Sebenta CC 14-20 - Práticas

BIOPATOLOGIA II
Sebenta Práticas 2016/ 2017
Sofia Martinho | Miguel Martins

Sebenta Práticas – BIOPATOLOGIA II
Índice
HIPERPLASIA, METAPLASIA E NEOPLASIA .................................................................................... 4

NEOPLASIAS I: Neoplasias epiteliais (benignas e malignas) de epitélios pavimentosos e
glandulares ............................................................................................................................... 11
Classificação das Neoplasias .................................................................................................................... 13
Neoplasias II: Neoplasias Conjuntivas ........................................................................................ 29

NEOPLASIAS III: Linfomas/leucemias, blastomas e teratomas.................................................... 42
NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS.................................................................................................. 56
NEOPLASIAS LINFÓIDES: ......................................................................................................................57
NEOPLASIAS LINFÓIDES DE CÉLULAS PRECURSORAS: .............................................................................. 61
NEOPLASIAS DE CÉLULAS LINFÓIDES PERIFÉRICAS: ................................................................................. 62
NEOPLASIAS MIELÓIDES:......................................................................................................................72
LEUCEMIAS MIELÓIDES AGUDAS: ............................................................................................................ 72
NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS: .................................................................................... 73
SINDROMES MIELODISPLÁSICOS: ............................................................................................................ 73
PATOLOGIA ESOFOGÁSTRICA .................................................................................................... 86

PATOLOGIA TUMORAL ENDÓCRINA .......................................................................................... 99
PATOLOGIA TUMORAL DO CÓLO DO ÚTERO, ENDOMÉTRIO E PLACENTA ................................ 113
PATOLOGIA TUMORAL DA PRÓSTATA E BEXIGA ...................................................................... 131
PATOLOGIA TUMORAL DO TESTÍCULO E OVÁRIO..................................................................... 146
PATOLOGIA TUMORAL DA PELE ............................................................................................... 161
TUMORES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL ............................................................................ 181
2
Nota Introdutória:
As aulas práticas são uma componente importante da unidade curricular de Biopatologia II.
Tendo como base o material de apoio pedagógico disponibilizado, tentamos reunir várias
imagens sobre os aspetos morfológicos (quer macroscópicos quer microscópicos) dos processos
lesionais tratados durante estas sessões. Para além disso, tentamos completá-lo, sempre que
possível, com informações (a nosso ver) importantes, a partir do livro recomendado.
Convém salientar que esta sebenta pode conter alguns erros. Assim, contamos com a ajuda e
espírito crítico de todos para tentar melhorá-la.
Agradecemos muito a colaboração da Raquel Moreira e da Mariana Andrade, que estiveram

envolvidas na formatação e finalização desta sebenta.
A todos os colegas "senhores doutores", grandes senhores da medicina num futuro já

próximo, votos de muito sucesso académico e, principalmente, pessoal.
Um bem-haja,
Sofia e Miguel
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HIPERPLASIA, METAPLASIA E NEOPLASIA

PALAVRAS-CHAVE: Hiperplasia; Metaplasia; Transdiferenciação; Displasia; Neoplasia
A hiperplasia consiste num aumento do número de células, ou de estruturas sub-celulares, num órgão ou
tecido. O aumento do número de células que ocorre na hiperplasia pode resultar de proliferação de células
diferenciadas ou de células estaminais do tecido envolvido.
A hiperplasia fisiológica ocorre em dois tipos de circunstâncias:
1) por estimulação hormonal, como acontece na glândula mamária durante a gravidez;
2) por estimulação compensatória mediada por factores de crescimento, como acontece quando há
perda de tecido (ex: fígado e pele).
A hiperplasia patológica ocorre quando há estímulos não fisiológicos de crescimento: hormonais, infecções
víricas, etc. A hiperplasia regride quando são removidos os estímulos proliferativos. O aumento da actividade
proliferativa aumenta, embora pouco, o risco de transformação neoplásica. São exemplos de patologia
hiperplásica com risco aumentado de cancerização a hiperplasia do endométrio e, embora com risco muito
pequeno, também os pólipos hiperplásicos do tubo digestivo.
A metaplasia é uma alteração reversível que consiste na substituição de uma célula diferenciada por outra
célula diferenciada, que não é própria do tecido/orgão onde aparece. É considerada um fenómeno adaptativo,
que tende a substituir um tecido por outro, mais resistente às agressões. São exemplos a metaplasia
pavimentosa do revestimento brônquico, mais resistente ao tabaco, a metaplasia intestinal da mucosa
gástrica, mais resistente à infecção pelo Helicobacter pylori, o esófago de Barrett, que consiste na metaplasia
intestinal do epitélio esofágico mais resistente ao refluxo gastro-esofágico, etc.
Sabemos actualmente que a metaplasia consiste na transdiferenciação a partir de uma célula estaminal
tecidular, condicionada por agressões, que se mantém graças à activação de genes "homeobox", capazes de
perpetuar um programa de diferenciação anómalo para o tecido em que ocorre. A metaplasia, por razões que
são em grande parte desconhecidas, aumenta o risco de cancerização e constitui de certa forma uma auto-
defesa mal sucedida.
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A neoplasia (neo-tecido) consiste num crescimento tecidular anómalo e independente de estímulos de

crescimento. Conceptualmente, as neoplasias têm lesões genéticas que transmitem às células filhas,
constituindo uma proliferação clonal. Cabe aqui mencionar o conceito de displasia, que reservamos para as
situações de crescimento desordenado dos epitélios, com alterações celulares e arquitecturais. As células são
pleomórficas, têm núcleos grandes e hipercromáticos e aumento do número de mitoses. Há frequentemente
desorganização da arquitectura. A displasia é considerada uma neoplasia intra-epitelial, não-invasora
(neoplasia benigna), confinada pela membrana basal. Quando há rotura da membrana basal e as células
neoplásicas invadem a lâmina própria/córion da mucosa, a neoplasia torna-se invasora (neoplasia maligna).
ASPETOS MORFOLÓGICOS DE HIPERPLASIA, METAPLASIA E NEOPLASIA

OBJETIVOS:
• Observar e descrever os aspetos morfológicos das lesões de hiperplasia, metaplasia,
displasia e neoplasia.
• Reconhecer e identificar situações de hiperplasia, metaplasia, displasia e neoplasia.
Caso 1:
Aspecto de hiperplasia no estômago, assumindo a forma de um pólipo. Note a diferença entre a mucosa
normal e a mucosa hiperplasiada. Não se observam atipias citológicas nem perda da produção de muco. As
glândulas envolvidas por músculo têm aspecto apenas hiperplásico e a sua localização “estranha” é um
artefacto secundário ao corte.
Fig. 1 – Duodeno com pólipo hiperplásico
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Fig. 2 – Pólipo hiperplásico do estômago. Observa-se acentuada hiperplasia glandular.
MOSTRAR:
• Uma glândula hiperplásica com acumulação de muco no lúmen.
• O pedículo do pólipo.
Fig. 3 – Neste pólipo observam-se várias glândulas hiperplásicas com acumulação de muco no lúmen (Muc 5
e 6).
Fig. 4 – Em menor ampliação, mostra-se o pólipo pediculado (pedículo está assinalado pela seta).
6
Caso 2:
Pólipo do endocolo uterino. Note o contraste entre o epitélio glandular que reveste os cistos presentes no
eixo do fragmento e o epitélio pavimentoso metaplásico que reveste exteriormente toda a periferia do
fragmento.
Fig. 5 – Pólipo endocervical.
Fig. 6 – Pólipo do endocolo uterino. Observa-se metaplasia pavimentosa do epitélio de revestimento

endocervical (canto superior direito da imagem).
Fig. 7 – Metaplasia pavimentosa (compare com o epitélio endocervical normal – parte inferior da imagem).
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MOSTRAR:
• Uma glândula endocervical.
• Uma zona de metaplasia pavimentosa.
Fig. 8 – Glândula endocervical.
Fig. 9 – Zona de metaplasia pavimentosa.

Caso 3:
Mucosa gástrica com focos de metaplasia intestinal. Note o contraste entre a mucosa gástrica (A) e a mucosa
metaplásica (B), com células caliciformes.
Fig. 10 – Mucosa gástrica com focos de metaplasia intestinal. Note o contraste entre a mucosa gástrica (A) e
a mucosa metaplásica (B), com células caliciformes.
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MOSTRAR:
• Uma célula foveolar.
• Uma célula caliciforme.
Fig. 11 – A célula foveolar (assinalada pela seta vermelha); A célula caliciforme (assinalada pela seta azul)
Caso 4:
Nos fragmentos de mucosa gástrica observam-se lesões de metaplasia intestinal, displasia e adenocarcinoma.
Fig. 12 – Estômago – Sequência metaplasia intestinal (A); displasia (neoplasia não-invasora) (B);
adenocarcinoma (neoplasia invasora) (C)
MOSTRAR:
• Uma área de metaplasia intestinal
• Um foco de displasia
• A área de adenocarcinoma
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Fig. 13 – Metaplasia Intestinal.
Fig. 14 – Foco de displasia.
Fig. 15 – Adenocarcinoma.
10
NEOPLASIAS I: Neoplasias epiteliais (benignas e malignas) de

epitélios pavimentosos e glandulares
PALAVRAS-CHAVE: Pólipo; Neoplasia benigna; Papiloma; Adenoma; Neoplasia maligna; Cancro; Carcinoma;
Carcinoma epidermoide; Adenocarcinoma; Carcinogénese; Hepatocarcinoma; Tumorigénese; Invasão;
Metastização
A única forma de conseguir diminuir a incidência do cancro passa pela prevenção primária (redução de
tabagismo e outros agressores ambientais, melhoria da alimentação, sobretudo evitando as refeições
hipercalóricas e o excesso de sal) e pela adoção de medidas de rastreio (citologia, mamografia, endoscopias
digestivas,…).
O conceito de cancro (sinónimos: tumor maligno, neoplasia maligna) engloba um conjunto de doenças muito
heterogéneas que partilham as seguintes características: crescimento de um tecido neoformado (neo – novo;
plasia – proliferação, tecido), de crescimento semi-autónomo, capaz de invadir os tecidos adjacentes e
reproduzir-se à distância (metastização). O crescimento neoplásico é o resultado do desequilíbrio entre a
proliferação e a morte celular (apoptose). Na maioria dos cancros é este último mecanismo que está alterado,
tornando as células cancerosas extraordinariamente resistentes (quase imortais). A aquisição de propriedades
invasivas passa pelo aumento da mobilidade, pelas desadesivação das células vizinhas e pela penetração no
tecido conjuntivo subjacente. A sobrevivência das células cancerosas num ambiente hostil (e a capacidade
para se reproduzirem em outros órgãos) subentende a necessidade da formação de novos vasos (angiogénese)
e o reconhecimento da neoplasia como “própria” do ser onde se está a desenvolver.
A célula cancerosa apenas difere marginalmente das células normais do indivíduo que a hospeda. Por outras
palavras, não há nada geneticamente mais parecido connosco do que os nossos cancros. Daí os conceitos de
“tolerância” e de “homing” enquanto expressão de um ambiente propício a que as células cancerosas
proliferem, induzam a formação de vasos indispensáveis à sua nutrição e, finalmente, construam um tecido
novo, uma neoplasia.
Aquilo que faz disparar o desenvolvimento neoplásico é a interação entre os nossos genes e o meio ambiental,
isto é, a chamada interação genético-ambiental.
As agressões ambientais desempenham um papel fundamental nos cerca de 95% de cancros que não são de
causa hereditária. As pessoas herdam uma maior ou menor susceptibilidade genética para a ocorrência de
certos cancros (assim como herdam uma maior ou menor resistência genética para a ocorrência de outras
doenças, cancerosas ou não) e o que vai determinar o desenvolvimento de cancros “esporádicos” (por oposição
a hereditários) é o resultado da interação entre os nossos genes e o “ambiente” genético-ambiental
(considerado esta última no seu sentido mais amplo, i.e., desde o tabaco, a poluição atmosférica, o sol e os
microrganismos até às hormonas circulantes).
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Perante uma agressão ambiental, sobretudo se continuada, a resposta do nosso organismo começa por ser de
natureza adaptativa, a traduzir a flexibilidade de resposta à interação genético-ambiental da espécie humana.
Na grande maioria dos casos essa adaptação é vantajosa: por exemplo, a aquisição de uma camada de células
mais espessa a revestir as vias aéreas dos fumadores permite defender temporariamente a espécie humana
dos efeitos terríveis do tabagismo. A essa adaptação, à substituição de um epitélio por outro mais resistente,
chama-se metaplasia (metaplasia significa substituição de um tecido por outro). A metaplasia é, em princípio,
um processo adaptativo benéfico; no entanto, de quando em quando, ocorrem erros genéticos que fazem com
que em vez de uma metaplasia se desenvolva uma neoplasia.
A noção de que o organismo humano, como todos os organismos multicelulares, é o resultado de um equilíbrio
delicado entre proliferação e morte celular programada (suicídio celular ou apoptose) é instrumental para a
compreensão da génese dos cancros (carcinogénese). Muitas doenças cancerosas são caracterizadas por
uma proliferação descontrolada das células neoplásicas; outros cancros, pelo contrário, são caracterizados por
uma espécie de imortalização das células neoplásicas através da aquisição de uma resistência obstinada ao
suicídio celular. Resistência essa que se prolonga ao longo dos muitos anos que são geralmente precisos para
que um cancro se desenvolva. Embora muitas vezes pareça que um cancro surgiu de forma súbita, sabemos
que ele tem já, na altura em que se manifesta clinicamente, 10 a 15 anos de evolução. O cancro é uma doença
crónica, não é uma doença aguda.
O princípio geral da oncogénese assenta na existência de uma sequência de acontecimentos que pode ser
resumida no quadro seguinte:
Hiperplasia
Neoplasia
Neoplasia maligna bem diferenciada

Invasão local (passagem de neoplasia in situ para neoplasia invasora - este conceito é sobretudo
aplicável a neoplasias epiteliais, i.e., a carcinomas)
Neoplasia maligna pouco diferenciada ou indiferenciada

Metastização em gânglios regionais, por via linfática, e nos pulmões, fígado ossos e cérebro, por via
sanguínea
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Classificação das Neoplasias
Neoplasias Benignas Malignas
Adenocarcinoma ou carcinoma glandular

Adenoma (epitélio glandular) (epitélio glandular)
Neoplasias epiteliais Papiloma (epitélio pavimentoso Carcinoma pavimentoso, epidermoide ou

estratificado; epitélio de espinocelular (epitélio pavimentoso
transição) estratificado); carcinoma do epitélio de
transição
Neoplasias conjuntivas sufixo "oma" (fibroma, sufixo "sarcoma" (fibrossarcoma,

rabdomioma, lipoma) rabdomiossarcoma, lipossarcoma)
? Linfomas
Neoplasias hematopoiéticas Leucemias
Neoplasias melânicas Nevo melânico Melanoma
Neoplasias das serosas Mesotelioma benigno Mesotelioma maligno
Teratoma maligno (testículo e ovário)

Seminoma (testículo)
Neoplasias germinativas Teratoma benigno Disgerminoma (ovário)
Carcinoma embrionário (testículo e
ovário)
Retinoblastoma
Neuroblastoma
Nefroblastoma
Neoplasias blastematosas ?
Hepatoblastoma
Pancreatoblastoma
etc.
Timoma maligno
Neoplasias do timo Timoma
Carcinoma tímico
Neoplasias do sistema Paraganglioma (benigno) Paraganglioma (maligno)

nervoso autónomo Feocromocitoma (benigno) Feocromocitoma (maligno)
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ASPETOS MORFOLÓGICOS DAS NEOPLASIAS EPITELIAIS (BENIGNAS E MALIGNAS) DE EPITÉLIOS

PAVIMENTOSOS E GLANDULARES
OBJETIVOS:
• Observar e descrever os aspetos morfológicos das neoplasias benignas e malignas de
epitélios pavimentosos, glandulares e parenquimatosos.
• Reconhecer e identificar: pólipos, adenomas, papilomas, carcinomas, carcinomas
epidermoides e adenocarcinomas.
• Reconhecer e identificar: aspectos morfológicos das neoplasias primitivas e metastáticas do
fígado.
Caso 1
Papiloma da amígdala. Note que há uma proliferação de epitélio estratificado pavimentoso, sem atipia citológica
valorizável, que se desenvolve sobre finos eixos fibrovasculares (papilas).
Doc 1A - Papiloma do palato.
Doc 1B - Papiloma pavimentoso (da amígdala) - A neoplasia é constituída por eixos fibrovasculares (papilas)
revestidos por epitélio pavimentoso estratificado. O epitélio neoplásico mantém as características habituais de
maturação, e não apresenta atipia citológica.
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MOSTRAR:
• Um eixo fibrovascular
• Epitélio pavimentoso estratificado que reveste as papilas
Fig. 1- Eixo fibrovascular
Fig.2- Epitélio pavimentoso estratificado a revestir as papilas (retângulo)
Caso 2
Carcinoma pavimentoso espinocelular (carcinoma epidermoide) do esófago. Neste caso pode observar uma
neoplasia epitelial maligna com diferenciação epidermoide (note que há ninhos de células neoplásicas com
queratinização) que infiltra toda a espessura do órgão, atingindo os tecidos peri-esofágicos.
Doc 2A - Carcinoma epidermoide do esófago (ulcero-vegetante).
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Doc 2B - Carcinoma epidermoide do esófago (na superfície observa-se epitélio esofágico normal). A
proliferação celular neoplásica é desorganizada e apresenta marcada atipia.
MOSTRAR:
• Uma pérola córnea
• Uma área de desmoplasia
Fig. 1 – Carcinoma epidermoide do esófago em baixa ampliação. Normalmente, ocorre no 2/3 superiores do
esófago, como uma massa polipóides ou exofítica (que causam a obstrução do lúmen). Neoplasia maligna é
constituída por células escamosas diferenciadas: ninhos de células neoplásicas com queratinização (pérolas
de queratina ou células individuais com citoplasma muito eosinofílico) e/ou pontes intercelulares
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Fig.3- Pérola córnea (acumulação queratinosa); (setas)
Fig.4- Área de desmoplasia (proliferação de tecido conjuntivo/fibroso)
Caso 3 - PÓLIPOS ADENOMATOSOS DO CÓLON

Os pólipos são proliferações de tecido que se projetam para o lúmen. Quase todos os cancros do cólon têm
origem em pólipos, sendo que os pólipos neoplásicos mais frequentes associam-se a pólipos adenomatosos
- precursores da maioria dos adenocarcinomas colo-retais. No entanto, nem todos os pólipos que existem no
cólon sofrem malignização - a maioria dos adenomas do cólon não evolui para adenocarcinoma.
Os adenomas são neoplasia epitelial benigna (bem delimitada; bem diferenciada; não invasiva do tipo
expansivo) constituída por glândulas, que podem ou não apresentar um padrão glandular. Neste caso, os
pólipos adenomatosos podem ter 2 grandes tipos de morfologias:
• pólipo séssil.
• pólipo pediculado.
Histologicamente, os pólipos adenomatosos possuem displasia epitelial; exceto os pólipos sésseis.
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PÓLIPOS ADENOMATOSOS:
• Os adenomas colo-retais associam-se a pólipos adenomatosos, que podem ser sésseis
ou pediculados. A grande diferença é que os pólipos pediculados possuem um pedículo
fibromuscular, com vascularização que se origina na submucosa. Este pedículo pode estar
envolvido ou não por tecido displásico
• Em termos histológicos, os pólipos adenomatosos possuem displasia.
o os núcleos são grandes e hipercromáticos; aumento rácio núcleo-citoplasma; com

elongação e estratificação.
o nucléolos proeminentes; eosinofilia; redução do número de células caliciformes
o não esquecer que os pólipos sésseis serreados (que são + frequentes no lado
direito do cólon) não apresentam displasia, apesar do seu potencial maligno.
Morfologicamente, os pólipos sésseis apresentam uma arquitetura serreada, que se
estende por todo o comprimento da glândula, incluindo a base das criptas e com
crescimento lateral.
• Os pólipos adenomatosos podem ser tubulares, vilositários ou uma combinação de ambos

