAÇÕES FINAIS NOS TRABALHOS DE REVISÃO

NARRATIVA)

Foram identificadas por busca sistemática da literatura, oito revisões

sistemáticas, cinco de baixa qualidade e três de qualidade moderada,
majoritariamente contendo evidências de estudos observacionais, com
importantes limitações a serem consideradas para interpretação dos seus
achados.
Corroborando com a opinião de agências de saúde internacionais, esta
análise da literatura representa um corpo de evidência pouco robusta acerca da
associação entre os níveis de vitamina D séricos e a gravidade, risco ou
mortalidade da infecção pelo novo coronavírus (SARS-CoV-2), causador da
COVID-19. É prudente aguardar os resultados de ensaios clínicos randomizados,
estudos com maior qualidade e rigor metodológico para análise conclusiva desta
questão.
Apesar de alguns estudos sugerirem uma possível associação entre as
concentrações de 25(OH)D no soro e o quadro clínico da COVID-19, incluindo
melhor prognóstico, redução da mortalidade, inflamação, gravidade da doença,
necessidade de ventilação mecânica ou até mesmo admissão em UTI; tais
estudos diferem quanto aos delineamentos, desfechos avaliados e tamanho
amostral, além de outros fatores que poderiam implicar em vieses de
confundimento.
Sendo assim, torna-se necessária a realização de mais estudos para que essas
associações sejam confirmadas, incluindo a avaliação da suplementação com
vitamina D em ensaios clínicos bem delineados

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