MORTE CELULAR

Morte celular » morte de uma ou um conjunto de células

Morte somática » morte do indivíduo como um todo

Agressão celular » adaptação ou lesão celular

A adaptação também pode levar à lesão celular (limite adaptativo excedido)

A lesão celular pode ser causada por:

• Hipóxia
• Agentes físicos
• Agentes químicos

A lesão pode ser

• Reversível » degeneração
• Irreversível » morte

A reversibilidade ou não de uma lesão depende: da agressão e da célula agredida

Tipo de agressão, sua duração e sua intensidade

• Substância tóxica
o Pequenas doses » lesão celular reversível
o Altas dosas » morte celular
• Isquemia
o Leve » geração de ATP reduzida » falência da bomba de Na » influxo de sódio e água » tumefação
celular (degeneração hidrópica) (lesão reversível)
o Intensa/prolongada » redução de ATP + aumento do cálcio no citoplasma » dano a membranas e
dano mitocondrial » morte celular
o Ex: cardiomiócito » isquemia até 20 minutos = lesão reversível
o Ex: neurônio » isquemia até 4 minutos = lesão reversível
• Estímulo leve/transitório » lesão reversível
• Estímulo intenso/progressivo » lesão irreversível
• Ponto de não retorno
o Difícil de ser estabelecido
o Alterações ultraestruturais indicativas de lesão irreversível
▪ Mitocôndria » grande tumefação e perda de cristas
▪ Membrana plasmática » bolhas
• Nem toda morte celular é precedida por degeneração
• O agente pode ser agressivo o suficiente para levar a morte celular sem degeneração

NECROSE

• Morte celular em organismo vivo seguida de autólise

o Autólise » digestão de um tecido morto por suas próprias enzimas
• Causas
o Redução da produção de ATP

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 o Geração de radicais livres
o Aumento de cálcio citosólico
o Agressão direta à membrana
• Agente agressor » redução da produção de ATP + lesão de membrana + aumento de cálcio no citoplasma »
lisossomos perdem a capacidade de conter hidrolases no seu interior » hidrolases saem para o citosol, são
ativadas pela alta concentração no citoplasma e iniciam a autólise » alterações morfológicas
o DAMPs » moléculas resultantes de alterações em moléculas do organismo ou de estresse metabólico
» alarminas » moléculas sinalizadoras de agressão » induzem a uma resposta inflamatória (somente
na necrose)
• Morfologia (microscopia eletrônica)
o Descontinuidades na membrana plasmática e das organelas
o Dilatação acentuada das mitocôndrias com aparecimento de grandes densidades amorfas
o Figulas de mielina intracitoplasmáticas (acúmulo de proteínas)
o Depósitos cristalino de sais de ca++
• Morfologia (microscopia de luz)
o Citoplasma
▪ Inicial: acidofilia (mais rosa)
▪ Final: massa amorfa
o Núcleo
▪ Picnose » condensação da cromatina
• Apoptose e necrose
▪ Cariorrexe » fragmentação nuclear
• Apoptose e necrose
▪ Cariólise » dissolução da cromatina/desaparecimento do núcleo (fica mais claro ou
desaparece o núcleo)
• Somente na necrose

Principais tipos de necrose

• Necrose coagulativa
o Causa mais frequente = isquemia (necrose isquêmica) (infarto)
o Área mais clara (em formato de cunha ou geográfico), tem um halo hiperêmico (acúmulo de sangue,
aparece uma borda em volta da lesão)
o Alterações nucleares (principalmente cariólise e picnose), citoplasma com aspecto de substância
coagulada (ácidófilo e granuloso)
o Miocárdio > Microscopia » ausência de núcleos dentro das fibras

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Seta amarela: núcleo picnótico

Seta azul: Hepatócitos contraídos e intensamente acidófilos, com núcleo picnótico

Na metade esquerda da figura, veem-se apenas o contorno das

miocélulas, que não possuem núcleos (cariólise) e mostram citoplasma homogêneo e intensamente acidofílico