(tubulo-vilositários).
o Os adenomas tubulares têm a tendência para serem pólipos pequenos e

pediculados, compostos por glândulas pequenas, redondas ou tubulares.
o Os adenomas vilositários são muitas mais vezes maiores e sésseis e são cobertos
por vilosidades elongadas (conferem o aspeto de “couve-flor”). Têm focos de
invasão mais frequentemente que os adenomas tubulares, ainda que a presença de
arquitectura vilositária não aumente o risco de cancerização. Podem excretar à
superfície K+ e proteínas, levando a hipocalémia hiproproteica.
o Os adenomas tubulo-vilositários têm uma mistura de elementos tubulares e

vilositários.
• Quando há rotura da membrana basal e as células neoplásicas invadem a lâmina própria

ou muscularis mucosa, existe carcinoma intramucoso. Nesta fase, como os vasos
linfáticos são disfuncionais na mucosa do cólon, o potencial metastático é residual.
• Quando existe invasão para além da muscularis mucosa (para o pedículo fibromuscular p.e)
existe adenocarcinoma invasivo, com risco de invasão para outros locais.
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Neste caso pode observar uma proliferação de glândulas com atipia arquitetural e citológica (displasia). As
glândulas, de estrutura tubular, são constituídas por células com aumento da relação núcleo-citoplasmática,
hipercromasia nuclear e discreta basofilia citoplasmática. As glândulas proliferadas estão confinadas à mucosa.
Compare as características das glândulas do adenoma com as da mucosa cólica poupada do eixo do pólipo.
Doc 3A - Pólipos do cólon (alguns são sésseis e outros pediculados).
Doc 3B - Pólipo adenomatoso (adenoma) do cólon. Compare com a mucosa cólica normal adjacente (canto
inferior direito da imagem). As células neoplásicas têm displasia de baixo grau.
MOSTRAR:
• Zona de transição do pólipo com a mucosa adjacente.
• Glândula adenomatosa.
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Fig.5 – transição entre pólipo e mucosa normal em baixa ampliação.
Fig.6- transição entre mucosa normal (à esquerda da seta) e o pólipo (à direita da seta) em maior ampliação.
Observa-se células displásica (com aumento da relação núcleo-citoplasmática, hipercromasia nuclear e
discreta basofilia citoplasmática) características dos pólipos adenomatosos.
Fig.7- Glândula adenomatosa
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Caso 4 – ADENOCARCINOMAS DO CÓLON
A maioria das neoplasias malignas são adenocarcinomas, isto é, um tumor maligno (mal delimitado; pouco
diferenciado; com caráter infiltrativo) constituído por células epiteliais, com padrão de crescimento glandular
microscópico. Apesar de os adenocarcinomas menos diferenciadas e com padrão mucinoso (coram com PAS)
possuirem pior prognóstico, os principais fatores de mau prognóstico são a profundidade da invasão e a
presença/ ausência de metástases nos nódulos linfáticos.
ADENOCARCINOMAS:
• Macroscopicamente, os adenocarcinomas possuem um aspeto irregular, com bordos

salientes e irregulares, ulcero-vegetante. A sintomatologia apresentada por estes doentes é
de obstrução intestinal, com alteração da configuração das fezes, cólicas e sangue nas
fezes. Quando o cólon direito é afetado, existe uma absorção deficitária de ferro que pode
levar a uma anemia
o quando o adenorcarcinoma se encontra no cólon proximal, tendencialmente cresce

como massas polipóides, exofíticas (para dentro do lúmen), sendo que estes
tumores raramente causam obstrução.
o quando o adenocarcinoma se encontra no cólon distal, tem tendência para formar

uma lesão em “argola de guardanapo” (“napkin-ring”) com estreitamento do lúmen
e, consequentemente, obstrução.
• Em termos histológicos, os adenocarcinomas são constituídos por células colunares altas

displásicas. O componente invasivo destes tumores tem uma forte reação desmoplásica
(células neoplásicas proliferativas induzem a formação de um estroma abundante e
colagenoso), que é responsável pela sua característica consistência firme.
• O recetor de superfície EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) parece estar presente
no adenocarcinoma.
• Alguns tumores pouco diferenciados formam pequenas glândulas, enquanto outros

produzem abundantes mucinas que vão acumular na parede intersticial, estando estes
últimos associados com mau prognóstico. Os tumores podem ser compostos por células em
forma de anel de sinete, similares às existentes no carcinoma gástrico. Outros podem
apresentar características de diferenciação neuroendócrina.
Os adenocarcinomas podem metastizar para o fígado (local mais comum devido à drenagem portal do cólon),
nódulos linfáticos da região; pulmões e ossos.
Em termos epidemiológicos, o adenocarcinoma do cólon representar cerca de 10% de todas as mortes por
cancro, sendo que é mais prevalente nos países desenvolvidos, principalmente entre os indivíduos com 60-70
anos. Constituem fatores de risco a dieta reta em gorduras e pobre em fibras; idade; história pessoal e
familiar de CCR; doença inflamatória crónica. Os AINE’s, por inibirem a COX 2 e diminuírem a concentração
de prostaglandinas E2 (promovem a proliferação epitelial), parecem funcionar como fator protetor da
carcinogénese e conduzirem a uma regressão do adenoma.
21
Neste caso pode observar uma neoplasia epitelial maligna de estrutura glandular. Repare que a atipia
arquitetural e a citológica são acentuadas (compare estes aspetos com os observados na lâmina anterior e com
as características da mucosa normal observada na periferia da neoplasia). A neoplasia infiltra toda a espessura
da parede do cólon.
Doc 4A - Adenocarcinoma do cólon (ulcero-vegetante).
Doc 4B - Adenocarcinoma do cólon (na superfície observa-se epitélio cólico normal). A neoplasia infiltra a
parede cólica, e apresenta acentuada atipia citológica.
MOSTRAR:
• Glândula com estrutura cribiforme
• Figura de mitose
22
Fig.8- Glândula cribiforme (retângulo)
Fig. 9 – Outro exemplo de glândula cribiforme.
Fig.10- Figuras de mitose (setas)
23
Caso 5: Pólipo do estômago
Caso 6
Neoplasia maligna do cólon (provavelmente adenocarcinoma) de tipo vegetante.
Fig.9- Adenocarcinoma vegetante (preto) com sinais de invasão da parede cólica (vermelho)
24
Caso 7
Neoplasia maligna do cólon (provavelmente adenocarcinoma) de tipo ulcero-vegetante.
Fig.10- Adenocarcinoma ulcero-vegetante, com área de ulceração (preto) e sinais de invasão da parede
cólica (vermelho)
A maior parte dos adenocarcinomas do cólon e do reto (90 a 95%) são esporádicos e resultam da interação
genético-ambiental. As alterações genéticas podem ainda ser somáticas ou germinativas, estando associadas
a alterações nos genes APC e nos genes MMR (envolvidos no DNA mismatch repair).
A PAF (Polipose Adenomatosa Familiar) e a HNPCC/ Síndrome de Lynch são as formas mais comuns de
carcinoma colo-retal hereditário.
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Neoplasias primitivas e secundárias do fígado

Caso 8
Carcinoma hepatocelular enxertado em fígado com cirrose, em homem de 58 anos. A neoplasia tem
crescimento expansivo e é constituída por células de tipo hepatóide dispostas geralmente em trabéculas e com
áreas focais de estrutura acinar. Observa-se foco de necrose. O fígado não-neoplásico apresenta nódulos
delimitados circunferencialmente por septos conjuntivos - cirrose (neste caso trata-se duma cirrose secundária
a infecção por VHC).
Doc 8A - Observa-se hepatocarcinoma (à esquerda) e fígado adjacente com cirrose (à direita).
Doc 8B - O hepatocarcinoma é constituído por células hepatóides com padrão trabecular e, focalmente,
acinar (glanduliforme).
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Doc 8C - O parênquima "restante" é constituído por nódulos de hepatócitos rodeados de septos fibrosos –
Cirrose. Neste caso há infiltrado inflamatório nos septos.
Doc 8D - Hepatocarcinoma. Na periferia da lesão principal observam-se vários nódulos "satélite". Carcinoma
hepatocelular enxertado em fígado com cirrose.
MOSTRAR:
• Neoplasia e transição com fígado restante
• Fígado cirrótico
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Fig.11- Neoplasia (em baixo) e fígado normal (em cima)
Fig.12- Fígado com nódulos cirróticos

Caso 9
Metástases hepáticas. Note a presença de múltiplos nódulos tumorais dispersos no parênquima. Numa das
peças os nódulos são pigmentados (metástases de melanoma).
Doc 9 - Aspecto típico de metástases hepáticas.
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Neoplasias II: Neoplasias Conjuntivas

PALAVRAS-CHAVE: Fibroma; Fibrossarcoma; Lipoma; Lipossarcoma; Leiomioma; Leiomiossarcoma;
Rabdomioma; Rabdomiossarcoma; Neurofibroma; Neurofibrossarcoma; Osteoma; Osteossarcoma;
Osteocondroma; Condroma/encondroma; Condrossarcoma; Fibromatose; Osteoblastoma; Tumor de células
gigantes; Sarcoma de Ewing; PNET; Tumor do estroma gastro-intestinal; Tumor do estroma endometrial;
Neurofibromatose tipo 1; Síndrome de Gardner; Síndrome de Li-Fraumeni; Doença de Ollier; Síndrome de
Mafucci
Os tumores conjuntivos incluem tumores constituídos por células mesenquimatosas (ex: células
fibroblásticas/miofibroblásticas, adiposas, cartilagíneas e osteoblásticas), vasculares (ex: células endoteliais
sanguíneas e linfáticas), musculares (células do músculo liso e estriado) e das baínhas nervosas; são células
idênticas às contrapartidas normais dos tecidos conjuntivos somáticos (embrionários, fetais e do adulto).
O diagnóstico dos tumores das partes moles e ósseos deve incluir elementos clínico-laboratoriais e
imagiológicos para uma avaliação clínico-patológica tão adequada quanto possível.
Os tumores das partes moles e ósseos podem ser benignos, “borderline” ou malignos (sarcomas). Os
sarcomas das partes moles e ósseos, isto é, os tumores malignos destas estruturas, metastizam
preferencialmente por via hematogénea, frequentemente para os pulmões; o prognóstico dos sarcomas
associa-se ao grau de malignidade e ao estadio do tumor.
Desconhece-se a causa da maioria dos tumores das partes moles e ósseos, embora se saiba que há
mais alterações citogenéticas (translocações cromossómicas) e genéticas (genes de fusão) nos tumores
das partes moles do que nos tumores ósseos (já agora, vale a pena rever estes aspectos no Robbins) e
mais nestes do que na maioria dos carcinomas.
Alguns tumores ósseos associam-se a enfartes ósseos, osteomielite crónica, doença de Paget, radiações
e próteses metálicas. Casos raros associam-se a síndromas heredo-familiares: neurofibromatose tipo 1
(neurofibromas e tumores malignos das bainhas nervosas - neurofibrossarcomas, com mutações
de neurofibromina), síndrome de Gardner (fibromatoses, com mutações de APC ou ß-catenina), síndrome
de Li-Fraumeni (sarcomas das partes moles e ósseos, com mutações de p53) e retinoblastoma hereditário
(osteossarcomas, com mutações de RB).
Os tumores conjuntivos são muito mais raros que os tumores epiteliais, embora também ocorram no tubo
digestivo (ex: tumores do estroma gastro-intestinal – GISTs, com frequentes mutações activantes dos
oncogenes KIT/PDGFRA – no estômago e intestino delgado), útero (leiomiomas, leiomiossarcomas, tumores
do estroma endometrial - estes com gene de fusão JAZF1/JJAZ1) e pele/tecido subcutâneo (ex: lipomas,
angiomas, leiomiomas, e tumores das bainhas nervosas – schwanomas e neurofibromas).
Ao contrário do que acontece nos vários modelos de patogénese dos tumores epiteliais malignos
(carcinomas), são raras as lesões precursoras conhecidas de sarcomas (a neurofibromatose tipo 1 é
uma excepção clássica desta raridade: nesta síndrome os neurofibromas podem transformar-se em
neurofibrossarcomas).
A designação tumores das partes moles inclui, habitualmente, todos os tumores conjuntivos extra-ósseos que
29
ocorrem, por ordem decrescente de frequência, nos membros inferiores, tronco/retroperitoneu, membros
superiores e cabeça/pescoço. O lipoma é o tumor mais frequente das partes moles. A incidência dos sarcomas
das partes moles aumenta com a idade (15% ocorre em crianças, sendo o 4º cancro mais frequente neste
grupo etário). O rabdomiossarcoma é mais frequente nas crianças, o sarcoma sinovial nos adultos jovens e o
lipossarcoma nos grupos etários mais avançados.
Os tumores ósseos podem ocorrer em todas as idades, a maioria nas primeiras décadas da vida e nos ossos
longos das extremidades. Os tumores ósseos benignos mais comuns são o osteocondroma e o
condroma/encondroma (cerca de 60% dos tumores com diferenciação cartilagínea; são múltiplos na doença
de Ollier e na síndroma de Maffucci, nesta associados a hemangiomas das partes moles). O tumor de células
gigantes (epífise/metáfise de ossos longos do joelho) e o osteoblastoma (coluna vertebral) são tumores
ósseos localmente agressivos. Os tumores ósseos primários malignos são menos frequentes (constituem
menos de 1% das causa de morte por cancro) que as metástases ósseas (Fig. 1) de tumores com origem (por
ordem decrescente de frequência) na próstata, mama, pulmão, rim, tracto gastro-intestinal e tireóide.
ASPETOS MORFOLÓGICOS DE NEOPLASIAS CONJUNTIVAS:
OBJETIVOS:
• Observar e descrever as alterações macroscópicas e histológicas próprias do leiomioma,
rabdomiossarcoma, tumor de células gigantes e osteossarcoma.
• Reconhecer e identificar as características de malignidade dos tumores conjuntivos em
geral, e dos tumores das partes moles e ósseos.
TUMORES das PARTES MOLES

MÚSCULO BENIGNO MALIGNO
LISO Leiomioma Leiomiossarcoma
ESQUELÉTICO Rabdomioma Rabdomiossarcoma
30
Caso 1:
Leiomioma subseroso do corpo uterino. Note que as células fusiformes do nódulo tumoral (células
musculares lisas) são semelhantes às da parede muscular do útero, visível na periferia do nódulo.
Fig. 1 – Leiomiomas subserosos
Fig. 2 – Leiomioma uterino. A neoplasia (em baixo) é bem circunscrita, “empurrando” o miométrio adjacente
(em cima). A neoplasia tem baixa celularidade e é constituída por células fusiformes (semelhantes ao
miométrio normal).
LEIOMIOMA:
• Tumor benigno do músculo liso.
• Os leiomiomas uterinos (fibroides) são as neoplasias mais comuns em mulheres (77%).
Surgem frequentemente no miométrio (intramural, podendo também ter localização
subserosa ou submucosa).
• Macroscopicamente – lesões bem definidas, arredondadas, firmes, desde pequenos
nódulos até tumores massivos com ocupação da pelve.
• Microscopicamente – fácil de identificar – padrão pouco organizado de células musculares
lisas com tecido conjuntivo bem vascularizado – células alongadas, com núcleos ovais.
Poucas figuras mitóticas.
31
MOSTRAR:
• A neoplasia e a transição para o miométrio normal.
Fig. 3 – Nesta observa-se a transição do miométrio normal à esquerda (N) para a neoplasia bem circunscrita
à direita (*), fazendo lembrar uma “fatia de pizza”.
Fig. 4 – Leiomioma do corpo uterino em maior ampliação, onde se observam nitidamente as células
neoplásicas fusiformes semelhantes ao miométrio normal.
Caso 2:
Rabdomiossarcoma das partes moles da parede abdominal em rapaz de 14 anos. Note que as células
neoplásicas têm mitoses, algumas anormais, e que em algumas o citoplasma é eosinofílico e abundante. São
células rabdomioblásticas, que expressam marcadores imunocitoquímicos de diferenciação muscular estriada
(desmina, MYOD1 e miogenina).
MOSTRAR:
• Um rabdomioblasto
• Uma mitose
32
RABDOMIOSSARCOMA:
• Tumor maligno com diferenciação musculo-esquelética.
• Sarcoma de tecidos moles mais comum em crianças e jovens.
• 3 tipos – alveolar (20% - até aos 20 anos de idade), embrionários (60% - 1-5 anos),
pleomórfico (20% - adultos; frequentemente fatal).
• Formas pediátricas – trato GU, seios e cabeça e pescoço.
• Marcadores de diferenciação muscular estriada:
Ø Desmina – filamento intermediário – confirma origem miogénica do tecido/tumor
Ø MYOD1 – um dos marcadores mais precoces do comprometimento miogénico de uma
célula. É um fator regulador na diferenciação muscular.
Ø Miogenina (MYOG) – Fator de transcrição.
• MORFOLOGIA:
Ø EMBRIONÁRIO: massa infiltrativa, cinzenta e mole. Células mimetizam células
musculares esqueléticas embrionárias (folhetos de células primitivas redondas e células
fusiformes em estroma mixoide). Podem estar presentes rabdomioblastos com estriação
transversal
Ø ALVEOLAR: rede de septos fibrosos que dividem as células em agregados (aparência
semelhante a alvéolos). Células tumorais redondas, com pouco citoplasma (estriação é
incomum)
Ø PLEOMÓRFICO: células tumorais grandes e numerosas, eosinofílicas, bizarras e por
vezes multinucleadas. Imunohistoquímica para miogenina ajuda a confirmar
diferenciação rabdomioblástica (distinção de outros sarcomas pleomórficos)
Fig. 5 – Rabdomiossarcoma. A neoplasia tem elevada densidade celular e é constituída por células
fusiformes e por células “bizarras” multinucleadas.
33
Fig. 6 – Observam-se células neoplásicas multinucleadas e outras com abundante citoplasma eosinófilo
(rabdomioblasto).
Fig. 7 – O rabdomioblasto, a célula característica dos tumores malignos derivados do músculo esquelético,
está apontada por uma seta. Tem uma forma tipo “raquete” ou fusiforme, com abundante citoplasma
eosinofílico. Nas mais diferenciadas, pode ainda observar-se estriação dentro do citoplasma (semelhante às
células musculares maduras).
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Fig. 8 – Uma das características dos tumores malignos é o aumento da frequência do número de mitoses.
Nesta imagem, observa-se uma célula em anafase (seta).
Caso 3 e 4:
Sarcomas do braço e da coxa. Repare que em ambos os casos as massas de tecido neoplásico (classicamente
comparadas à "carne-de-peixe") têm crescimento expansivo e há ocupação de vários compartimentos
tecidulares.
SARCOMA:
• Tumores com comportamento muito agressivo
• Maioria surgem nas extremidades, especialmente na coxa
• 15% em crianças, mas incidência aumenta com idade
• Maioria são esporádicos, sem causa predisponente. Minoria associada a mutações
germinativas em supressores tumorais (neurofibromatose 1, síndromes de Gardner, Li-
Fraumeni e Osler-Weber Rendu. Alguns tumors associados a exposição ambiental
(radiação, queimaduras, toxinas)
• Origem celular desconhecida; possivelmente de células mesequimatosas pluripotentes,
que adquirem mutações “driver”.
Fig. 9 – Sarcoma. A neoplasia tem áreas de necrose e hemorragia (aspeto característico destes tumores)
35
Fig. 10 – Sarcoma (lipossarcoma)
Fig. 11 – Sarcoma da coxa (corte transversal). A neoplasia é profunda, envolvendo vários compartimentos
anatómicos.
MOSTRAR:
• As estruturas locais que parecem envolver pelo tumor (no sarcoma do braço)
• A relação do tumor com o tecido adiposo (no sarcoma da coxa)
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Localizações
Categoria Comportamento Tipo de Tumor Idade Morfologia
comuns
Extremidades (+
Benigno Lipoma 40-60 TA maduro; encapsulado
superficial); Tronco
Extremidades (+
Lipossarcoma bem profundo);
diferenciado Retroperitoneu
50-60 TA com algumas células atipicas fusiformes.
T. Adiposo
Maligno
Matriz mixóide (basofílica); rica em vasos;
Lipossarcoma
Coxa; Perna 30s células redondas
mixóide
lipoblastos
Rabdomioblastos poligonais;
Benigno Rabdomioma Cabeça e Pescoço 0-60
células aranha
Rabdomiossarcoma Extremidades;
M.
Alveolar Seios
5-15 Células redondas uniformes não coesas entre septos
Esquelético
Maligno Células primitivas e redondas;
Rabdomiossarcoma
Trato GU 1-5 Células eosinofílicos com marcadores de
Embrionário
diferenciação em músculo esquelético
neoplasia é bem circunscrita; “empurrando” o

miométrio adjacente. A neoplasia tem baixa
celularidade e a periferia dos nódulos é constituída por
Extremidades;
Benigno Leiomioma 20s células fusiformes eosinofílicas, com atipia mínima e
Retroperitoneu
M. Liso pouca figuras mitóticas.
o neoplasma é tão diferenciado que a diferença entre
o leiomioma e o miométrio normal é ténue.
Maligno Leiomiossarcoma Coxa 40-60s células eosinofílicas pleomórficas
Schwanoma Cabeça e Pescoço 20-50
Benigno Generalizado;
Bainha Neurofibroma Cutâneo e 10-20+
nervosa Subcutâneo
Extremidades;
Maligno Neurofibrossarcoma 20-50
Ombro
37
TUMORES ÓSSEOS:
Caso 5:
Tumor de células gigantes da epífise distal do fémur em mulher de 25 anos. Note a presença de numerosas
células gigantes multinucleadas coexistindo com células mononucleadas, redondas ou ovais, que constituem o
componente proliferativo deste tumor.
TUMOR DE CÉLULAS GIGANTES:

• Tumor de origem desconhecida
• Células gigantes “osteoclast-type”: osteoclastomas
• Neoplasia benigna, localmente agressiva, relativamente incomum; indivíduos de 20-40
anos
• Células neoplásicas: precursores osteoblásticos primitivos (minoria das células tumorais);
alta expressão de RANKL
• Maioria do tumor: osteoclastos não-neoplásicos e seus percursores; reabsorção de matriz
óssea por osteoclastos reativos LOCALIZADA mas MUITO DESTRUTIVA
• Epífiseà Metáfise; qualquer osso, mas normalmente junto ao joelho (sintomas
semelhantes a artrite)
• Maioria solitários; 4% metastiza para pulmões
• MORFOLOGIA:
Ø Destruição do córtex adjacente, com massa saliente de consistência mole, rodeada
por “casca” fina de osso reativo
Ø Massas grandes, vermelhas-acastanhadas, que sofrem degeneração cística
Ø Folhetos de células mononucleares e numerosas células gigantes, com 100 ou mais
núcleos
Ø Núcleos de ambas semelhantes: ovoides e com nucléolos proeminentes
Ø Necrose e atividade mitótica podem ser proeminentes
Ø Células tumorais não sintetizam osso ou cartilagem
Fig. 14 – Tumor de células gigantes da epífise distal do fémur. Em a) a lesão é epifisária justo-articular; Em b)
há envolvimento cortical do fémur.
38
Fig. 15 – Tumor de células gigantes. Observam-se numerosas células gigantes multinucleadas e algumas
células mononucleadas.
MOSTRAR:
• Uma célula neoplásica
• Uma célula gigante
Fig.16 – Tumor de células gigantes. Este tumor consiste em “sheets” de células mononucleares uniformes,
redondas/ ovais (exemplo de célula assinalado pela seta azul) e células gigantes multinucleadas do tipo
osteoclasto (assinalado pelo retângulo vermelho). As células gigantes multinucleadas não constituem a
componente proliferativa do tumor, mas sim as células mononucleadas!
Caso 6:
Osteossarcoma da metáfise distal do fémur em homem de 15 anos. Note a presença de proliferação de células
osteoblásticas atípicas e pleomórficas com produção de matriz basofílica (calcificada) característica do
osteóide. O índice mitótico é elevado e há focos de necrose.
39
OSTEOSSARCOMA:
• Tumor maligno; células cancerosas produzem matriz osteoide ou osso mineralizado
• Tumor maligno primário do osso mais comum (20%), excluindo o mieloma e o linfoma
• <20 anos ou adultos mais velhos (com fatores predisponentes); mais em homens
• Metáfises dos ossos longos das extremidades (50% junto ao joelho)
• Massas dolorosas e progressivamente em crescimento; lesão grande e destrutiva, com
componentes lítico e blástico, com margens pouco definidas/infiltrativas
• MORFOLOGIA:
Ø Tumores maciços e volumosos, com textura arenosa, acinzentados, com áreas de
hemorragia e degeneração cística; destruição de córtex adjacente
Ø Tumor invade córtex e eleva o periósseo (que sofre formação óssea reativa)
Ø Triângulo de Codman indica tumor agressivo
Ø Expandem pelo canal medular, substituindo a medula hematopoiética
Ø Podem invadir placa epifisária e até articulação
Ø Pleomorfismo e núcleos hipercromáticos; células tumorais gigantes e mitoses aberrantes
Ø Invasão vascular e áreas de necrose
Ø Formação de ossoà diagnóstica; em forma de renda, em folhetos ou trabéculas
primitivas
Ø Também podem produzir tecido fibroso ou cartilagem (osteossarcoma condroblástico)
Fig. 17 – Osteossarcoma da tíbia. A neoplasia localiza-se na medular e destrói a cortical do osso.
Fig. 18 – Osteossarcoma. A neoplasia produz matriz osteoide (basofílica). Aspeto das células neoplásicas.
40
MOSTRAR:
• Células neoplásicas pleomórficas
• Matriz osteoide
• Uma área de necrose
Fig.19- Pleomorfismo e matriz osteoide (seta)
Fig.20- Zona de necrose
41
NEOPLASIAS III: Linfomas/leucemias, blastomas e teratomas
PALAVRAS-CHAVE: Linfoma ; leucemia ; neuroblastoma; nefroblastoma (tumor de Wilms); hepatoblastoma;

retinoblastoma; teratoma.
O princípio geral da oncogénese enquanto uma sequência de acontecimentos que se inicia como hiperplasia,
se "transforma" em neoplasia, adquire depois propriedades de neoplasia maligna bem diferenciada e,
finalmente, evolui para neoplasia pouco diferenciada ou indiferenciada, é sobretudo aplicável a neoplasias
epiteliais, conforme referido em documento anterior (ASPECTOS GERAIS DAS NEOPLASIAS I). No âmbito
das neoplasias hematológicas, o facto de uma hiperplasia linfoide constituída na parede gástrica (no contexto
duma infeção por Helicobacter pylori) ou na tireoide (num contexto de tireoidite de Hashimoto) poder
transformar-se num tipo particular de neoplasia linfoide, inicialmente bastante dependente do microambiente
resultante da resposta imunológica em curso e posteriormente com um comportamento independente e
maligno, é também um exemplo excecional.
As diferenças entre as neoplasias epiteliais e as neoplasias que se desenvolvem a partir doutro tipo de células
são também evidentes a outros níveis. As neoplasias hematológicas são sempre neoplasias malignas uma vez
que, na ausência de tratamento, todas condicionam a morte do doente, ao fim dum período de tempo que varia
entre semanas e décadas conforme o tipo particular de neoplasia. Adicionalmente, a mobilidade celular própria
das células hematológicas, bem como a sua capacidade de sobreviver em vários tipos de tecidos, reflete-se no
comportamento das neoplasias hematológicas, pelo que os conceitos de invasão e de metastização não têm
aplicação nesse grande grupo de neoplasias.
As neoplasias hematológicas dividem-se em 2 grupos fundamentais: neoplasias mielóides e neoplasias

linfóides.
As neoplasias mielóides têm origem em células hematopoiéticas precursoras da medula óssea, as quais sofrem
um bloqueio da sua maturação habitual ou proliferam de forma anómala em fases já mais avançadas da
maturação. Consequentemente, vai haver acumulação destas células na medula óssea e/ou no sangue
periférico, condicionando um processo neoplásico que se designa por leucemia mielóide (aguda ou crónica).
Para além das leucemias, este grupo inclui também as neoplasias mieloproliferativas crónicas (policitemia vera,
trombocitemia essencial e mielofibrose, para além da já referida leucemia mielóide crónica), e os síndromes
mielodisplásicos. As neoplasias mieloproliferativas crónicas cursam com aumento da proliferação celular e
maturação adequada, pelo que os doentes apresentam geralmente aumento dos valores hematológicos
(poliglobulia, trombocitose ou leucocitose). Nos síndromes mielodisplásicos há igualmente aumento da
proliferação, mas a hematopoiese faz-se de forma anómala, ineficaz, pelo que as células maduras não são
“lançadas” para o sangue periférico e os doentes apresentam um quadro de pancitopenia.
As neoplasias linfóides são neoplasias das células linfóides nas suas diferentes fases de maturação (central,
na medula óssea e no timo, ou periférica, nos órgãos linfóides periféricos). Apresentam-se clinicamente quer
na forma de “massas” tumorais que se desenvolvem nos gânglios linfáticos ou noutros órgãos parenquimatosos
(designando-se por linfomas), quer num contexto dominado pela presença de grande parte da população
neoplásica na medula óssea e no sangue periférico (designando-se por leucemias linfoides).
Uma das características distintivas das neoplasias linfóides consiste no facto de, quase sempre, cada tipo de
neoplasia reflectir as características morfológicas, imunofenotípicas e genotípicas duma determinada fase da
diferenciação linfóide. Outra característica peculiar dos linfomas (e das neoplasias hematológicas em geral) é
a elevada frequência de associação entre anomalias cromossómicas (translocações recíprocas) particulares e
cada um dos tipos de neoplasia. É exemplo paradigmático dessa associação específica a presença da
42
translocação t(14;18) nos linfomas foliculares; este exemplo constitui também o paradigma da importância da
inibição da morte celular por apoptose nos processos de cancerização.
NOTA: Como se depreende da leitura acima, a designação leucemia e linfoma tem em consideração aquela
que é a forma de apresentação clínica das neoplasias hematológicas, a qual reflecte a localização da “massa
tumoral” dominante. Se esta for a medula óssea/sangue periférico, a doença chama-se leucemia. As leucemias
podem ser de células mielóides (leucemia mielóide) ou linfóides (leucemia linfóide); ambas podem ser agudas
ou crónicas. Se a localização da “massa tumoral” dominante for o gânglio linfático ou outro órgão
parenquimatoso, então o processo designa-se por linfoma. Só muito raramente uma neoplasia mielóide se
apresenta como “massa” extra-medular.
PARA MAIS INFORMAÇÃO SOBRE LEUCEMIAS E LINFOMAS, VER AULAS SEGUINTES

(NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS)
As neoplasias blastomatosas são malignas e têm habitualmente aspeto histológico primitivo indiferenciado
(embrionário) consistindo em toalhas de células com núcleos pequenos redondos (incluídos genericamente nos
tumores de células pequenas redondas e azuis), apresentando características da organogénese específica dos
locais onde se originam. Por isso, são designadas frequentemente com o sufixo –blastoma. Incluem o
neuroblastoma (Fig. 1), o nefroblastoma (tumor de Wilms)- Fig. 2,o hepatoblastoma (Fig. 3) e o retinoblastoma
(Fig. 4) que ocorrem mais frequentemente em crianças e lactentes.
Para finalizar, e de certa forma como antítese dos princípios gerais, estruturantes, dos processos de
cancerização ou transformação neoplásica, é de referir as neoplasias de células germinativas multipotenciais
que mantêm a capacidade de diferenciação divergente em tecidos ectodérmicos, mesodérmicos e
endodérmicos, designadas globalmente por teratomas (Fig 5) que, como praticamente todos os outros tipos de
neoplasias, podem ser benignos ou malignos.
43
44
ASPECTOS MORFOLÓGICOS DE NEOPLASIAS
OBJETIVOS:
• Observar e descrever os aspetos morfológicos de neoplasias de células linfoides (linfomas
e leucemias), blastematosas e de células germinativas.
• Reconhecer e identificar linfomas foliculares, leucemias linfoides crónicas, nefroblastomas
e teratomas.
Hiperplasia linfoide, linfoma folicular e leucemia linfoide crónica
Caso 1
Adenomegalia reativa. Note as características próprias de centros germinativos normais durante a resposta a
estímulos imunológicos: predomínio de células linfoides grandes (centroblastos), numerosas figuras de mitose
e numerosos corpos apoptóticos (Doc 1). No Doc 1A pode observar o mesmo tecido marcado com um anticorpo
para a proteína Bcl-2: note a ausência de proteína Bcl-2 nos centros germinativos e a sua presença na
população linfoide “madura” da coroa dos folículos linfoides (população B) e nas células interfoliculares
(população T).
Doc 1 - Gânglio linfático reactivo
45
Fig.6- Centro germinativo em gânglio reativo, repleto de macrófagos com corpos apoptóticos
Fig.7- Macrófagos com corpos apoptóticos em maior ampliação (setas)
Fig.8- Adenomegalia reativa, marcação para Bcl-2. Notar a ausência de proteína Bcl-2 nos centros
germinativos e a sua presença na população linfoide “madura” da coroa dos folículos linfoides (população B)
e nas células interfoliculares (população T)
46
Caso 2
Linfoma folicular. Note as características de centros foliculares neoplásicos: predomínio de células linfoides
pequenas com núcleos de contornos irregulares (centrócitos), escassez de figuras de mitose e ausência de
corpos apoptóticos (Doc 2). No Doc 2A pode observar o mesmo tecido marcado com um anticorpo para a
proteína Bcl-2: note a expressão aberrante de Bcl-2 que resulta da translocação recíproca t(14;18) entre um
segmento do gene das cadeias pesadas das imunoglobulinas em 14q32 e um segmento do gene bcl-2 em
18q21.
Fig.9- Centros foliculares neoplásicos: predomínio de células linfoides pequenas com núcleos de contornos
irregulares (centrócitos), escassez de figuras de mitose e ausência de corpos apoptóticos
47
*
*
*
Fig.10- Centros foliculares neoplásicos com expressão aberrante de Bcl-2 (asteriscos)
Caso 3
Medula óssea de doente de 65 anos com leucemia linfóide crónica. A medula óssea está acentuadamente
hipercelular devido a infiltração difusa por população neoplásica de células linfóides pequenas, de aspecto
“maduro”. Identifica-se algum tecido hematopoiético residual.
MOSTRAR:
• População neoplásica
• Células hematopoiéticas residuais (das séries eritróide, mielóide e megacariocítica)
48
Fig.11- Leucemia linfoide crónica. População neoplásica (linfocítica), assinalada com retângulo preto, células
hematopoiéticas residuais da série eritroide (retângulo vermelho), mieloide (seta azul) e megariocítica (seta
preta)
Nefroblastoma
Caso 4
Nefroblastoma numa criança de 2 anos de idade. A neoplasia apresenta os três componentes clássicos dos
vários estádios da nefrogénese: blastematoso (áreas densas com células azuis), epitelial (túbulos primitivos)
e estromal (áreas com células fusiformes de tipo fibroblástico, focalmente com células musculares estriadas).
Note a invasão do tecido adiposo peri-renal pela neoplasia.
NEFROBLASTOMA (TUMOR DE WILMS):
• Afeta 1 em 10.000 crianças nos EUA;

• Tumor renal primário mais comum da infância
• Risco aumentado em pelo menos 3 casos de malformações congénitas
Ø Síndrome WAGR (~33% risco)
Ø Síndrome Denys-Drash (~90% risco)
Ø Síndrome Beckwith-Wiedemann
• Macroscopicamente, massa grande, solitária e bem circunscrita (10% bilaterais ou
multicêntricos); tumor mole, homogéneo e acinzentado, com áreas de hemorragia, necrose
e degeneração cística
• Microscopicamente, tumor mimetiza diferentes estadios da nefrogénese: blastematoso,
epitelial e estromal (combinação normalmente presente na maioria das lesões):
Ø Blastematoso: folhetos de células azuis pequenas
Ø Epitelial: em forma de túbulos ou glomérulos
Ø Estromal: células fibrocíticas ou mixoides; pode ocorrer diferenciação em músculo
esquelético
Ø Podem ser identificados alguns outros tecidos de natureza muito heterogénea; 5% dos
tumores revelam anaplasia (células com núcleos grandes, pleomórficos e
hipercromáticos e mitoses aberrantes), que se deve a mutações no TP53.
49
Doc 4A - Nefroblastoma.
Doc 4B - Nefroblastoma.
Doc 4C - Nefroblastoma.
50
Doc 4D - Nefroblastoma. Aspeto histológico da suprarrenal
MOSTRAR:
• Áreas blastematosas, epiteliais, estromais e as células musculares estriadas.

• Área de invasão do tecido adiposo peri-renal.
• Transição entre a neoplasia e o parênquima renal adjacente.
• Suprarrenal
* *
Fig.12- Áreas blastematosas (setas), epiteliais (retângulo preto), estromais (asterisco) e células musculares
estriadas (retângulo vermelho) em nefroblastoma
51
Fig.13- Área de invasão do tecido adiposo peri-renal
Fig.14- Transição entre a neoplasia (à direita) e o parênquima renal adjacente (à esquerda)
Fig.15- Glândula suprarrenal. Córtex (seta) e medula (asterisco)
52
Caso 5 – TERATOMAS
Os tumores germinativos do ovário são geralmente unilaterais, ocorrem habitualmente em mulheres jovens e
incluem tumores idênticos aos do testículo; O teratoma maduro (“cisto dermoide”) é o mais frequente e
habitualmente benigno e em jovens.
Os teratomas são neoplasias de células germinativas multipotenciais que mantêm a capacidade de
diferenciação divergente em tecidos ectodérmicos, mesodérmicos e endodérmicos. Como praticamente todos
os outros tipos de neoplasias, podem ser benignos (a maioria; teratomas císticos benignos) ou malignos
(principalmente em crianças e adultos jovens).
Os teratomas são divididos em 3 categorias: teratomas maduros (benignos), imaturos (malignos) ou
monodérmicos (struma ovarii ou carcinóide).
TERATOMAS MADUROS (BENIGNOS)
A maioria são císticos (cistos dermóides) e são encontrados em mulheres jovens durante o período reprodutivo
ativo. O cariótipo de quase todos os teratomas benignos é 46,XX (originam-se a partir de um óvulo após a 1ª
divisão meiótica, a maioria das vezes; embora também possam surgir antes da 1ª divisão).
Por vezes, estão associados a síndromes paraneoplásicas clinicamente importantes (encefalite límbica
inflamatória).
TERATOMAS MADUROS:
• Afetam principalmente mulheres jovens em idade reprodutora;
• ~1% sofre transformação maligna (carcinoma de células pavimentosas, carcinoma tiroide

ou melanoma)
• Bilaterais em 10% a 15% casos
• Macroscopicamente, parede fina, revestida por epiderme esbranquiçada, com tufos de

cabelo; é comum encontrar dentes e estruturas calcificadas na parede.
• Microscopicamente, parede revestida por epitélio estratificado pavimentoso, com

glândulas sebáceas, folículos pilosos e outras estruturas anexas da pele; por vezes podem
ser detetados outro tipo de tecidos, como cartilagem, osso, tiróide e tecido neural
TERATOMAS IMATUROS (MALIGNOS)
Ocorre principalmente adolescentes pré-puberdade e mulheres jovens com idade média de 18 anos. Ao
contrário do caso anterior, os tecidos são constituídos por elementos imaturos, nomeadamente neuroepitélio
primitivo.
53
TERATOMAS IMATUROS:
• Macroscopicamente, tumores volumosos com superfície externa lisa; estrutura