Infarto vermelho: órgãos de circulação DUPLA: pulmão, fígado e intestino

Infarto branco: órgãos de circulação TERMINAL: coração, rins, baço e encéfalo

• Necrose liquefativa
o Região necrosada adquire consistência mole/semifluida ou liquefeita
o Tecido nervoso, suprarrenal, mucosa gástrica e inflamações purulentas
o Liquefação (pus) causada pela liberação de grande quantidade de enzimas lisossômicas por
leucócitos
o Microscopia » processo inflamatório/purulento (neutrófilos) + necrose

• Necrose caseosa
o “Semelhante a queijo”
o Necrose brancacenta de aspecto quebradiço
o Comum na tuberculose
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 o Paracoccidioidomicose
o Pode estar associada a inflamação granulomatosa + necrose caseosa » gigantócitos multinucleares
(cookie)
o Massa amorfa (rósea) + cariorrexe
o Microscopicamente as células formam uma massa homogênea, acidófila, contendo núcleos
picnóticos e, principalmente na periferia, cariorrexe; as células perdem totalmente os seus contornos
e detalhes estruturais
o Coloração de Ziehl-Neelsen » pesquisa de bacilos (tuberculose)

• Necrose gomosa
o Tecido necrosado assume aspecto compacto e elástico como borracha (goma) ou fluido e viscoso
como a goma-arábica
o Encontrada na sífilis tardia (goma sifilítica)
• Necrose gordurosa (esteatonecrose)
o Muito encontrada na pancreatite aguda
▪ Principais causas » cálculo (obstrução de ductos) e álcool
• As enzimas que são transportadas pelos ductos vão para o próprio pâncreas
• Lipases pancreáticas quebram triglicerídeos contidos nos adipócitos e liberam ácidos
graxos » ácidos graxos + cálcio » pontos brancacentos (saponificação da gordura) »
pingos de vela
• Microscopia » coloração mais roxinha (parece uma fumacinha)
o Pode acontecer na pele, em tecido adiposo

• Necrose lítica: necrose de hepatócitos em hepatites virais, os quais sofrem lise ou esfacelo

Evolução

• Células mortas e autolisadas liberam DAMPs, que induzem reação inflamatória; os leucócitos exsudados
fagocitam os restos teciduais, sendo a reabsorção seguida de regeneração ou cicatrização

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 • Depende do tipo do tecido e da necrose
• Regeneração
o Lesão leve e superficial
o Quando o tecido tem capacidade regenerativa, fatores de crescimento liberados por células vizinhas
e leucócitos induzem multiplicação das células parenquimatosas
o Se a destruição é pequena e o estroma é pouco alterado, há regeneração completa

• Cicatrização
o Lesão severa (área mais extensa, acometimento de tecido conjuntivo) » fibrose
o Tecidos destruídos são substituídos por tecido conjuntivo cicatricial
o Cicatrização ocorre tipicamente quando a lesão é extensa e, sobretudo, se as células afetadas não
têm capacidade regenerativa
o Após a resposta inflamatória induzida por DAMPs, os fagócitos que removeram os tecidos mortos
liberam fatores de crescimento que induzem a proliferação de vasos e de tecido conjuntivo para
formar a cicatriz, pela contração dos miofibroblastos a cicatriz tende a se retrair e a reduzir o volume
da área comprometida

• Encistamento
o Material necrótico muito volumoso para ser absorvido ou falta de migração de leucócitos » reação
inflamatória na periferia da lesão » formação de cápsula conjuntiva que encista o tecido necrosado
(pseudocisto) » tecido necrosado absorvido lentamente
• Eliminação
o Zona de necrose atinge a parede de uma estrutura canalicular que se comunica com o meio externo
» o material necrosado é eliminado, originando uma cavidade
o Comum na tuberculose pulmonar » material caseoso eliminado pelos brônquios, formando as
cavernas tuberculosas
• Calcificação

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 o Área de necrose, especialmente a necrose caseosa, pode evoluir para calcificação
• Gangrena
o Forma de evolução de necrose que resulta da ação de agentes externos
o Gangrena seca » desidratação da região quando em contato com o ar » comum nas extremidades
▪ Cor escura, azulada ou negra, por impregnação por pigmentos de hemoglobina
o Gangrena úmida » invasão da necrose por microrganismos anaeróbias » produção de enzimas que
liquefazem os tecidos mortos e produzem gases fétidos » se acumulam em bolhas
▪ Comum em necroses do trato digestivo, nos pulmões e na pele
o Gangrena gasosa » secundária à contaminação da área necrosada por microrganismos do tipo
Clostridium » liberação de enzimas proteolíticas e grande quantidade de gás » formação de bolhas