(predominantemente) sólida; com áreas de necrose e hemorragia; podem estar presentes
cabelos, material sebáceo, cartilagem, osso e calcificação.
• Microscopicamente, O que os distingue dos teratomas maduros é o facto de possuirem

elementos imaturos, nomeadamente neuroepitélio primitivo; O grau histológico (I a III)
baseia-se na proporção de tecido com neuroepitélio imaturo e relaciona-se com o risco de
disseminação.
TERATOMAS MONODÉRMICOS
Estes teratomas são SEMPRE unilaterais (embora possa estar presente um teratoma contralateral). Os mais
comuns são:
STRUMA OVARII: composto inteiramente por tecido tireoideu maduro (pode levar a hipertiroidismo,
caso o tecido seja funcional).
CARCINOIDE DO OVÁRIO: origina-se a partir de células de epitélio intestinal do teratoma. Se tecido

for funcional, há produção de 5-HT que pode originar um síndrome carcinóide. O facto de ser unilateral
distingue-o do carcinoide intestinal metastático (que é bilateral).
CARCINOIDE ESTRUMAL: combinação de struma ovarii e carcinoide do mesmo ovário.
54
Doc 5A - Teratoma benigno do ovário. Dentes (círculos), cabelos (setas), superfície externa do ovário
(asterisco) e trompa uterina (retângulo)
Doc 5B - Teratoma cistico maduro
55
NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS
Resultam da ausência de maturação/ maturação inadequada dos leucócitos.
NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS:
MIELÓIDES
- Leucemia mielóide aguda
- Sindrome mielodisplásico
- Neoplasias mieloproliferativas crónicas
- Leucemia mielóide crónica
- Policitemia vera
- Trombocitemia essencial
- Mielofibrose
LINFÓIDES
- Linfomas
- Hodgkin
- Não Hodgkin
- Neoplasia de células B (precursoras/ periféricas) >> + freq (90%)
- Neoplasia de células T (precursoras/ periféricas) >> raras
- Leucemias Linfóides
HISTOCITOSE/ DENDRÍTICAS
A designação leucemia e linfoma tem em consideração aquela que é a forma de apresentação clínica das
neoplasias hematológicas, a qual reflecte a localização da “massa tumoral” dominante.
Se esta for a medula óssea/ sangue periférico, a doença chama-se leucemia. As leucemias podem ser de
células mielóides (leucemia mielóide) ou linfóides (leucemia linfóide); ambas podem ser agudas ou crónicas.
Se a localização da “massa tumoral” dominante for o gânglio linfático ou outro órgão parenquimatoso, então o
processo designa-se por linfoma. Só muito raramente uma neoplasia mielóide se apresenta como “massa”
extra-medular.
56
NEOPLASIAS LINFÓIDES:
As NEOPLASIAS LINFÓIDES são neoplasias das células linfóides (células B; células T; células NK) nas suas
diferentes fases de maturação (central e periférica). Apresentam-se clinicamente quer na forma de linfomas,
quer na forma de leucemias linfóides.
NEOPLASIAS LINFÓIDES:
- Linfomas
- Hodgkin
- Não Hodgkin
- Neoplasia de células B
- precursoras (Leucemia/ Linfoma Linfoblástico B)
- periféricas
- Linfoma Folicular
- Linfoma B Difuso de Células Grandes
- Linfoma Linfocítico/ LLC-B
- Linfoma da Zona Marginal (MALT)
- Linfoma Mantelar
- Linfoma de Burkitt
- Plasmocitoma (lesão única) / Mieloma múltiplo (várias lesões)
- Neoplasia de células T
- precursoras (Leucemia/ Linfoma Linfoblástico T)
- periféricas
- Micose Fungóide (limitado à pele) / Sindrome Sezary (quadro leucémico)
- Linfoma T periférico, SOE
- Linfoma Anaplássico de Células Grandes (CD30+; ALK + ou -)
- Linfoma T associado a enteropatia (Doença Celíaca)
57
- Linfoma/ Leucemia T do adulto (infeção por HTLV-1)
Leucemias Linfóides
Uma das características distintivas das neoplasias linfóides consiste no facto de, quase sempre, cada tipo de
neoplasia reflectir as características morfológicas, imunofenotípicas e genotípicas duma determinada fase da
diferenciação linfóide (exceção: tricoleucemia — ver mais à frente).
Isto é, as neoplasias linfóides podem ser B ou T, e precursoras ou periféricas, em ambos os casos

reproduzindo as várias fases de diferenciação da célula linfóide normal, pelo que o processo neoplásico
tem (quase sempre) características morfológicas que se assemelham ao que se passa na maturação
normal.
Outra característica peculiar dos linfomas (e das neoplasias hematológicas em geral) é a elevada frequência
de associação entre anomalias cromossómicas (translocações recíprocas) particulares e cada um dos tipos de
neoplasia. Entre muitas outras, são exemplos paradigmáticos dessas associações específicas:
• t(8;14): desregulação do c-myc (efeito de Warburg) >> linfomas de Burkitt;
• t(14;18): desregulação do bcl-2 (↓ apoptose) >> linfomas foliculares;
• t(11;14): desregulação da ciclina D1 (progressão G1/ S) >> linfomas do manto.
Algumas neoplasias linfóides associam-se a processos infecciosos. São exemplos clássicos:
• associação entre linfoma de Burkitt e infeccção endémica pelo vírus Epstein-Barr (EBV); está também
associado a 30-40% dos linfomas de Hodgkin, linfoma plasmablástico (um linfoma de células B em
diferenciação “terminal”, próxima do plasmócito), e o linfoma de células NK/ T (um linfoma de células
NK ou de células T citotóxicas).
• associação entre linfoma de MALT gástrico e a infecção por Helicobacter pylori;
• associação entre o linfoma/leucemia T “do adulto” e a infecção pelo vírus HTLV-1.
• associação entre um subtipo de linfoma difuso de células B grandes associado a efusões pleurais/
ascíticas malignas (“primary effusion lymphoma”) em indivíduos com infeção por VIH. As células
neoplásicas estão infetadas pelo vírus KSHV/ HHV-8.
• no caso de infeção por VIH, a desregulação das células T leva a uma hiperplasia sistémica dos centros
germinativos das células B, estando, por isso, associada a um aumento do risco de linfomas de células
58
B. Com a progressão da infeção, a imunodeficiência grave leva a um aumento de linfomas de células

B provocado pelos vírus EBV e KSHV/ HHV-8.
Uma forma de abordagem clínica à questão da classificação das neoplasias linfóides utiliza as designações
"linfomas de baixo grau de malignidade", ou clinicamente indolentes, e "linfomas de alto grau de
malignidade", ou clinicamente agressivos.
No primeiro destes grupos incluem-se todos os tipos de neoplasias que representam fases de
diferenciação caracterizadas por nível de proliferação baixo (ou mesmo nulo nas respectivas
populações normais) e sobrevida celular longa; a doença tem uma apresentação clínica insidiosa e
uma evolução geralmente arrastada.
No segundo grupo incluem-se as neoplasias que se caracterizam, como os seus representantes

normais, por um elevado índice proliferativo e, em regra, também um elevado índice apoptótico; ao
contrário do grupo anterior, estas neoplasias têm um curso clínico "explosivo", apresentando-se como
"massas" de crescimento rápido e levando à morte do doente se este não for adequadamente tratado.
CARACTERÍSTICAS
DIAGNÓSTICO MALIGNIDADE ORIGEM CELULAR GENÓTIPO CLÍNICAS A
SALIENTAR:
NEOPLASIAS DE CÉLULAS B e T PRECURSORAS (Leucemia/ Linfoma Linfoblástico B e T)
t(12; 21) envolvendo

os genes RUN X1 e
ETV6 (em 25% dos
casos);
ALL DE CÉLULAS B
mutações com
(85%) células B precursoras
perda de função nos
Alta
genes: PAX5; E2A e
(Leucemia > (na medula óssea)
EBF
Linfoma)
• tumor mais comum nas
t(9;22) (pode ser
crianças (♂ > ♀)
tratado com
inibidores da cinase
BCR-ABL)
células T precursoras
ALL DE CÉLULAS T
(15%) mutações com
(frequentemente com
Alta ganho de função no
origem tímica: leva a
(Linfoma > gene NOTCH1
síndrome da VCI e
Leucemia)
dificuldade resp.)
NEOPLASIAS B PRÉ-CENTRO GERMINATIVO
t(11;14) com
LINFOMA DO desregulação da
Alta Células B naive
MANTO ciclina D1
(progressão G1/S)
NEOPLASIAS B DO CENTRO GERMINATIVO
59
• Afeta principalmente
idosos
t(14;18) com
LINFOMA
Baixa expressão aberrante
FOLICULAR
de Bcl-2 • 2º linfoma + frequente;
é o + frequente nos
adultos.
t(8; 14) ou t(2;8) ou

t(8;22) com
LINFOMA DE
Alta expressão aberrante
BURKITT
de c-myc (efeito de
células B do centro
Warburg)
germinativo
vários rearranjos
cromossómicos:
BCL 6 (30%); BCL
• Afeta principalmente
LINFOMA B DE 2 com
jovens (40’s)
CÉLULAS t(14;18)(10%); MYC
Alta
GRANDES (5%)
(tipo GCB) • É o mais frequente de
todos os linfomas
translocações do
MYC associadas a
pior prognóstico
NEOPLASIAS B PÓS-CENTRO GERMINATIVO
LINFOMA B DE
CÉLULAS célula B ativada pós
Alta ““
GRANDES centro germinativo
(tipo ABC)
PLASMOCITOMA/
Baixa (no célula B ativada pós rearranjos IgH,
MIELOMA
plasmocitoma) centro germinativo deleções 13q
MÚLTIPLO
LINFOMA trissomia 12,

célula B de memória ou
LINFOCÍTICO / LLC- Baixa deleção 11q, 13q,
célula B naive
B 17p
mutações ativantes
TRICOLEUCEMIA Baixa célula B de memória do BRAF (posição
600)
LINFOMA ZONA célula B ativada pós t(11;18); t(1;14);

Baixa
MARGINAL (MALT) centro germinativo t(14,18)
60
NEOPLASIAS LINFÓIDES DE CÉLULAS PRECURSORAS:

As neoplasias de células precursoras (ALL) são neoplasias de células imaturas, que estão a efectuar a sua
maturação inicial na medula óssea (células pré-B) ou no timo (células pré-T) - são, por isso, designadas por
linfoblastos. Designam-se por leucemias linfoblásticas agudas ou por linfomas linfoblásticos de acordo
com o quadro clínico, sendo muito mais frequentes as leucemias do que os linfomas.
As neoplasias linfóides de células precursoras caracterizam-se por serem constituídas por células de
dimensões intermédias/grandes, e apresentarem um elevado índice proliferativo e acentuada apoptose.
São sempre processos de "alto grau de malignidade”. São as neoplasias mais comuns das crianças e adultos
jovens.
NEOPLASIAS LINFÓIDES DE CÉLULAS PRECURSORAS:

• Em 85% as células tumorais são células precursoras do tipo B. Podem manifestar-se como
leucemias ou linfomas, sendo que o quadro de clínico de leucemia é muito mais comum.
• a medula óssea é hipercelular; com acumulação de linfoblastos.
• No caso de se tratar de um linfoma: o gânglio linfático está (quase) completamente ocupado

por uma população de linfócitos de dimensões intermédias com elevada relação núcleo-
citoplasma, cromatina homogénea, citoplasma inaparente (um pouco maiores do que os
linfócitos maduros mas menores do que a maioria das células em proliferação no centro
germinativo reactivo). Entre a população neoplásica observam-se numerosos macrófagos
com corpos apoptóticos (com aspeto de “céu estrelado”).
• Estas células neoplásicas expressam TdT (DNA polimerase que é expressa unicamente por
células precursoras B e T; é, por isso, um marcador de linhagem linfóide e de células
imaturas); Existem outras proteínas marcadoras que distinguem uma neoplasia é de células
B de uma neoplasia de células T:
• Marcadores de células B: CD10; CD19 (células imaturas); CD22 (células maduras)
• Marcadores de células T imaturas: CD1; CD2; CD3; CD4; CD5; CD7 e CD8.
• Atenção: Apesar das neoplasias linfóides de células precursoras e leucemias mielóides

agudas serem genetica e imunofenotipicamente diferentes, são muito similares do ponto de
vista clínico. Em ambos existem mutações genéticas, que impedem a diferenciação e levam
à acumulação de “blastos” neoplásicos na medula óssea (com supressão da hematopoeise).
No entanto, nas neoplasias linfóides de células precursoras existe a acumulação de
linfoblastos, enquanto que, nas leucemias mielóides agudas, existe acumulação de
mieloblastos (a marcação de TdT é crucial porque marca células blásticas, quer B, quer
T, linfóides, distinguindo-as da linhagem mielóide). É preciso distingui-las porque a
resposta à quimioterapia é diferente.
Globalmente, este tipo de neoplasia tem um bom prognóstico.
61
NEOPLASIAS DE CÉLULAS LINFÓIDES PERIFÉRICAS:
As neoplasias de células periféricas são constituídas por células que têm já as características de células
maduras, prontas para a interacção antigénio-receptor de membrana (imunoglobulinas nas células B, e TCR
nas células T).
As neoplasias de células B periféricas são subclassificadas em – leucemia linfóide crónica/linfoma

linfocítico, linfoma linfoplasmacítico (ou macroglobulinemia de Waldenstrom), linfoma mantelar, linfoma
folicular, linfoma marginal, linfoma de Burkitt, linfoma B difuso de células grandes e
plasmocitoma/mieloma múltiplo, e muitos outros, menos comuns – de acordo com vários passos sequenciais
da maturação linfóide B nos órgãos linfóides periféricos.
No grupo das neoplasias de células B, uma excepção à regra “cada tipo de neoplasia representa um passo
particular da diferenciação linfóide” é a chamada tricoleucemia ou “leucemia de células em cabeleira”, na
medida em que não é conhecido o equivalente normal dessa população neoplásica. No entanto, a tricoleucemia
constitui uma entidade clínico-patológica bem definida.
Neste quadro, as neoplasias de células B estão organizadas de acordo com a origem das células neoplásicas.
Estão também organizadas segundo a sua baixa ou alta malignidade.
NEOPLASIAS DE CÉLULAS B
MEDULA ÓSSEA TECIDOS LINFÓIDES SECUNDÁRIOS
NEOPLASIAS DE
NEOPLASIAS PRÉ NEOPLASIAS DO CENTRO NEOPLASIAS PÓS CENTRO
CÉLULAS B
CENTRO GERMINATIVO GERMINATIVO GERMINATIVO
PRECURSORAS
• Linfoma Folicular • Linfoma marginal (de MALT)
• Linfoma de Burkitt • Leucemia linfóide

crónica/Linfoma linfocítico
• Linfoma B de células grandes (tipo
• Leucemias/ Linfomas GCB) • Tricoleucemia
Linfoblásticos agudas
• Linfoma do Manto • Linfoma linfomaplasmocítico

• Leucemia linfóide (ou macroglobulinemia de
crónica/linfoma Waldenstrom)
linfocítico • Linfoma de Hodgkin
• Linfoma B de células grandes

(tipo ABC)
• Plasmocitoma/ Mieloma
múltiplo
Uma vez que a maturação periférica das células do sistema T é bastante mais restrita, a norma classificativa
não é tão operacional como no sistema B. Grande parte dos subtipos de linfoma T periférico são
individualizáveis enquanto entidades clínico-patológicas o que, por outras palavras, significa que num
determinado contexto clínico se observa uma neoplasia linfoide, com alguns aspectos morfológicos típicos,
associada a fenótipo e genótipo T da população neoplásica.
62
Embora as neoplasias linfóides sejam relativamente pouco frequentes, desenvolvem-se em doentes de todas
as faixas etárias e constituem a primeira causa de morte por neoplasia nas crianças, nos adolescentes e nos
adultos jovens (idade < 45 anos). A incidência das neoplasias linfóides tem aumentado consistentemente ao
longo das últimas décadas.
Nas neoplasias linfóides o factor determinante do prognóstico é o tipo particular de neoplasia e não o estadio
da doença neoplásica, ao contrário do que, em regra, acontece nas chamadas neoplasias sólidas. As
neoplasias linfóides são sempre malignas uma vez que, na ausência de tratamento, todas condicionam a morte
do doente ao fim de um período de tempo que varia entre semanas a décadas conforme o tipo particular de
neoplasia. Assim, a classificação correcta das neoplasias linfóides é uma questão de extrema relevância clínica.
As neoplasias de células periféricas dividem-se em grupos distintos.
Algumas, como as neoplasias de células B periféricas (leucemia linfóide crónica e linfoma linfocítico);
linfoma marginal do tipo MALT e plasmocitoma, são constituídas por células maduras,
"quiescentes", de pequenas dimensões e com um índice proliferativo baixo. São linfomas de "baixo
grau de malignidade”.
Outras, como o linfoma B difuso de células grandes e linfoma de Burkitt, têm origem em células
que estão a efectuar maturação periférica específica, por exemplo, no centro germinativo, e são
constituídas por células grandes, de aspecto "blástico"; apresentam um índice proliferativo variável,
podendo ser muito alto, e podem, também, ter apoptose franca. São linfomas de "alto grau de
malignidade”.
63
LINFOMA DO MANTO:
Virtualmente, todos os indivíduos com esta patologia possuem um translocação (11;14), que leva a uma
sobre-expressão de ciclina D1.
LINFOMA DO MANTO:
• A maioria envolve os nódulos linfáticos e baço; mas em 20 - 40% dos casos está associado
a uma leucemia.
• O envolvimento extra-nodal é comum na medula óssea, fígado, baço e trato

gastrointestinal. No intestino e cólon (local mais frequente de invasão desta neoplasia)
podem formar-se nódulos polipóides na submucosa (polipose linfomatóide).
• As células tumorais rodeiam os centros germinativos, conferindo em baixa ampliação um

aspeto nodular (concretamente um padrão de zona do manto). As populações de células
neoplásicas são homogéneas e consistem em linfócitos pequenos, com núcleo irregular,
cromatina condensada e citoplasma escasso. Não existem células maiores como pró-
linfócitos (diferente de neoplasias de células precursoras), nem centroblastos (diferente de
linfoma folicular).
• Estas células neoplásicas expressam ciclina D1. Também expressam marcadores de

células B naive: CD19; CD20;
• Expressam CD5 (marcador de células T) mas não expressam CD23 (permite distinguir de
leucemia linfóide crónica/ linfoma linfocítico)
O prognóstico: é reservado. São tumores muito agressivos e incuráveis, com sobrevivência média de 3 a 5
anos (baixa), apesar do doente não aparentar qualquer sintoma. A fadiga e a linfadenopatia são encontradas
em doentes já com a doença generalizada, envolvendo a medula óssea, baço, fígado e, por vezes, o TGI.
LINFOMA FOLICULAR:
Associa-se a uma translocação recíproca t(14; 18), entre o segmento dos genes da cadeias pesadas das
imunoglobulinas em 14q32 e um segmento do gene bcl-2 em 18q21, com expressão aberrante de Bcl-2.
• Bcl-2 antagoniza a apoptose e promove a sobrevivência das células foliculares.
• Enquanto um centro germinativo células B normal tem várias células B em apoptose; num linfoma
folicular (↑ Bcl-2 por translocação cromossómica) não se identificam corpos apoptóticos.
64
LINFOMA FOLICULAR:
• Neoplasia com padrão de crescimento nodular ou difuso (arquitetura nodular normal
semelhante à de um gânglio reativo) nos gânglios linfáticos.
• Os centros foliculares neoplásicos têm características distintas. Os centros germinativos
neoplásicos são constituídos por 2 tipos de células:
§ em grande parte por centrócito: células linfóides pequenas, com núcleos de
contornos irregulares e cromatina condensada.
§ centroblastos: células maiores; com vários nucléolos e cromatina descondensada.
• Não se identificam macrófagos com corpos apoptóticos e o indice mitótico é muito baixo.
• Imunohistoquímica para Bcl-2 é uma forma de distinguir um linfoma folicular de um centro

germinativo de células B normal reativo, já que apenas há expressão aberrante de Bcl-2 na
neoplasia (> 90% dos casos)
• Células neoplásicas expressam marcadores de células B do CG: CD19; CD20; CD10; Ig’s
de superfície e BCL6. Não expressam CD5 (permite distinguir de linfoma do manto, e de
leucemia linfóide crónica/ linfoma linfocítico.
Possui um bom prognóstico, apesar de responder mal à terapêutica. Há uma longa história de sobrevivência
natural (7 a 9 anos) sendo muito difícil de tratar (apesar de ser considerada uma neoplasia de baixa
malignidade). Ao longo do tempo, as células vão sofrendo mais alterações genéticas, ocorrendo uma
transformação num linfoma de potencial agressivo acentuado.
• a neoplasia evolui para um linfoma B difuso de células grandes (é a transformação mais frequente)
• a neoplasia evolui para um linfoma de Burkitt (translocações no gene MYC)
Este quadro resume as principais características do linfoma folicular e linfoma do manto, permitindo a
compreensão da importância das alterações genéticas associadas.
LINFOMA FOLICULAR LINFOMA DO MANTO
FENÓTIPO IMUNOLÓGICO CD10 +/ BCL-6 + CD5 +/ CD23 -
t(14;18) em > 90% casos t(11;14) em > 95% casos

PATOGÉNESE • sobre-expressão de Bcl-2 • sobre-expressão de ciclina D1
• bloqueio da apoptose • facilitação da propagação G1/S
PROGNÓSTICO Razoável Reservado
65
LINFOMA B DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES:
É um linfoma de células B-periféricas de "alto grau de malignidade”. É o mais frequente de todos os linfomas
(seguido do linfoma folicular). Pode formar-se de novo ou resultar da transformação de um processo de “baixo
grau de malignidade” (p.e: linfoma folicular).
A célula neoplásica tem origens variadas (no centro germinativo ou noutra fase de maturação), o que se
reflecte na diversidade de alterações moleculares/genéticas encontradas neste grupo. Existem 2 grandes
subgrupos:
I. GCB: - agressivo; com origem no centro germinativo (CD10 +; bcl-6 +; Mum1 -)