Declaração de óbito

• Parte I » por que morreu

• Parte II » outras doenças que paciente tinha

APOPTOSE

Programa de suicídio celular minuciosamente regulado, em que as células ativam enzimas (proteases, caspases)
intrínsecas que degradam sua própria estrutura, com a menor reação possível do hospedeiro

A apoptose nunca rompe a membrana da célula » a morte ocorre dentro da célula » a célula retrai-se e fragmenta-se,
e seus fragmentos (corpos apoptóticos) ficam envolvidos pela membrana citoplasmática e são endocitados por
células vizinhas, sem liberar citocinas pró-inflamatórias e sem provocar resposta inflamatória

Funções

• Manter o equilíbrio populacional dos tecidos

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 • Eliminar células velhas/desnecessárias ou prejudiciais

Apoptose fisiológica

• Remoção de células em excesso na embriogênese

o Esculpindo estruturas (ducto tireoglosso, notocorda)
• Involução de tecidos na privação hormonal
o Menopausa, fim da lactação
• Elimina células sem gerar inflamação
• Regulação do número de células nos tecidos
o Equilíbrio populacional
• Seleção de linhagens adequadas de células imunes, destruindo as potencialmente autorreativas
o Prevenção da autoimunidade
• Células já cumpriram seu papel
o Ex: leucócitos nas inflamações

Apoptose em contextos patológicos

• Infecções virais
• Danos ao DNA (radiação, quimioterápicos, RLs)
• Danos às membranas plasmáticas (RLs, hipóxia, influxo de cálcio, quimioterápicos)
• Acúmulo de proteínas mal dobradas » estresse do retículo endoplasmático
• Agressão imunológica (LT citotóxicos)
• Atrofias patológicas (ex: hipóxia/isquemia gradual)

Aspectos morfológicos

• Afeta células individualmente » não é facilmente reconhecida em exames microscópicos rotineiros

• A célula encolhe-se e o citoplasma fica mais denso
• O núcleo sofre cariorrexe (fragmenta) e a membrana citoplasmática forma brotamentos que contêm
fragmentos do núcleo
• Os brotos constituem os corpos apoptóticos, que geralmente são endocitados por células vizinhas
• Os corpos apoptóticos aparecem como pequenos corpúsculos basófilos, quando contém grande fragmento
nuclear, ou acidófilos se formados apenas por fragmento de citoplasma condensado

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Mecanismos

• Fase de iniciação » caspases iniciadoras

• Fase de execução » caspases efetoras
• Caspases » cysteine-aspartic-acid-proteases
o Proteases que possuem cisteína no seu sítio ativo
o Clivam proteínas com resíduos de ácido aspártico
o Produzidas como pró-caspases (zimogênios) e ativadas pelo desligamento de uma molécula inibidora
ou por clivagem proteolítica em sítios com ácido aspártico
o 8, 9 e 10 » iniciadoras/ativadoras (ativam as caspases efetoras)
o 3, 6 e 7 » efetoras
o A ativação de caspases pode ocorrer por: ativação de receptores de morte celular, aumento da
permeabilidade mitocondrial e ação direta de certos agentes na membrana citoplasmática
• Via mitocondrial (intrínseca)
o Gatilhos: perda de sinais de sobrevivência (ex. fatores de crescimento), danos ao DNA, acúmulo de
proteínas mal dobradas
o Evento crítico: permeabilização da membrana externa da mitocôndria (MOMP) » extravasamento de
proteínas pró-apoptóticas para o citoplasma
o Ativação das caspases » apoptose
o OBS: inibição dessa via – proteínas antiapoptópicas da família BCL2 (induzida por sinais de
sobrevivência)
• Via mitocondrial - Família BCL
o Antiapoptóticas (BCL-2, BCL-XL, BCL-B, BCL-W, MCL-1) » fazem parte da membrana mitocondrial
externa
▪ Impedem a MOMP ao manter os poros impermeáveis
▪ Estimuladas por fatores de sobrevivência
o Pró-apoptóticas » BAX (BID, BIM, BAD, NOXA)
▪ causam a MOMP
▪ Tem um domínio de dimerização BH3 que as liga a proteínas antiapoptóticas fazendo com
que os poros da membrana mitocondrial externa se abram e permitam a saída de citocromo
c, SMAC e AIF, que ativam caspases no citosol
o Pró-apoptóticas que são sensores para estímulos apoptóticos » ativam BAL, inativam BLC2
o IAP (proteínas inibidoras de apoptose) » existem constitutivamente no citosol, inibem as caspases 3,
7e9
o P53 » atua na manutenção da integridade do genoma e na sobrevivência das células, esta mediante
ação pró-apoptótica
▪ Quando o genoma é agredido por agentes diversos, a célula aumenta da síntese de p53, a
qual induz parada do ciclo celular
▪ Se o defeito no DNA é reparado, a célula permanece viva, se não é corrigido, a p53 induz
apoptose por meio de:
• Ativação de genes cujos produtos são pró-apoptóticos (ex: BAX)
• Inibição de proteínas antiapoptóticas (ex: BCL2)
• Inibição de IAP
o Célula viável:
▪ Sinais de sobrevivência ativam a produção de proteínas anti-apoptóticas (BCL-2)
• Mecanismo via intrínseca
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 o Perda de sinais de sobrevivência, dano ao DNA (radiação, RLs), danos às membranas (RLs, hipóxia,
influxo de cálcio, quimioterápicos) ou estresse do RE > levam ao aumento da permeabilidade da
membrana mitocondrial externa, com liberação de moléculas pró-apoptóticas no citosol > ativam
sensores (proteínas BH3 exclusivas)
o Essas proteínas bloqueiam as proteínas BCL2 e ativam BAX e BAK » na mitocôndria ativam citocromo
C que se junta com Apaf-1 e forma um apoptossomo, plataforma molecular ativadora da caspase 9,
que ativa as caspases efetoras 3, 6 e 7
o Proteína SMAC inibe os inibidores naturais da apoptose da família IAP
o AIF (fator de indução da apoptose): ativa a caspase 9 e algumas endonucleases
o OMI/HTRA2 protease que induz apoptose por inibir IAP
o Endonuclease G: ativa endonucleases e induz apoptose independentemente da ativação de caspases
(apoptose intrínseca independente de caspases)

• Via do receptor de morte (extrínseca)

o Gatilhos: FasL, TRAIL ou TNF » ativam receptores de morte que se juntam com FADD e pró-caspase 8
ou 10 » ativação da caspase 8/10 » efetores de morte » apoptose
o A caspase 8 induz apoptose por duas vias:
▪ Ativa diretamente as caspases efetoras 3, 6 e 7
▪ Cliva BID, originando um fragmento que se liga às proteínas BCL2 e BCL-XL,
resultando em aumento da permeabilidade mitocondrial e na formação de
apoptossomo
o O receptor para TNF pode induzir apoptose, estimular rotas pró-inflamatórias, de
proliferação celular e de sobrevivência das células (antiapoptose) ou causar necrose regulada
o Após a lesão » ativação de endonuclease e degradação do citoesqueleto » fragmentação nuclear »
bolha citoplasmática » formação de um corpo apoptótico com receptores para fagócitos

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A apoptose participa da gênese de algumas doenças

• Tumores » redução da apoptose

o Superexpressão do gene BCL2, supressão do gene P53
• Doença autoimunes » aumento da apoptose
o Defeitos na seleção de clones (permanência de linfócitos autorreativos), redução na fagocitose de
corpos apoptóticos
• Doenças neurodegenerativas » aumento da apoptose
o Perda de células importantes gerando danos funcionais

Morfologia
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 • Condensação da cromatina nuclear
o Massas densas adjacentes à membrana nuclear
o Fragmentação nuclear
• Diminuição do volume da célula (retração celular)
o Citoplasma denso e eosinofílico, organelas compactadas
• Corpos apoptóticos e fagocitose
o Membrana íntegra, formam-se bolhas
o Moléculas induzidas nas/pelas células apoptóticas atuam como sinais “find me” (ATP,
lisofosfatidilcolina, CX3) e “eat me”

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