II. ABC: + agressivo; com origem em células B ativadas pós CG (CD10 -; bcl-6 +/-; Mum1 +)
Os linfomas com expressão de MYC, Bcl-2, Bcl-6 são + agressivos, independentemente de serem do tipo GCB
ou do tipo ABC.
Existem alguns subtipos desta neoplasia que valem a pena serem referidos.
No caso de infeção por VIH, a desregulação das células T leva a uma hiperplasia sistémica dos centros
germinativos das células B, estando, por isso, associada a um aumento do risco de linfomas de células
B difuso de células grandes. Com a progressão da infeção, a imunodeficiência grave leva a um aumento
de linfomas de células B provocado pelos vírus EBV e KSHV/ HHV-8.
Existe também um subtipo de linfoma difuso de células B grandes associado a efusões pleurais/
ascíticas malignas (“primary effusion lymphoma”) em indivíduos com infeção avançada por HIV.
Todas as células neoplásicas parecem estar infetadas pelos vírus KSHV/ HHV-8.
LINFOMA B DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES:

• As células tumorais possuem um padrão de crescimento difuso.
• Apagamento da arquitectura ganglionar por população linfóide de dimensões grandes (4-5

vezes maior do que os linfócitos pequenos), de núcleos com cromatina vesiculosa e
nucléolos evidentes. As características citológicas das células neoplásicas são idênticas à
população mais abundante nos centros germinativos reactivos (centroblastos).
• Neste tipo de neoplasia, há uma grande probabilidade de invasão para locais extra-nodais
(p.e: anel de Waldeyer; fígado; baço; TGI; pele, ossos; cérebro). Neste caso, no linfoma B
difuso de células grandes, forma-se uma massa grande tipicamente isolada (os linfomas
de células B de baixa malignidade - linfoma folicular; linfoma linfocítico; linfoma mantelar;
linfoma marginal - pelo contrário, normalmente produzem expansões multifocais)
• As células tumorais expressam marcadores de células B do CG: CD10; CD19 e CD20.
Este tipo de neoplasia são rapidamente fatais sem tratamento. Cura (50%); Remissão (60 - 80%).
66
LINFOMA DE BURKITT:
É um linfoma altamente agressivo, mais comum em crianças e adultos jovens, e apresenta-se frequentemente
como uma "massa" extra-ganglionar de crescimento muito rápido.
Tem origem em células B do centro germinativo e apresenta translocações associadas a t(8;14), (ou t(2;8) ou
t(8;22)) com expressão aberrante de c-myc.
Efeito de Warburg:
↑ MYC >> ↑ genes necessários para a glicólise aeróbia >> ↑ biossíntese de nucleotídeos, aa’s e lípidos
>> ↑↑ crescimento e divisão celular
Existem 3 tipos de categorias de linfoma de Burkitt: (1) Linfoma de Burkitt endémico (associado a infeção por
EBV); (2) Linfoma de Burkitt esporádico (não endémico); (3) Linfoma de Burkitt que ocorre em indivíduos
infetados por HIV. (A infeção por EBV está também presente em 15-20% da 2ª categoria, e 25% da 3ª categoria)
Estes tumores apresentam-se frequentemente como "massas" extra-ganglionar de crescimento muito

rápido. Nos casos endémicos, as massas neoplásicas encontram-se, frequentemente, na mandíbula e
vísceras abdominais (rins, ovários, suprarrenais). Nos casos esporádicos, encontram-se, geralmente, no íleo-
cego ou peritoneu. O envolvimento da medula ou do sangue é raro, principalmente nos casos endémicos.
LINFOMA DE BURKITT:
• Linfoma constituído por um infiltrado difuso de células grandes, de núcleos regulares, com
cromatina fina dispersa, geralmente com nucléolo.
• É de notar quer a grande atividade mitótica, quer a presença de corpos apoptóticos e

macrófagos - conferem o aspeto de céu estrelado (“starry sky” pattern). Neste caso, as
células morrem com facilidade, mas também proliferam muito.
• As células tumorais expressam marcadores de células B do CG: CD10; CD19 e CD20, BCL6
e IgM de superfície; mas não expressam BCL2 (ao contrário de outras neoplasias de células
B do centro germinativo).
Apesar do linfoma de Burkitt ser considerada uma neoplasia de alta malignidade, altamente agressiva,
responde a uma quimioterapia intensa. A maioria das crianças e adultos jovens conseguem ser curados.
67
LEUCEMIA LINFÓIDE CRÓNICA/ LINFOMA LINFOCÍTICO:
A Leucemia Linfóide Crónica (LLC-B) e o linfoma linfocítico são neoplasias em que a célula neoplásica é a
mesma (célula B madura); diferem apenas na grau de linfocitose no sangue periférico.
Desenvolve-se com mais frequência na medula óssea e sangue periférico, designando-se por LLC-B
(que é a leucemia mais frequente dos adultos).
Quando envolve os gânglios linfáticos, designa-se por linfoma linfocítico.
O mesmo doente pode apresentar envolvimento destes diferentes compartimentos, ou seja, apresentar um
quadro de leucemia e de linfoma, em simultâneo ou durante a evolução da doença. Assim, esta neoplasia
linfóide é designada por linfoma linfocítico/LLC-B.
LEUCEMIA LINFÓIDE CRÓNICA/ LINFOMA LINFOCÍTICO:

• Na LLC-B, a medula óssea está acentuadamente hipercelular devido a infiltração difusa
(sem a formação de um padrão folicular) por população neoplásica de células linfóides
pequenas, de aspecto “maduro”. Observa-se uma população linfóide neoplásia
abundante, que contrasta com tecido adiposo intertrabecular escasso e uma população
hematopoiética residual também escassa.
• No linfoma linfocítico, a arquitectura ganglionar está apagada, por população linfóide

difusa de células pequenas, de aspecto “maduro” (células pequenas; núcleos regulares;
cromatina condensada e citoplasma escasso).
• Observam-se também algumas áreas de esboço nodular focal (centros de proliferação).

Neste caso, as células linfóides são maiores, de núcleos por vezes com nucléolo, e
identificam-se mitoses.
• Estes inflitrados de células neoplásicas também são observados na polpa branca e

vermelha do baço e nas tríades portais hepáticas.
• As células tumorais expresam, frequentemente, alguns marcadores: CD19; CD20; CD23 e

CD5.
A LLC-B responde mal ao tratamento, embora seja indolente.
Frequentemente, está associado a desregulação imunológica com aumento da suscetibilidade a infeções

(devido a hipogamaglobulinemia) e doenças auto-imunes (anemia hemolítica e trombocitopenia). Entre 15 -
30% dos casos, há uma transformação para proliferações linfóides mais agressivas.
No caso do linfoma linfocítico, há transformação para linfoma B difusa de células grandes em 5 a 10%
dos casos (designa-se de Síndrome de Richter).
68
LINFOMA MARGINAL (DE MALT)
Os linfomas marginais (em nódulos linfáticos, baço ou tecidos extra-nodais) surgem em tecidos com inflamação
crónica associados a etiologia autoimune (Síndrome de Sjrogen, Tiroideite de Hashimoto) ou a etiologia
infecciosa (Gastrite por H. pylori).
O linfoma de MALT (neste caso associado a gastrite crónica por H. pylori) pode surgir em qualquer parte do
TGI, mas é mais frequente no estômago. Os linfomas gástricos são responsáveis por 5% das neoplasias
gástricas, sendo o local mais frequente de aparecimento de linfoma estra-nodal.
Esta neoplasia é constituída por células B ativadas pós CG, que apresentam uma das três translocações:
t(11;18); t(1;14); t(14,18). Qualquer uma das 3 alterações genéticas leva a um ↑ atividade do fato de transcrição
NF-KB (por ↑ expressão das proteínas BCL10 e MALT1), que promove crescimento e sobrevivência das células
B.
LINFOMA DE MALT:
• Manifesta-se como uma lesão ulcerada e infiltrativa, ou simplesmente como pregas
gástricas espessadas, com eritema e erosões.
• A neoplasia é constituída por uma população linfóide monomórfica que infiltra a mucosa e a
submucosa do estômago.
• Os linfócitos pequenos que constituem a neoplasia, por vezes, infiltram a e destroem as

glândulas gástricas, formando imagens linfo-epiteliais.
• células linfóides neoplásicas (aspecto maduro, de núcleos são irregulares e o

citoplasma, escasso, clarificado) a rodear e infiltrar as glândulas gástricas.
• Em algumas áreas pode ainda observar centros germinativos residuais (da população
linfóide reactiva pré-existente, no contexto de gastrite crónica).
• As células tumorais expresam, frequentemente, alguns marcadores: CD19; CD20; CD43

(em 25% dos casos). Não expressam CD5.
Neste caso, também pode haver transformação para proliferações linfóides mais agressivas (linfoma B difuso
de células grandes).
69
LINFOMA DE HODGKIN:
Um grupo particular de linfomas, relativamente frequentes e com características clínicas e morfológicas

particulares, é o grupo dos linfomas de Hodgkin, a maioria dos quais tem origem em células B que passaram
pelas fases de diferenciação próprias do centro germinativo.
É um grupo de neoplasias linfóides que diferem dos restantes linfomas (que, por oposição, são genericamente
designados por linfomas não-Hodgkin) pelo facto de terem características clínicas diferentes (envolvimento
ganglionar por territórios: gânglios linfáticos e baço) e aspectos morfológicos peculiares (ver mais à frente).
Ao contrário dos linfomas não-Hodgkin, os linfomas de Hodgkin envolvem quase exclusivamente

gânglios linfáticos, os quais são atingidos por territórios, em contiguidade, e não de forma aleatória.
LINFOMA DE HODGKIN LINFOMA NÃO HODGKIN
Envolvimento ganglionar por territórios. Envolvimento de múltiplos nódulos periféricos.
Propagação por contiguidade. Sem propagação por contiguidade.
Envolvimento de nódulos mesentéricos e anel de Envolvimento de nódulos mesentéricos e anel de

Waldeyer é raro. Waldeyer é comum.
Apresentação extra-nodal é rara.

Apresentação extra-nodal é frequente.
(disseminação: nódulo >> baço* >> fígado >> medula)
* Os depósitos no baço tendem a ser discretos e redondos (ao contrário da infiltração difusa no baço que
ocorre nos linfomas não Hodgkin)
Existem 5 subtipos de linfomas de Hodkin, agrupados em 2 grandes grupos. Têm um comportamento clínico
perfeitamente idêntico e resposta à terapêutica sobreponível. Estes 2 grupos diferem na sua morfologia e
imunofenotipagem.
LINFOMA DE HODGKIN:
LINFOMA DE HODGKIN CLÁSSICO (associado a infeção por EBV e mutações que ↑ NF-kB)
- Esclerose Nodular (é o + frequente)
- Forma Rica em Linfócitos
- Celularidade Mista
- Depleção Linfocítica
LINFOMA DE HOGKIN COM PREDOMÍNIO LINFOCÍTICO NODULAR
(não estão associados a infeções por EBV, expressam marcadores de células B)
70
A incidência de aparecimento desta doença tem 2 picos: o 1º ocorre entre os 15-35 anos e o 2º ocorre na 6ª
década de vida.
No que respeita à morfologia, o linfoma de Hodgkin caracteriza-se por apresentar uma população neoplásica
"bizarra", frequentemente escassa, dispersa sobre uma população reactiva muito abundante e de composição
celular heterogénea (fundo inflamatório: linfócitos, macrófagos, eosinófilos, plasmócitos e células
estromais).
As células neoplásicas têm origem em células B do centro germinativo. No entanto, estas células neoplásicas
possuem características morfológicas distintas, consoante o grupo de linfoma de Hodgkin a que pertencem.
LINFOMA DE HODGKIN CLÁSSICO:

• Poucas células neoplásicas (células de Reed-Stenberg/ de Hodgkin/ células lacunares)
+ Fundo Inflamatório (pequenos linfócitos e eosinófilos).
• Células de Reed-Stenberg: células grandes, “bizarras”, normalmente

multinucleadas, com nucléolos bem aparentes.
• Na Esclerose Nodular: o gânglio linfático tem septos fibrosos que delimitam nódulos
celulares (as células neoplásicas são a variante lacunar das células de Reed-Stenberg).
Células Neoplásicas:
• Apresentam o antigénio de "activação linfóide" CD30 e, na maioria dos casos, o antigénio

mielóide CD15.
• Não exprimem os marcadores linfóides habituais (CD45; e, geralmente, CD20).
LINFOMA DE HODGKIN COM PREDOMÍNIO LINFOCÍTICO NODULAR:

• Poucas células neoplásicas (células Popcorn) + Fundo Inflamatório
Células Neoplásicas:
• Não exprimem marcadores do Linfoma de Hodgkin Clássico (CD30 e CD15).
• Exprimem marcadores linfóides habituais (CD45) e marcadores de células B (CD20).
O linfoma de Hodgkin é uma neoplasia que tem um prognóstico muito bom (sobrevida: 90%). São linfomas
clinicamente pouco agressivos, que, para além de ter um curso clínico arrastado (Sintomas B: febre,
emagrecimento, astenia, suores noturnos), respondem bem ao tratamento.
71
NEOPLASIAS MIELÓIDES:
As NEOPLASIAS MIELÓIDES têm origem em células hematopoiéticas precursoras da medula óssea, as

quais sofrem um bloqueio da sua maturação habitual ou proliferam de forma anómala em fases já mais
avançadas da maturação. Consequentemente, vai haver acumulação destas células na medula óssea e/ou no
sangue periférico, condicionando um processo neoplásico que se designa por leucemia mielóide (aguda ou
crónica). Existem 3 tipos de categorias de neoplasias mielóides:
NEOPLASIAS MIELÓIDES:
- Leucemia mieloide aguda
- Sindrome mielodisplásico
- Neoplasias mieloproliferativas crónicas
- Leucemia mieloide crónica (a + comum)
- Policitemia vera
- Trombocitemia essencial
- Mielofibrose primária
LEUCEMIAS MIELÓIDES AGUDAS:
Acumulação de células hematopoiéticas precursoras imaturas (“blastos” mielóides) na medula óssea.
Uma forma particular de leucemia mielóide que foi referida na teórica foi a Leucemia Pró-Mielocítica. A nível
molecular, caracteriza-se pela existência de um t(15;17) associada a um gene de fusão PML/ RARA, que
condiciona um bloqueio da diferenciação e uma paragem da maturação na fase de pró-mielócito.
Curiosamente, indivíduos com este tipo de leucemia podem ser tratados com ácido retinóico, que induz a
diferenciação dos pró-mielócitos.
72
NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS:
Aumento da proliferação celular de 1 ou várias linhagens celulares hematopoiéticas e maturação adequada de

elementos mielóides diferenciados terminais (p.e: granulócitos), com aumento dos valores hematológicos
(poliglobulia, trombocitose ou leucocitose).
Em termos moleculares, sabe-se que estas lesões resultam de alterações genéticas que condicionam a
ativação da tirosina cinase. Esta enzima, por sua vez, condiciona um aumento (não controlado pelos fatores
hematopoiéticos habituais) da proliferação celular. Há, por isso, hipercelularidade e aumento da hematopoeise.
Estas lesões distinguem-se entre si pela proporção relativa das sub-linhagens, por alterações moleculares e
por pequenas subtilezas bioquímicas.
MUTAÇÃO PREDOMÍNIO
gene fusão BCR-ABL (100%)

LEUCEMIA MIELÓIDE CRÓNICA linhagem mielóide
(terapia com Imatinib)
POLICITEMIA VERA mutação pontuais JAK2 (> 95%) eritrócitos
TROMBOCITOPENIA ESSENCIAL plaquetas
não existe
mutações pontuais JAK 2 (50-60%)
mutações pontuais MPL (5-10%) numa fase tardia, a medula fica
MIELOFIBROSE PRIMÁRIA fibrosada e a hematopoeise é
extra-medular (complicações
graves)
SINDROMES MIELODISPLÁSICOS:
Neste tipo de lesões, há alterações da maturação associadas a uma hematopoeise ineficaz. Apesar de, na
maioria das vezes, observarem-se medulas hipercelulares (o que demonstra um aumento da proliferação), a
hematopoiese faz-se de forma anómala, ineficaz (as células são displásicas). Deste modo, as células maduras
não são “lançadas” para o sangue periférico e os doentes apresentam um quadro de pancitopenia.
É importante referir que os indivíduos com síndromes mielodisplásicos possuem um risco aumentado (10-
40%) de desenvolverem leucemia aguda (antigamente estas lesões até eram designadas de pré-leucemias).
73
ASPECTOS MORFOLÓGICOS DE NEOPLASIAS LINFÓIDES (de "baixo grau de malignidade")
OBJETIVOS:
• Observar e descrever os aspectos fenotípicos (morfológicos e imunocitoquímicos) das
diferentes neoplasias B periféricas documentadas nos documentos 1, 2, 3, 4.
• Reconhecer e identificar as características típicas do linfoma linfocítico/LLC-B, do linfoma
marginal de tipo MALT, do plasmocitoma e as características gerais dos linfomas de "baixo
grau de malignidade".
Caso 1
Leucemia linfóide crónica (LLC-B). A medula óssea está acentuadamente hipercelular devido a infiltração difusa
por população neoplásica de células linfóides pequenas, de aspecto “maduro”. Identifica-se algum tecido
hematopoiético residual.
Doc 1- Leucemia linfóide crónica (LLC-B). A medula óssea está acentuadamente hipercelular devido a
infiltração difusa por população neoplásica de células linfóides pequenas, de aspecto “maduro”. Identifica-se
algum tecido hematopoiético residual.
Fig.1- Células neoplásicas linfocíticas na medula óssea de doente com leucemia linfoide crónica
74
Caso 2
Linfoma linfocítico. A arquitectura ganglionar está apagada, observando-se população linfóide difusa de células
pequenas, de aspecto “maduro”. Nalgumas áreas, de esboço nodular, as células linfóides são maiores, de
núcleos por vezes com nucléolo, e identificam-se mitoses. Estas áreas designam-se por centros de proliferação.
MOSTRAR:
• Centros de proliferação
• Células neoplásicas predominantes
Fig.2- Linfoma linfocítico. A arquitectura ganglionar está apagada, observando-se esboços de centros
germinativos
75
Fig.3- Linfoma linfocítico. Observa-se população linfóide difusa de células pequenas, de aspecto “maduro”
Nota: A LLC-B e o linfoma linfocítico são neoplasias em que a célula neoplásica é a mesma (célula B madura).
Mais frequentemente desenvolve-se na medula óssea e sangue periférico, designando-se por LLC-B (que é
a leucemia mais frequente dos adultos). Quando envolve os gânglios linfáticos, designa-se por linfoma
linfocítico. O mesmo doente pode apresentar envolvimento destes diferentes compartimentos, ou seja,
apresentar um quadro de leucemia e de linfoma, em simultâneo ou durante a evolução da doença. Assim,
esta neoplasia linfóide é designada por linfoma linfocítico/LLC-B.
Caso 3 Linfoma marginal, de tipo linfoma de MALT. A neoplasia desenvolve-se na parede gástrica. Note a
escassez de estruturas glandulares e a ocupação do córion da mucosa e da submucosa por abundante
população linfóide constituída por células de aspecto maduro, de núcleos são irregulares e o citoplasma,
escasso, clarificado. Observe os sinais de destruição glandular pela população linfóide (imagens “linfo-
epiteliais”). Em algumas áreas pode ainda observar centros germinativos residuais (da população linfóide
reactiva pré-existente, no contexto de gastrite crónica).
76
MOSTRAR:
• Células neoplásicas
• Centro germinativo residual
• Lesão linfo-epitelial
* *
Fig.5- Centro germinativo residual (asterisco)
Fig.6- Lesão linfo-epitelial (linfócitos infiltram-se e destroem as glândulas gástricas)
Caso 4
Plasmocitoma da amígdala. Fragmento de neoplasia constituída por plasmócitos com características idênticas
a plasmócitos normais. O estudo da expressão de cadeias leves das imunoglobulinas – λ e k – demonstra que
a população plasmocitária desta lesão apenas produz um tipo de cadeia leve (fenómeno designado por
“restrição de cadeias leves”, um sinal fenotípico de monoclonalidade e, consequentemente, do carácter
neoplásico da lesão).
77
Doc 4A - Plasmacitoma da amígdala. A população neoplásica infiltra extensamente o córion da mucosa. A

neoplasia é constituída por plasmócitos maduros.
Fig.7- Plasmacitoma da amígdala. Observar que a neoplasia é constituída por plasmócitos maduros
Doc 4B-λ - Os plasmócitos neoplásicos são positivos apenas para uma das cadeias leves de
imunoglobulinas, ou seja, apresentam restrição de cadeias de leves. A- Positividade "para" cadeias kapa.. B-
Negatividade "para" cadeias lambda.
78
Fig.8- O estudo da expressão de cadeias leves das imunoglobulinas – k e λ, respetivamente – demonstra que
a população plasmocitária desta lesão apenas produz um tipo de cadeia leve (k)
Fig.9- Células neoplásicas com positividade para a cadeia leve k
Fig.9- Células neoplásicas com negatividade para a cadeia leve λ
79
ASPECTOS MORFOLÓGICOS DE NEOPLASIAS LINFÓIDES (Linfomas de "alto grau" e Linfoma de

Hodgkin)
OBJETIVOS:
• Observar e descrever:
Ø As características morfológicas próprias de células linfóides imaturas, comparando
essas características com as das células B periféricas em fase de maturação do centro
germinativo;
Ø A composição celular e estromal do linfoma de Hodgkin, esclerose nodular.
• Reconhecer e identificar:
Ø As características morfológicas típicas do linfoma de células precursoras (B ou T), do
linfoma B difuso de células grandes e do linfoma de Burkitt;
Ø As características gerais dos chamados linfomas "de alto grau de malignidade";
Ø Os elementos essenciais para o diagnóstico de linfoma de Hodgkin.
Caso 1
Linfoma de células precursoras. O gânglio linfático está (quase) completamente ocupado por uma população
de linfócitos de dimensões intermédias (um pouco maiores do que os linfócitos maduros mas menores do que
a maioria das células em proliferação no centro germinativo reactivo). Entre a população neoplásica observam-
se numerosos macrófagos com corpos apoptóticos. Neste tipo de linfomas os aspectos morfológicos não
permitem inferir o fenótipo B ou T da neoplasia, nem fazer um diagnóstico seguro, pelo que o recurso à
imunofenotipagem é obrigatório; por vezes, é necessário recorrer também a estudos moleculares.
MOSTRAR:
• Mitose
• Macrófago com corpos apoptóticos
80
*
Fig.1- Células neoplásicas (asterisco) e mitoses (setas)
Fig.2- Macrófagos com corpos apoptóticos (setas)
Caso 2
Linfoma B difuso de células grandes. Apagamento da arquitectura ganglionar por população linfóide de
dimensões grandes que, nalgumas áreas, esboça nódulos semelhantes a centros germinativos. Note que as
características citológicas das células neoplásicas são idênticas à população mais abundante nos centros
germinativos reactivos (centroblastos).
Doc 2 - Gânglio linfático de arquitectura apagada por população neoplásica difusa de células grandes, de
núcleos com cromatina vesiculosa e nucléolos evidentes
81
MOSTRAR:
• Centroblasto
• Mitose
Fig.3- Centroblastos (setas vermelhas) e mitoses (setas pretas)
Caso 3
Linfoma de Burkitt. Observam-se retalhos de neoplasia de dimensões grandes, de núcleos regulares,

geralmente com nucléolo. O índice mitótico é muito elevado. Salienta-se o elevado número de macrófagos com
corpos apoptóticos, conferindo à neoplasia um aspecto em “céu estrelado”. Observa-se uma área de necrose.
Neste caso, que apresentava marcação imunocitoquímica típica do linfoma de Burkitt, foi detectada a
translocação t(8;22).
Doc 3 - Aspecto em céu estrelado” típico do linfoma de Burkitt.

82
MOSTRAR:
• Mitose
• Macrófago com corpos apoptóticos
• Necrose
Fig.4- Macrófagos com corpos apoptóticos- aspeto em céu estrelado- (setas vermelhas) e mitoses (setas
pretas)
Fig.5- Zona de necrose
Caso 4
Linfoma de Hodgkin. Rins e adenomegalias retroperitoneais (peça anatómica disponível na aula). Os gânglios
são muito volumosos e estão parcialmente aderentes. O envolvimento de toda uma cadeia ganglionar (neste
caso, para-aórtica) é muito típico do linfoma de Hodgkin.
83
Doc 4 - Linfoma de Hodgkin. [360VIEW]
Caso 5
Linfoma de Hodgkin, esclerose nodular. Fragmento de gânglio linfático com apagamento total da arquitectura
e septos fibrosos densos que definem nódulos de parênquima linfóide. Nestes nódulos observam-se diferentes
tipos de células: a população mais abundante consiste em linfócitos maduros, mas a população mais
proeminente, que é a neoplásica, é constituída por células “bizarras” (células de Reed-Sternberg, células de
Hodgkin e células lacunares). Observam-se ainda eosinófilos e plasmócitos.
84
MOSTRAR:
• Célula neoplásica
• Eosinófilo
• Septo de esclerose
Fig.6- Célula neoplásica- típica Reed-Sternberg- (seta preta) e eosinófilo (seta vermelha)
Fig.7- Observar numerosos eosinófilos
Fig.8- Septos de esclerose- típicos da variante esclerose nodular do LH- (seta preta)
85
PATOLOGIA ESOFOGÁSTRICA
PALAVRAS-CHAVE: Carcinoma epidermoide; Adenocarcinoma; Esófago de Barrett; Helicobacter pylori;
Carcinoma intestinal; Carcinoma difuso; Caderina-E
Para além da patologia degenerativa, infecciosa e neoplásica há, no esófago, patologia malformativa e, quer
no esófago quer no estômago, patologia disfuncional principalmente associada a refluxo(s). No esófago
podemos ter patologia muito variada, desde as hérnias do hiato, aos divertículos, à acalásia, à Síndroma de
Mallory-Weiss, às varizes esofágicas (associadas a hipertensão portal), às esofagites (associadas sobretudo
ao refluxo gastro-esofágico). A patologia mais importante, pela sua elevada mortalidade, é a patologia
neoplásica. Isto porque a maioria das neoplasias esofágicas são neoplasias malignas epiteliais - i.e.
carcinomas.
Entre nós o carcinoma mais frequente é o carcinoma epidermóide. Os factores predisponentes para o
carcinoma epidermoide do esófago estão associados sobretudo à dieta (deficiência em vitamina A, conteúdo
elevado em nitritos, etc) e a hábitos alcoólicos e tabágicos, embora haja doenças predisponentes (ex: acalásia,
infecção por HPV) e raras situações geneticamente condicionadas (ex: tilose).
O adenocarcinoma do esófago, cuja prevalência tem vindo a aumentar no mundo ocidental, é quase sempre
precedido por metaplasia intestinal da mucosa esofágica - esófago de Barrett - secundária a refluxo gastro-
esofágico.
Como seria de esperar face à diferente etiopatogenia o carcinoma epidermóide ocorre sobretudo nos 2/3
superiores do esófago e o adenocarcinoma no terço inferior.
Pela elevada prevalência e morbilidade, a patologia gástrica associada à infecção pelo Helicobacter
pylori assume entre nós uma grande importância. E é também uma patologia diversa, que envolve desde
as úlceras pépticas, às gastrites e às neoplasias malignas (carcinomas e linfomas). Dependendo de
características do hospedeiro e da própria bactéria, que serão discutidas nas aulas teóricas, a infecção segue
um dos seguintes percursos:
→ Úlcera péptica
Infecção por H. pylori → Gastrite crónica → Metaplasia intestinal → Adenocarcinoma
→ Linfoma MALT
A etiopatogenia e as características anátomo-patológicas e moleculares do carcinoma do estômago serão

discutidas numa aula teórica. Nesta altura vale a pena sublinhar que há dois tipos bastante distintos de
adenocarcinoma: o carcinoma de tipo intestinal, que resulta da infecção crónica pelo Helicobacter pylori, com
gastrite crónica e metaplasia intestinal, e o carcinoma de tipo difuso ou de células pouco coesas, com
células em anel de sinete, que frequentemente se acompanha de mutações germinativas (forma hereditária)
ou somáticas (forma esporádica) da caderina-E.
86
ASPETOS MORFOLÓGICOS DO CARCINOMA DO ESÓFAGO E DO ESTÔMAGO

OBJETIVOS:
Observar e descrever:
• Os aspectos morfológicos do carcinoma epidermóide do esófago
• Os aspectos morfológicos dos carcinomas intestinais e difusos do estômago
Identificar e reconhecer:
• Os aspectos morfológicos do carcinoma epidermóide do esófago
• Os aspectos morfológicos dos carcinomas intestinais e difusos do estômago
CARCINOMAS DO ESÓFAGO (Caso 1 e 2):
ADENOCARCINOMA DO ESÓFAGO:
Patogénese: refluxo >> esófago de Barrett (com metaplasia) >> displasia de alto grau >>
adenocarcinoma.
MACROSCOPICAMENTE:
• Normalmente, ocorre no 1/3 distal do esófago. A neoplasia é ulcerada, com bordos
carnudos e salientes, que pode ultrapassar a junção esofago-gástrica e invadir a zona
proximal do estômago (cárdia). Pode também existir a invasão da parede (para a
profundidade) pelas células neoplásicas.
MICROSCOPICAMENTE:
• Pode apresentar vários fenótipos. Do mais frequente para o menos:
• morfologia do tipo intestinal, com glândulas e com produção de mucinas.
• morfologia do tipo infiltrativa difusa, com células em anel de sinete (semelhante

ao carcinoma gástrico difuso)
• morfologia com células pequenas pouco diferenciadas (semelhante ao
carcinoma de células pequenas do pulmão).
• Frequentemente, surge mucosa de Barrett adjacente ao tumor.
CARCINOMA EPIDERMÓIDE (PAVIMENTOSO) DO ESÓFAGO:

Patogénese: displasia escamosa (carcinoma de células escamosas in situ) >> carcinoma
epidermóide.
MACROSCOPICAMENTE:
• Normalmente, ocorre no 2/3 superiores do esófago. São massas polipóides ou exofíticas,
que causam a obstrução do lúmen. Outros tumores são ulcerados ou do tipo difuso infiltrativo
(também ↑ a espessura e rigidez da parede, levando à obstrução luminal).
MICROSCOPICAMENTE
• Neoplasia maligna constituída por células escamosas diferenciadas: ninhos de células

neoplásicas com queratinização (pérolas de queratina ou células individuais com
citoplasma muito eosinofílico) e/ou pontes intercelulares.
87
Caso 1:
Aspectos macroscópicos do adenocarcinoma do esófago.
Fig. 1: Neoplasia ulcero-vegetante que se desenvolve no 1/3 inferior do esófago (o exame histológico revelou
tratar-se de um adenocarcinoma). Note que a parede do esófago subjacente à neoplasia está espessada
(seta preta), a traduzir a invasão da parede pelas células neoplásicas.
Fig. 2: Adenocarcinoma desenvolvido em esófago de Barrett. A mucosa de Barrett identifica-se pele

tonalidade que se observa no 1/3 distal do esófago (descrita na literatura como cor de salmão). A neoplasia é
ulcerada, com bordos carnudos e salientes e desenvolve-se no esófago terminal (neste caso ultrapassa a
junção esófago-gástrica e invade a zona proximal do estômago).
Caso 2:
Adenocarcinoma do 1/3 inferior do esófago. Note que a neoplasia invade extensamente o epitélio pavimentoso
do esófago e não há vestígios do epitélio metaplásico (esófago de Barrett) em que teve origem.
88
Fig. 3: Aspeto endoscópico de esófago de Barrett. A mucosa esofágica, que em condições normais tem cor
esbranquiçada, aparece com placas avermelhadas (cor de salmão) resultantes da presença de epitélio
glandular. Microscopicamente, a mucosa de Barret é constituída por células com metaplasia intestinal
(epitélio colunar, em vez de escamoso estratificado) com células caliciformes.
MOSTRAR:
• A transição entre a mucosa esofágica normal e a mucosa de Barrett.
• A transição entre o epitélio pavimentoso e a neoplasia.
• Área de invasão da muscular da mucosa da parede esofágica.
Fig. 4: Observa-se a transição entre a mucosa esofágica normal (epitélio pavimentoso estratificado do lado
direito da imagem) e a neoplasia (evidenciada pela seta à esquerda).
Fig. 5: Invasão da muscular da mucosa (evidenciada pelo asterico) pelo adenocarcinoma (retângulo).
89
CARCINOMA DO ESTÔMAGO (Casos 3, 4, 5, 6 e 7)

Os carcinomas gástricos são, na sua maioria, esporádicos (cerca de 90%). Existem também casos de
carcinomas gástricos hereditários, com uma mutação germinativa determinante de transmissão autossómica
dominante (cerca de 1 a 3%). Cerca de 10% da totalidade dos carcinomas gástricos (quer esporádicos, quer
hereditários) são familiares.
Em termos morfológicos, as características macro e microscópicas do carcinoma gástrico são muito
heterogéneas. Existem vários aspetos macroscópicos (polipóide; vegetante; ulcerado; infiltrativo do tipo lenhite
plástico), bem como do seu aspeto microscópico (papilar; tubular; mucinoso; células pouco coesas,
anteriormente referido como de células em anel de sinete; e misto).
Existe outra classificação de carcinoma gástrico mais simples (classificação de Lauren), onde há dois tipos
bastante distintos de adenocarcinoma: o carcinoma de tipo intestinal, que resulta da infecção crónica pelo
Helicobacter pylori, com gastrite crónica e metaplasia intestinal, e o carcinoma de tipo difuso ou de células
pouco coesas, com células em anel de sinete, que frequentemente se acompanha de mutações germinativas
(forma hereditária) ou somáticas (forma esporádica) da caderina-E.
CARCINOMA TIPO DIFUSO (PATOGÉNESE):

• O carcinoma de tipo difuso é mais frequente nos jovens; ♀ > ♂.
• Há uma suscetibilidade hereditária para este tipo de carcinoma, mas também pode ocorrer em casos
familiares (condições hereditárias/ familiares).
• Atualmente, sabe-se que está associado a uma mutação com perda de função do gene CDH1 (gene
supressor tumoral, que codifica a caderina).
• Esta mutação pode ser:
• germinativa (nas formas hereditárias de cancro);
• somática (nas formas esporádicas de cancro; mais frequente)
90
• Como se trata de um gene supressor tumoral, os 2 alelos têm que estar alterados.
• Neste caso, nas mutações somáticas, o 1º HIT ocorre maioritariamente por mutação (sendo o local
priveligiado (hotspot) a zona central do gene); enquanto o 2º HIT ocorre geralmente por metilação do
promotor.
• No caso das alterações germinativas, as mutações são geralmente truncantes
• A disseminação deste tipo de cancro ocorre para o peritoneu.
CARCINOMA TIPO INTESTINAL (PATOGÉNESE):

• O carcinoma do tipo intestinal é mais frequentes nos idosos,♂ > ♀.
• Resulta da infecção crónica pelo Helicobacter pylori, com gastrite crónica e metaplasia intestinal.
• A causa molecular deste tipo de cancro pode estar associada ou a mutações em oncogenes (HER2 e
EGFR) ou a instabilidade microssatélites (MSI).
• Os carcinomas com mutações do gene HER2 parecem ter um pior prognóstico (estão associados
a metástases hematogéneas). Estes carcinomas podem ser tratados com imunoterapia (o
transtuzumab parece aumentar a sobrevida destes indivíduos).
• ! NÃO ESQUECER: amplificação do gene HER2 também está associado a cancro da mama.
• Os carcinomas que resultam de instabilidade microssatélites, com hipermetilação do promotor

MLH1, parecem ter melhor prognóstico. Atualmente, também se sabe que estes tumores são
suscetíveis a terapia inibitória contra checkpoints imunológicos.
• ! NÃO ESQUECER: MSI está também associado a carcinoma colo-retal (possível S. Lynch)
• A disseminação deste tipo de cancro ocorre por via hematogénea.
O carcinoma de tipo intestinal corresponde ao carcinoma tubular e papilar;
Enquanto o carcinoma de tipo difuso corresponde ao carcinoma de células pouco coesas, com ou
sem células em anel de sinete.
Nesta classificação, existe ainda o carcinoma do tipo misto com uma componente glandular e uma
componente de células coesas. As mutações no gene da caderina E são a base genética para compreender
o fenótipo divergente dos carcinomas mistos. Isto é, pensa-se que numa neoplasia do tipo glandular ocorrem
clones com mutações somáticas do gene CDH1 que explicam o aparecimento de clones de células do tipo
pouco coesas.
91
Local predominante de adenocarcinomas gástricos >> antro.
ADENOCARCINOMA TIPO INTESTINAL:

• tem padrão de crescimento expansivo.
• composto por estruturas glandulares (do tipo intestinal).
• pode invadir a parede gástrica (a camada muscular da parede gástrica), mas o mais
frequente é formar massas exofíticas ou úlceras tumorais.
• células neoplásicas com vacúolos apicais de mucinas.
ADENOCARCINOMA TIPO DIFUSO:
• preservação do epitélio e expansão da lâmina própria pelas células neoplásicas.

• observam-se células neoplásicas isoladas (devido à ↓ expressão caderina E) na lâmina
própria, muitas das quais com aspeto em “anel de sinete” (células neoplásicas com
grandes vacúolos de mucinas no citoplasma, com o núcleo na periferia; coram a vermelho
carmim pela técnica PAS).
• pode haver casos de aumento difuso da parede gástrica (↑ espessura e rigidez) com
septação da camada muscular, devido à reação desmoplásica provocada pela infilitração
difusa das células neoplásicas; diz-se que o carcinoma gástrico é do tipo linite plástica
(com aspeto de toucinho); pode observar-se também sinais de hemorragia
Organização dos tipos de carcinoma gástrico pelo TCGA

(The Cancer Genoma Atlas)
De acordo com esta classificação, existem 4 grandes grupos de carcinomas gástricos. O primeiro, sem
instabilidade genómica, é designado de GS (GENOMIC STABLE). Associa-se principalmente ao carcinoma do
tipo difuso e a mutações associadas ao gene CDH1. Existem depois dois grupos de carcinomas associados a
instabilidade genómica. Um deles é o CIN (CROMOSSOMAL INSTABILITY). Associa-se ao carcinoma do tipo
intestinal proliferativo (os mais frequentes) e a mutações associadas ao gene p53 e ativação do RAS. O outro
é o MSI (MICROSSOMAL INSTABILITY) que, como já foi referido, tem melhor prognóstico. Associa-se também
ao carcinoma do tipo intestinal e à hipermutação ou (em casos de cancro esporádico) à metilação com
silenciamento do MLH1. Esta classificação inclui um novo grupo de carcinomas associados à infeção por
EBV (não esquece que infeção por EBV está associado ao cancro do estômago; ao linfoma de Burkitt e ao
carcinoma da nasofaringe). Afetam principalmente o corpo do estômago e são um tipo de carcinoma gástrico
com estômago linfóide. Nestes casos, existe uma sobre-expressão de PDL1/2 que inativa os linfócitos. Deste
modo, indivíduos com este tipo de carcinoma podem ser sujeitos a imunoterapia com inibidores do PDL1.
92
Cancro Gástrico Hereditário:
O carcinoma gástrico HEREDITÁRIO do tipo difuso foi descrito pela primeira vez numa tribo MAORI na
Nova-Zelândia. Possui uma transmissão autossómica dominante e está associada a mutações truncantes do
gene supressor CDH1 (atingem o gene inteiro). É um carcinoma do tipo difuso com múltiplos focos. Alguns
dos focos são invasores (antes de invadirem, existem lesões precrusoras com aspeto pagetóide ou carcinoma
in situ), comportando-se como lenhite plástica. Devido ao seu caráter muito agressivo, em casos de cancro
familiar, está preconizado que, em indivíduos com mutações truncantes do CDH1, seja feita uma gastrectomia
profilática.
O GAPPS (Adenocarcinoma gástrico e Polipose do estômago proximal) é outra patologia de caráter

autossómico dominante. Neste caso, observam-se múltiplos pólipos do tipo fúndico, na porção proximal do
estômago. Das células displásicas que podem ocorrer, algumas desenvolvem carcinomas. Esta doença é
uma VARIANTE DA PAF, estando associada a mutações no exão 1B do gene APC.
Não Esquecer – Gene APC:

• Exão 15 – é o “hotspot” de mutações; associado a PAF clássica (cólon)
• Extremidades do gene APC – associadas a PAF atenuada (cólon + estômago)
• Promotor do gene APC (exão 1B) – associado a GAPPS (estômago)
93
Caso 4:
Carcinoma gástrico ulcerado. Note o aspecto irregular dos bordos da neoplasia localizada na pequena curvatura
do antro.
Fig. 1: Carcinoma ulcerado do estômago. A lesão ulcerada tem aspeto crateriforme, com bordos
anfractuosos, elevados, e fundo necrótico.
Caso 5:
Adenocarcinoma do corpo gástrico, de estrutura tubular (intestinal). Note que a neoplasia tem padrão de
crescimento expansivo, e invade a camada muscular da parede gástrica.
Fig. 2: Adenocarcinoma gástrico de tipo glandular (intestinal).
94
MOSTRAR:
• A transição entre a mucosa e a neoplasia
• Glândulas com metaplasia intestinal
• Invasão da camada muscular
• Áreas de necrose
Fig. 3: Transição entre a mucosa normal (evidenciada pelo asterisco) e a neoplasia (evidenciada pela seta). A
neoplasia tem padrão de crescimento expansivo e é composta por estruturas glandulares (do tipo intestinal).
Fig. 4: Há invasão da camada muscular (evidenciada pelo asterisco) pelo adenocarcinoma gástrico.
Fig. 5: Glândulas com metaplasia intestinal. Sabe-se atualmente que a metaplasia consiste na
transdiferenciação a partir de uma célula estaminal tecidular, condicionada por agressões, que se mantêm
graças à ativação de genes “homeobox” capazes de perpetuar um programa de diferenciação anómalo
para o tecido em que ocorre. No caso do estômago, a infeção por H. pylori leva à ativação de CDX2 nas
stem cells gástricas, que está associada a metaplasia intestinal com expressão de MUC2.
95
Fig. 6: Áreas de necrose (comedónica).
Caso 6:
Carcinoma gástrico infiltrativo (do tipo lenhite plástica). Note o espessamento difuso da parede com septação
da camada muscular.
MOSTRAR:
• Pequena área de mucosa aparentemente poupada.
Fig. 7: Carcinoma gástrico de tipo linite plástica.Observam-se sinais de hemorragia. A neoplasia condiciona
aumento difuso da espessura da parede gástrica (reação desmoplásica provocada pela infiltração difusa das
células neoplásicas). Com uma seta vermelha, está assinalada uma zona da mucosa aparentemente
poupada.
96
Caso 7:
Adenocarcinoma gástrico de células pouco coesas, em anel de sinete. Repare que há dissociação do córion
da mucosa por células em anel de sinete, com muco PAS positivo no citoplasma (Fig.9). Na mucosa gástrica
observam-se lesões de gastrite crónica com focos de metaplasia intestinal.
Fig. 8: Adenocarcinoma gástrico de células isoladas. A mucosa gástrica tem preservação do epitélio e
expansão da lámina própria pelas células neoplásicas (ver detalhe à direita). Observam-se células
neoplásicas isoladas na lâmina própria, muitas das quais com aspeto em “anel de sinete”. No epitélio gástrico
preservado há lesões de metaplasia intestinal.
Fig. 9: As células em “anel de sinete” têm núcleo periférico e abundante citoplasma contendo muco
(coloração vermelho-carmim pela técnica histoquímica de PAS).
MOSTRAR:
• Células em anel de sinete.
• Que lesões observa na mucosa adjacente à neoplasia? gastrite
97
Fig. 10: Observam-se no centro da imagem várias células em anel de sinete, indicadoras de adenocarcinoma
gástrico de tipo difuso.
Fig. 11: Células neoplásicas com grandes vacúolos de mucinas no citoplasma, com o núcleo na periferia;
coram a vermelho carmim pela técnica de PAS.
Fig. 12: A lesão que se observa adjacente à neoplasia é uma gastrite. Observa-se congestão vascular e
infiltrado inflamatório.
(dica: a prof. Fátima também gosta muito de fazer pergunta sobre linfoma de MALT e GIST)
98
PATOLOGIA TUMORAL ENDÓCRINA
PALAVRAS-CHAVE: Tireoidite de Hashimoto; Doença de Graves; Adenoma da tireóide; Carcinoma folicular

da tireóide; Carcinoma papilar da tireóide; Hiperplasia de células C da tireóide; Carcinoma Medular da tireóide;
Adenoma do córtex da suprarrenal; Carcinoma do córtex da suprarrenal; Feocromocitoma; Neoplasia Endócrina
Múltipla (MEN 1 e MEN 2).
A patologia endócrina compreende a patologia das glândulas endócrinas e a patologia do sistema endócrino
"difuso" ou "disperso" (ex. células endócrinas do tubo digestivo ou do aparelho respiratório).
Tanto num (glândulas) como no outro sistema ("difuso") podem ocorrer lesões degenerativas (geneticamente
condicionadas ou secundárias a processo degenerativo crónico), inflamatórias e neoplásicas. A única diferença
major é inexistência de enfartes (necrose isquémica) no sistema endócrino difuso (as células estão dispersas...)
em contraste com a sua ocorrência em glândulas (exemplos: necrose pós-parto da hipófise, necrose isquémica
da suprarrenal em situações de choque muito grave).
A patologia inflamatória pode ser aguda – secundária por exemplo a infecções – ou crónica. Esta última é
frequentemente de natureza auto-imunitária e justifica a existência de quadros de hipofisite, adrenalite e
tireoidite auto-imune. Geralmente a patologia auto-imune das glândulas endócrinas leva a uma perda de função
(exemplos: hipopituitarismo, hipocorticismo suprarrenal e hipotireoidismo). No entanto, há algumas situações
em que as moléculas que funcionam como anticorpos anti-célula endócrina ou seus constituintes podem levar
a hiperfunção (exemplo: doença de Graves). Há também, por vezes, nas fases iniciais do processo inflamatório,
numa fase de estimulação funcional (exemplo: fases iniciais da tireoidite de Hashimoto e alguns casos de
tireoidite de De Quervain).
A patologia neoplásica é comum em todas as glândulas endócrinas: hiperplasias – frequentemente nodulares,

pondo problemas de diagnóstico diferencial com os adenomas – adenomas e carcinomas. Os carcinomas são
do tipo (adeno)carcinoma mas como as glândulas não são exócrinas preferimos chamar-lhes só carcinomas.
No sistema endócrino difuso não há geralmente uma fase adenomatosa identificável a separar as
hiperplasias dos carcinomas.
No caso da suprarrenal e da tireóide é fundamental distinguir duas populações: células da medular e da cortical,
na suprarrenal, e células C (ou parafoliculares) e células foliculares na tireóide. As neoplasias que têm origem
nestas duas populações são distintas, já que as células de medular da suprarrenal e células C da tireóide são
derivadas da crista neural e "pertencem" ao sistema (neuro)endócrino difuso.
Neoplasias da suprarrenal, da tireóide e da paratireóide podem ocorrer conjuntamente num contexto hereditário
sob a forma de síndrome da Neoplasia Endócrina Múltipla (MEN 2); o gene envolvido é o RET (por mutações
pontuais). Outras neoplasias endócrinas (tumores neuroendócrinos do pâncreas e tumores da paratireoide)
ocorrem em contexto de outra síndrome, MEN1; neste caso encontram-se mutações/deleções do gene MEN 1
(proteína menin). Para informação adicional consultar o livro de texto.
Sobressimplificando os problemas temos:
99
100
ASPECTOS MORFOLÓGICOS DA PATOLOGIA TUMORAL ENDÓCRINA
OBJETIVOS:
Observar e descrever:
Ø Os aspectos morfológicos de um adenoma folicular da tireóide.
Ø Os aspectos morfológicos de um carcinoma folicular da tireóide.
Ø Os aspectos morfológicos de um carcinoma papilar da tireóide.
Ø Os aspectos morfológicos de um carcinoma medular da tireóide.
Ø Os aspectos morfológicos de um adenoma do córtex da suprarrenal.
Ø Os aspectos morfológicos de um feocromocitoma.
Identificar e reconhecer neoplasias benignas e malignas da tireóide e da suprarrenal, separando

as neoplasias com génese em células C da tireóide e em células da medular da suprarrenal das
neoplasias originadas em células foliculares da tireóide e em células do córtex da suprarrenal.
Tal como nas outras áreas da patologia também no domínio da patologia endócrina encontramos exemplos de
patologia "degenerativa" (necrose isquémica, pós-parto, da hipófise; lesões degenerativas das glândulas
endócrinas secundárias a agressão auto-imune; patologia dos ilhéus de Langerhans na diabetes insulino-
dependente; etc.), patologia "inflamatória" (tireoidites – de Hashimoto, de De Quervain e de Riedel; adrenalites
de causa infecciosa ou não infecciosa; etc.) e patologia "neoplásica" (nesta última se incluindo exemplos que
vão das hiperplasias aos carcinomas passando por lesões adenomatosas e adenomas).
Uma vez que não abordaremos nesta aula aspectos morfológicos de patologia inflamatória, reveja duas lesões
hiperplásicas de natureza imunopatológica da tireóide observadas nas aulas de Imunopatologia da Unidade
Curricular de Biopatologia I.
Patologia da tireóide
Caso 1
Nódulo bem delimitado, revestido por cápsula fina. O diagnóstico diferencial entre adenoma e carcinoma
folicular só pode ser feito por exame histológico (depende da presença de invasão da cápsula do nódulo e/ou
de invasão vascular).
Doc 1 - Tumor encapsulado da tireoide - provável adenoma folicular. O diagnóstico diferencial entre adenoma
e carcinoma folicular só pode ser feito por exame histológico (depende da presença de invasão da cápsula do
nódulo e/ou de invasão vascular). Tiroide normal (seta preta) e cápsula da neoplasia (seta vermelha)
101
Caso 2
Adenoma. Trata-se de um nódulo bem delimitado e encapsulado da tireóide, de estrutura folicular, sem
quaisquer sinais de invasão capsular ou vascular. Não se observam núcleos com as características próprias
do carcinoma papilar (ver documento seguinte).
ADENOMA FOLICULAR:
• O adenoma tiroideu típico é uma lesão solitária, esférica e encapsulada, derivada de epitélio
folicular, logo conhecida como “adenoma folicular”. É bem demarcada do parênquima
tiroideu circundante.
• A maioria é não funcional.
• Os funcionais são conhecidos como “adenomas tóxicos” e estão relacionados com
mutações somáticas do recetor da TSH.
• No geral, não são precursores de carcinoma.
• Microscopicamente, as células constituintes formam frequentemente folículos
aparentemente uniformes que contêm colóide, com pequenas variações. Ocasionalmente,
existem células oxifílicas ou de Hurthle.
• Clínica: Massas indolores unilaterais. Os adenomas suspeitos da tiróide são removidos
cirurgicamente para excluir malignidade.
102
MOSTRAR:
• Cápsula da neoplasia
• Folículos neoplásicos
Fig. 1- Cápsula da neoplasia.
Fig.2- Folículos neoplásicos
NOTA: Adenoma vs Carcinoma (observar invasão da cápsula pela neoplasia na imagem da direita)
103
Caso 3
Carcinoma papilar. Embora possa ter outros aspectos macroscópicos, na sua forma mais típica o carcinoma
papilar apresenta-se sob a forma de nódulo não encapsulado e de limites infiltrativos.
CARCINOMA PAPILAR:
• Rearranjos RET/PTC ou mutações pontuais BRAF

• Solitários ou multifocais. Alguns podem ser encapsulados.
• Microscopicamente, podem ter papilas ramificantes com “pedículos” fibrovasculares
cobertos por células epiteliais cubóides. Os núcleos das células papilares contêm cromatina
dispersa – aspeto ground-glass. Invaginações do citoplasma podem dar aparência de
inclusões intranucleares (“pseudo-inclusões”) ou sulcos. Corpos de psammoma (estruturas
calcificadas concentricamente) frequentemente presentes, sendo específicos (dentro das
neoplasias da tiróide). Invasão linfática.
• Existem diversas variantes com características próprias, sendo que o diagnóstico é feito
através das características nucleares e não arquiteturais (arquitetura pode, por exemplo, ser
folicular, na variante folicular do carcinoma papilar)
• Clínica: Nódulos tiroideus assintomáticos. Sintomas relacionados com o seu tamanho em
fases avançadas. Excelente prognóstico, sobrevida de 95% a 10 anos. Cerca de 10 a 15%
dos doentes têm metástases distantes. O diagnóstico é feito com base nas características
nucleares, mesmo na ausência de arquitetura papilar.
Doc 3 - Aspecto macroscópico típico de carcinoma papilar da tireoide (retângulo).
Caso 4
Carcinoma papilar. Observa-se neoplasia com as características arquitecturais próprias do carcinoma papilar
(folículos e papilas em proporções variáveis consoante os cortes) e núcleos típicos: grandes, irregulares e de
cromatina "ground glass".
104
Doc 4A - Neoplasia de arquitectura papilar - Carcinoma papilar. Identifica-se tireoide residual (canto superior
direito).
Doc 4B - Os núcleos do carcinoma papilar são grandes, irregulares, frequentemente com fendas e cromatina
de aspecto clarificado ("ground-glass").
MOSTRAR:
• Papila
• Folículo neoplásico
• Núcleo com aspeto em ground-glass
105
Fig.3- Papilas neoplásicas
Fig.4- Folículos neoplásicos (LEMBRAR: o importante para o distinção entre carcinoma folicular e papilar são
as características nucleares e não a presença/ausência de folículos)
Fig.5- Núcleos com aspeto em “ground-glass”; núcleo com pseudo-inclusão nuclear (seta)
Caso 5
Carcinoma medular. O nódulo é bem delimitado, não encapsulado, e tem cor amarelada/acastanhada. Tal como
o carcinoma papilar, pode ter outros aspectos macroscópicos.
106
CARCINOMA MEDULAR:
• Forma rara de tumor neuroendócrino, 5% dos cancros da tiróide. A grande maioria é
esporádica e apenas 25% dos casos são hereditários, integrados na síndrome MEN 2.
• Mutações pontuais no RET
• Tem origem nas células neuroendócrinas “C” e segrega calcitonina e antigénio
carcinoembrionário (CEA), que são biomarcadores sensíveis da neoplasia.
• Casos esporádicos: massas solitárias; casos familiares: bilateralidade e multicentralidade.
• Lesões maiores podem ter hemorragia e necrose.
• Microscopicamente, células poligonais fusiformes que podem formar ninhos, trabéculas ou
folículos. Células pequenas mas anaplásicas estão presentes em alguns tumores;
depósitos amiloides acelulares no estroma adjacente, derivados da calcitonina
• Clínica: Casos esporádicos: “massa no pescoço”, disfagia, síndromes paraneoplásicas.
Hipocalcemia não é comum. Casos familiares: sintomas noutros orgãos. O único tratamento
curativo do CMT é cirúrgico e baseia-se na tireoidectomia total.
Doc 5 - Carcinoma medular. O nódulo é bem delimitado, não encapsulado, e tem cor
amarelada/acastanhada. Neoplasia (seta vermelha) e tiroide restante (seta preta)
Caso 6
Carcinoma medular. Observa-se neoplasia de padrão sólido e em “ninhos” rodeados por septos fibrosos
vascularizados, constituída por células de núcleos geralmente regulares, com cromatina granular, e citoplasma
abundante. Algumas células têm configuração ovoide/alongada. A neoplasia tem crescimento expansivo e é
bem delimitada, embora não encapsulada.
MOSTRAR:
• Células neoplásicas de diferentes formas
• Septos fibro-vasculraes
107
Fig.6- Células neoplásicas de diferentes formas.
Fig.7- Septos fibro-vasculares (setas)
Patologia da suprarrenal
Caso 7
Adenoma. O nódulo é pequeno, bem delimitado, de cor amarelada, e localiza-se no córtex da suprarrenal.
ADENOMA ADRENOCORTICAL:
• Maioria são clinicamente silenciosos e geralmente achados acidentais
• Lesão nodular bem-circunscrita até 2,5 cm de diâmetro que expande a SR.
• Podem ser funcionais ou não funcionais, distinguíveis clinicamente e não morfologicamente.
Adenomas funcionais associam-se a hiperaldosteronismo, síndrome de Cushing ou
virilização. Geralmente, adenomas não-funcionais apresentam córtex normal e funcionais
córtex destruído.
• Cor amarelada devido à presença lipídica.
108
Doc 7 - Adenoma da supra-renal. A neoplasia tem cor amarelada, é bem delimitada e de pequenas
dimensões. Neoplasia (seta preta), córtex (seta vermelha) e medula (seta branca)
Caso 8
Adenoma. Tumor benigno do córtex da suprarrenal, de 12g de peso e 1,9cm de maior diâmetro, em doente
com aspecto “cushingoide”. Note que as células que constituem o adenoma têm, na sua maior parte,
características semelhantes às da zona fasciculada.
Doc 8 - Adenoma do córtex da suprarrenal. A neoplasia (2/3 inferiores da imagem) tem aspecto semelhante
ao do córtex normal (1/3 superior da imagem). Na imagem da direita as células do adenoma são semelhantes
às da zona fasciculada da suprarrenal normal
MOSTRAR:
• Neoplasia
• Suprarrenal normal
109
Fig.8- Neoplasia córtex suprarrenal (rodeada a vermelho)
Fig.9- Células neoplásicas (inclusões lipídicas assinaladas com asterisco)
Fig.10- Suprarrenal normal (medula delimitada com triângulo e camada fasciculada do córtex (com células
semelhantes às células tumorais) assinalada com asterisco)
110
Caso 9
Feocromocitoma. Nódulo de pequenas dimensões localizado na medular da suprarrenal. Mais frequentemente,

os feocromocitomas têm maiores dimensões na altura do diagnóstico
FEOCROMOCITOMA:
.
• Neoplasias de células cromafins, responsáveis pela síntese e libertação catecolaminas;
• “Regra dos 10%”
Ø 10% feocromocitomas são extra-SR
Ø 10% feocromocitomas esporádicos são bilaterais
Ø 10% feocromocitomas são biologicamente malignos
Ø 10% feocromocitomas não estão associados a HTA
• 25% indivíduos com feocromocitomas possuem uma mutação germinativa em pelo menos
1 de 6 genes (RET, NF1, VHL, SDHD, SDHC, SDHB), o que condiciona aumento de
sinalização receptores de fatores de crescimento ou aumento da sensibilidade ao fator de
transcrição HIF-1⍺
• Macroscopicamente: variam desde lesões pequenas e circunscritas até massas
hemorrágicas enormes pesando vários kgs. Trabéculas fibrosas ricamente vascularizadas
produzem padrão lobular. Em secção, lesões pequenas são amareladas e lesões maiores
são hemorrágicas e necróticas
• Microscopicamente: padrão variável. Compostos por agregados de células poligonais
(células principais) rodeados por células de suporte (células sustentaculares), criando
pequenos “ninhos”/aglomerados “zellballen”, abundantemente vascularizados
• Imunoreatividade para cromogranina e sinaptofisina nas células principais, enquanto que as
células “sustentaculares” coram com anticorpos anti-S-100 (proteína de ligação ao cálcio
expressa por vários tipos de células mesenquimatosas)
• Não há nenhum critério histológico que seja um preditor fiável de comportamento clínico;
• Diagnóstico de malignidade é baseado exclusivamente na presença de metástases;
Doc 9 - Aspecto macroscópico dum feocromocitoma de pequenas dimensões. Neoplasia (seta preta), córtex
(seta vermelha) e medula (seta branca)
111
Caso 10
Feocromocitoma. Em doente com “picos” hipertensivos observa-se um tumor da suprarrenal de padrão

trabecular, muito vascularizado. O estudo imunocitoquímico mostrou "positividade" com os anticorpos anti-
cromogranina e anti-sinaptofisina.
Doc 10 - Feocromocitoma. As células neoplásicas dispõem-se em trabéculas rodeadas por estroma

ricamente vascularizado
MOSTRAR:
• Trabéculas de células neoplásicas
• Estroma vascularizado
* *
*
Fig.11- Trabéculas de células neoplásicas (asterisco), envolvidas por estroma altamente vascularizado
(setas)
112
PATOLOGIA TUMORAL DO CÓLO DO ÚTERO, ENDOMÉTRIO E

PLACENTA
PALAVRAS-CHAVE: Vírus do papiloma humano (HPV de baixo e de alto risco); Condiloma; Lesão intra-
epitelial pavimentosa de baixo grau (LSIL: displasia leve – CIN I) e de alto grau (HSIL: displasia moderada –
CIN II; displasia grave/carcinoma in situ – CIN III); Carcinoma epidermoide, carcinoma adeno-escamoso e
adenocarcinoma do colo do útero; Atrofia, hiperplasia atípica/neoplasia endometrióide intra-epitelial e pólipo do
endométrio; Carcinoma endometrial seroso intra-epitelial; Carcinoma do endométrio (carcinoma endometrióide,
carcinoma seroso e carcinoma de células claras); Hiperplasia do cito- e do sincio-trofoblasto; Tumores
trofoblásticos gestacionais (mola hidatiforme parcial/triploide, mola completa/diploide; mola invasiva;
coriocarcinoma).
Caso 1 e 2 - PATOLOGIA TUMORAL DO COLO DO ÚTERO (HSIL e carcinoma)
O cancro do colo do útero é o 3º cancro mais frequente nas mulheres em todo o mundo. Em Portugal, os
dados disponíveis indicam que é o 5º cancro mais frequente na mulher depois dos da mama, cólon/reto e corpo
uterino.
O vírus do papiloma humano (HPV) é causa necessária (mas nem todas as mulheres infetadas com HPV
vão desenvolver cancro, isto é, não é uma causa suficiente) da grande maioria dos cancros do colo. Há mais
de 100 estirpes conhecidas de HPV, umas com epidermotropismo (HPV de baixo risco, sendo as estirpes 6
e 11 as + frequentes; responsáveis pelas verrugas cutâneas/“cravos” e condilomas genitais) outras com
tropismo para as mucosas ano-genitais onde cerca de 15 estirpes são oncogénicas (HPV de alto risco,
sendo as 16 e 18 as estirpes de alto risco mais prevalentes).
A infeção do colo do útero por HPV é a doença sexualmente transmitida mais frequente na mulher (pico de
incidência é aos 24 anos). Após a infeção, a grande maioria das mulheres elimina o vírus ao fim de 1-2 anos
mas, noutras, a infeção pode persistir, originando lesões mais graves designadas por pré-cancerosas, e evoluir
para cancro (particularmente nas infeções por HPV de alto risco).
NEOPLASIA CERVICAL INTRA-EPITELIAL
As lesões pré-cancerosas do epitélio pavimentoso estratificado do colo do útero podem designar-se por CIN
(Cervical Intraepithelial Neoplasia) com 3 graus.
Na classificação atual classificam-se em 2 grupos:
lesão intra-epitelial pavimentosa de baixo grau - LSIL (CIN I)
lesão intra-epitelial pavimentosa de alto grau - HSIL (CIN II e III)
Nas lesões LSIL e nos condilomas (infeção por HPV sem displasia), o vírus penetra células BASAIS, únicas
com capacidade proliferativa e replica-se no citoplasma das células suprajacentes (infeção episomal)
causando alterações citopáticas (coilocitose) características da infeção por HPV de baixo risco que são
geralmente eliminadas espontaneamente.
As lesões HSIL ocorrem geralmente por infeção persistente por HPV de alto risco, com alterações na maturação
(perda de diferenciação) e no ciclo celular (desregulação da proliferação) de mais de 1/3 da espessura do
epitélio, que resultam da integração do genoma vírico no genoma das células infetadas
113
Todas as células que compõem a espessura do epitélio estão em divisão e quase todas elas
expressam proteínas típicas das células parabasais, ou seja, perdem a sua capacidade de
diferenciação.
NEOPLASIA CERVICAL INTRA-EPITELIAL (CIN):

(Comparação com o normal: epitélio pavimentoso estratificado do ectocérvix)
CIN-I (L-SIL):
• Atipia coilocítica: atipia nuclear associada a halos perinucleares. As células infetadas por
HPV (os coilócitos) tornam-se clarificadas e com os núcleos com algumas aberrações
(deixam de ser redondos para passar a ser “bicudos” e com pregas).
• Há uma displasia leve, com desregulação da proliferação celular no 1/3 inferior do epitélio
(presença de células imaturas apenas no 1/3 inferior do epitélio).
CIN-II (H-SIL):
• É possível observar as alterações coilocíticas apenas no 1/3 superior do epitélio.
• Há uma displasia moderada, com desregulação da proliferação celular no 2/3 inferior do

epitélio
CIN-III (H-SIL):
• Já não é possível observar as alterações coilocíticas nas células epiteliais.
• Há uma displasia grave/ carcinoma in situ; todo o epitélio está alterado com ↑ capacidade
proliferativa e ↓ diferenciação.
EFEITO ONCOGÉNICO DO HPV:

• O vírus do HPV é constituído por DNA duplo, circular, codificando vários genes:
• Região Reguladora (LCR)
• região não codificante; funções de regulação
• Early Genes (E1; E2; E4; E5; E6 e E7)
• replicação e interação com o ciclo celular de célula hospedeira
• E5 é responsável pelo halo perinuclear dos coilócitos.
• Late Genes (L1 e L2)
• codifica as proteínas da cápside; são as últimas a serem expressas
• Vírus HPV infeta as células de 2 modos:
114
• Infeção Epissomal: replicação do vírus ocorre no citoplasma; o DNA viral é circular.
• Infeção Nuclear: o DNA lineariza (ocorre sempre no gene E2) e é integrado no genoma nuclear
humano (mau prognóstico).
• O vírus adquire verdadeiramente a sua capacidade oncogénica quando passa da fase

epissomal para integração nuclear (há inativação de proteínas importantes na regulação
celular como: p53 e retinoblastoma).
• Tal como foi referido, são os early genes, codificados pelo HPV, que são responsáveis pela replicação e
interação com o ciclo celular de célula hospedeira.
• Enquanto o E6 e E7 codificam oncoproteínas víricas.
• O E2 é um repressor do E6 e E7.
• A infeção persistene por HPV de alto risco leva a integração do vírus no núcleo das células, com
linearização do genoma viral. Consequentemente, há um ↑ expressão de E6 e E7, por perda de
repressão de E2.
• E6: ↑ telomarase; inibe a p53
• E7: inibe o RB-E2F (liga-se à forma RB hipofosforilada/ ativa e sinaliza a sua degradação
proteossómica); inibe o p21 com ↑ CDK4/ ciclina D (que também inibe o RB-E2F)
• Com estas alterações moleculares, as células proliferam mais, morrem menos e possuem uma menor
capacidade de reparação do DNA, aumentando o risco de transformação maligna.
• As características histológicas de L-SIL correlacionam-se com a replicação do vírus HPV e as suas

alterações moleculares a nível do hospedeiro
• Há uma maior carga viral nas camadas mais superficiais do epitélio.
• A porção superior do epitélio expressa marcadores de proliferação celular (Ki-67 e p16). O Ki-67 é
um marcador de proliferação celular, que na mucosa escamosa normal está confinado à camada
basal do epitélio. Em contraste, no L-SIL, a positividade para Ki-67 é observada em toda a espessura
do epitélio, indicando expansão anormal da zona proliferativa epitelial. O p16, um inibidor da quinase
de ciclina, é uma proteína reguladora do ciclo celular, que inibe o ciclo celular ao prevenir a
fosforilação de RB. Foi demonstrado que, em células infectadas por HPVs oncogênicos, ocorre
sobreexpressão de p16.
• Nota: o E6 e E7 de estirpes de HPV de alto risco têm uma maior afinidade para o p53 e RB, do que o E6
e E7 de estirpes de baixo risco.
115
116
CARCINOMA CERVICAL:
A infecção por HPV ocorre por volta dos 19 anos; as lesões pré-cancerosas são detectadas por volta dos 30
anos e os cancros por volta dos 45 anos (isto aplica-se a populações imunocompetentes; não a profissionais
ou a imunodeficientes). Verifica-se então que a história natural do cancro demora muitos anos (a infecção não
conduz imediatamente ao cancro).
A maioria (75%) dos carcinomas do colo do útero são carcinomas epidermoides, seguidos pelos
adenocarcinomas (15%) e carcinomas adeno-escamosos e neuroendócrinos (5%).
CARCINOMA CERVICAL:
CARCINOMA EPIDERMÓIDE:
• ninhos de células neoplásicas com queratinização (pérolas de queratina ou células

individuais com citoplasma muito eosinofílico) e/ou pontes intercelulares.
ADENOCARCINOMA:
• constituídos por células colunares altas/ glandulares displásicas (núcleos grandes,

hipercromáticos e citoplasma relativamente desprovido de mucina).
CARCINOMA ADENO-ESCAMOSO:
• composto por células neoplásicas glandulares e células epiteliais escamosas.
CARCINOMA NEUROENDÓCRINO:
• histologicamente semelhante ao carcinoma de pequenas células do pulmão
Os carcinomas do colo do útero metastizam inicialmente para os gânglios linfáticos regionais.
Em relação ao estadiamento dos carcinomas do cólo do útero.
Estadio 0: carcinoma in situ (CIN III; HSIL).
Estadio 1: confinado ao colo do útero.
Estadio 2: estende-se para além do colo do útero, mas não invade a parede pélvica. Pode envolver a
vagina, exceto o 1/3 inferior
Estadio 3: estende-se para além da parede pélvica e pode envolver toda a vagina, incluinda o 1/3
inferior.
Estadio 4: o carcinoma sai fora da pelve (p.e. metástases mucosa da bexiga e no reto).
A sobrevida dos doentes aos 5 anos depende do estádio do carcinoma (1 – 100%; 4 – 10%).
Caso 1:
Carcinomas úlcero-infiltrantes do colo do útero. Note, numa das peças, a presença de leiomioma intersticial
117
118
Caso 2:
Carcinoma invasor do colo do útero em mulher de 45 anos submetida a histerectomia. Note a presença de
carcinoma epidermoide que infiltra o estroma cervical com infiltrado linfoide. Observe as imagens de permeação
linfática pela neoplasia e a presença de HSIL no epitélio adjacente.
MOSTRAR:
• Área de carcinoma invasor
• Permeação linfática
• Área de HSIL
• Epitélio pavimentoso sem neoplasia
• Cripta endocervical sem neoplasia
119
Fig.1 – Carcinoma invasor em baixa ampliação.
Fig. 2 – Permeação linfática assinalada pelas setas vermelhas. Não esquecer que os carcinomas do colo do
útero metastizam inicialmente para os gânglios linfáticos regionais
Fig. 3 – Observa-se a transição entre o epitélio pavimentoso do ectocérvix sem neoplasia à esquerda e uma
área de HSIL à direita (com alterações coilocíticas e desregulação da proliferação do epitélio).
120
Fig. 4 – Cripta endocervical sem neoplasia. O endocérvix, constituído por um epitélio colunar, não forma uma
superfície achatada no canal cervical. Em vez disso, forma várias invaginações do estroma cervical,
resultando na formação das criptas endocervicais (também designadas de glândulas endocervicais).
121
PATOLOGIA TUMORAL DO ENDOMÉTRIO
Caso 3 e 4 – PÓLIPOS DO ENDOMÉTRIO
Não apresentam grande risco de malignidade, uma vez que só raramente é que os adenocarcinomas surgem
a partir de pólipos do endométrio.
Os pólios apresentam glândulas uterinas hiperplásicas ou atróficas. Alguns pólipos podem ainda ser funcionais,
isto é, possuírem características secretoras.
Há um aumento da incidência de pólipos do endométrio em mulheres com cancro da mama (ER+) que são
tratadas com tamoxifeno (é anti-estrogénico na mama, mas possui um efeito pró-estrogénico fraco no
endométrio!).
PÓLIPOS DO ENDOMÉTRIO:
Macroscopicamente:
• Podem ser únicos ou múltiplos; geralmente são sésseis; possuem um diâmetro entre 0,5 e
3 cm.
• Se necrosar, pode causar uma hemorragia uterina
Microscopicamente:
• Lesão é constituída por glândulas hiperplásicas ou glândulas atróficas e estroma

conjuntivo. Para além de glândulas e estroma, é possível observar também numerosos
vasos sanguíneos de parede espessa (Atenção: as células do estroma é que são clonais,
ou seja, neoplásicas! A hiperplasia das glândulas é reativa. As células epiteliais, sendo
policlonais, podem raramente originar uma nova estrutura monoclonal e originar um
adenocarcinoma, que pode ser endometrióide ou seroso).
• Os pólipos com glândulas hiperplásicas estão associadas a hiperplasia endometrial e

respondem aos estrogénios.
• Os pólipos com glândulas atróficas ocorrem maioritariamente na pós-menopausa e são

remanescentes atróficas de glândulas previamente hiperplásicas
Neste caso, apesar de não ser possível afirmar com absoluta segurança a natureza da lesão, trata-se
provavelmente de um útero com lesão polipoide.
122
Caso 4:
Pólipo endometrial em mulher de 55 anos com metrorragias. Note a coexistência de hiperplasia de glândulas
de tamanhos e formas variáveis (sem atipia) e de estroma com saliência de vasos de pequeno/médio calibre.
MOSTRAR:
• Componente glandular
• Componente estromal
• Vasos de pequeno/ médio calibre
123
Fig. – A componente glandular está assinalada pelos asteriscos vermelhos; enquanto a componente estromal
está assinalada pelo asterico preto. Para além disso, é ainda possível observar vasos de pequeno/ médio
calibre.
Caso 5 – CARCINOMA DO ENDOMÉTRIO
O carcinoma do endométrio é o cancro mais frequente no aparelho genital feminino em países desenvolvidos.
Atualmente consideram-se, com algumas exceções, dois tipos de carcinoma com base nas evoluções clínicas
e em vias tumorigénicas distintas dos carcinomas endometriais esporádicos:
ENDOMETRIÓIDE SEROSO
Características
(TIPO I) (TIPO II)
55 - 65 66 - 75
IDADE
(idades + jovens) (idades + avançadas)
hiperestrogenismo; não está associado ao

obesidade; hiperestrogenismo;
CLÍNICA
hipertensão; atrofia;
diabetes “thin physique”
• Carcinoma Seroso;
MORFOLOGIA • Carcinoma Endometrióide
• Carcinoma de Células Claras;
Carcinoma Endometrial Seroso

LESÃO PRECURSORA Hiperplasia Endometrial
Intra-epitelial
Mutação do p53;
ALTERAÇÕES GENÉTICAS Inativação do PTEN; K-RAS;
Aneuploidia;
PRINCIPAIS Instabilidade microssatélites
Amplificação her2/neu
Comportamento Agressivo;
Comportamento Favorável;
COMPORTAMENTO Invasão intraepitelial e pela via
Invasão pela via linfática
linfática
Os parâmetros mais importantes no prognóstico do carcinoma do endométrio são o tipo histológico, grau e
estádio, que habitualmente são mais desfavoráveis nos carcinomas endometriais de tipo II.
124
CARCINOMA ENDOMETRIÓIDE (TIPO I)
O tipo I/ tumor endometrióide (80%), relacionado com hiperestrogenismo pela associação com hiperplasia
endometrial atípica/neoplasia endometrióide intra-epitelial, expressa frequente de recetores de estrogénio
e progesterona. Ocorre em idades mais jovens e possui um comportamento favorável. Não tende a disseminar
para o peritoneu (pode metastizar para: pulmões, fígado, ossos, etc.)
A lesão precursora deste tipo de carcinoma é, geralmente, a hiperplasia endometrial atípica, associada a
mutações hiperativadoras da via PI3K/AKT: a inativação/ deleção do gene supressor tumoral PTEN (a +
frequente), mutação do KRAS, mutação com perda de função do ARID1A (regulador da cromatina), etc; que
ocorrem antes da invasão da neoplasia. Mutações do PIK3AC (oncogene) parecem ter um papel importante na
invasão.
A instabilidade de microssatélites também pode estar associada (20% dos casos esporádicos). O silenciamento
epigenético, por hipermetilação do gene promotor, pode levar à diminuição de expressão de MLH1 e MSH2.
Quando estas últimas alterações são hereditárias, estão associadas a Síndrome de Lynch (carcinomas não
poliposos do cólon e do endométrio).
Embora sejam mais frequentes no tipo II, mutações no gene p53 também podem ocorrer, neste caso, nas fases
tardias do carcinoma do tipo I (o que significa que são importantes na progressão)
CARCINOMA ENDOMETRIÓIDE (TIPO I):

Macroscopicamente:
• A neopasia tem aspeto vegetante, franjado, pode envolver todo o endométrio e ocupa a
cavidade uterina; Simultaneamente, pode infiltrar toda a espessura do miométrio.
Microscopicamente:
• Células neoplásicas atipicas (hipercromáticas e pleomórficas) organizadas num padrão

glandular irregular e complexo, que invade o miométrio.
• Está subclassificada em 3 graus, de acordo com o seu grau histológico de diferenciação

glandular.
Ø GRAU 1: neoplasia bem diferenciada; constituída apenas por glândulas (áreas
sólidas 5%). Distinguem-se da hiperplasia endometrial pela falta de estroma.
Ø GRAU 2: neoplasia moderadamente diferenciada; observa-se um padrão glandular

mas também existe um crescimento parcialmente sólido (< 50 %).
Ø GRAU 3: neoplasia pouco diferenciada; crescimento sólido predominante (> 50%).
• Até 20% dos carcinomas endometrioides apresentam focos de diferenciação epidermóide
CARCINOMA SEROSO (TIPO II)

O tipo II (15%), não relacionado com estrogénios, associado com endométrio atrófico, ausência frequente de
recetores de estrogénio e progesterona, ocorrência em idades mais avançadas e comportamento agressivo).
Os carcinomas de tipo II (tipos histológicos: carcinoma seroso, carcinoma de células claras) ocorrem em
mulheres 5-10 anos mais velhas que os de tipo I e associam-se frequentemente a carcinoma endometrial
seroso intraepitelial que é considerada a lesão precursora deste tipo de carcinomas endometriais.
125
As principais alterações genéticas desta neoplasia são mutações missense do gene p53.
CARCINOMA SEROSO (TIPO II):

Macroscopicamente:
• A neopasia tem aspeto vegetante, franjado, pode envolver todo o endométrio e ocupa a
cavidade uterina; Simultaneamente, pode infiltrar toda a espessura do miométrio.
Microscopicamente:
• As lesões invasivas podem apresentar padrão de crescimento papilar composto por

células com atipia acentuada (elevada razão núcleo-citoplasma, figuras mitóticas atípicas,
hipercromasia, nucléolos proeminentes).
• Também podem apresentar um padrão de crescimento predominantemente glandular,

que pode ser distinguido do carcinoma endometrioide (tipo I) pela acentuada atipia
citológica.
• Este grupo de neoplasias inclui os carcinomas papilar seroso (+ frequente) e de células

claras, que têm uma aparência semelhante às suas partes correspondentes no ovário.
O factor prognóstico mais importante do cancro endometrial é o estadiamento.
Estadio 1: confinado ao corpo do útero, não invade o colo.
Estadio 2: envolve o corpo e o cervix (o colo do útero).
Estadio 3: o carcinoma está fora do útero mas ainda se mantém dentro da pelve. Por exemplo, quando
ele invade a parede posterior da vagina, é um carcinoma de estadio 3. Saiu do útero mas ainda está
dentro da pelve.
Estadio 4: o carcinoma sai fora da pelve (p.e. metástases retroperitoneais, do pulmão, do cérebro, do
fígado), ou envolve a mucosa da bexiga ou reto.
Com terapia, os carcinomas no estadio 1 estão associados com uma taxa de sobrevivência de 90% aos 5 anos;
esta taxa baixa para 30% a 50% no estadio 2 e para menos de 20% nos estádios 3 e 4. O prognóstico para os
carcinomas papilares serosos está fortemente dependente da extensão do tumor, como determinado pelo
estadiamento operativo com citologia peritoneal.
Os carcinomas Endometrióides, felizmente, a maioria das mulheres (80%) é diagnosticada em estadio I e

portanto o prognóstico é excelente: a cirurgia, sozinha ou combinada com radioterapia permite uma sobrevida
de 90% aos 5 anos. Os carcinomas do tipo II são identificados na grande maioria das vezes em estadios muito
avançados, nomeadamente em estadio III, muitas vezes já com metástases. Neste caso têm uma sobrevida
aos 5 anos de 20%.
126
127
Caso 6 e 7 – Tumores trofoblásticos gestacionais
Os tumores trofoblásticos gestacionais incluem: a) mola hidatiforme; b) mola invasiva; c) coriocarcinoma.
As molas hidatiformes (MH) são produto de concepção cromossómica anormal que ocorrem em cerca de
3/4000 gravidezes, são mais frequentes antes dos 20 e depois dos 40 anos, e destetam-se habitualmente no
1º ou 2º trimestre de gravidez.
MOLAS COMPLETAS (MC)
usualmente diplóides (número de cromossomas = 46; todos de origem paterna).
apresentam desenvolvimento embrionário mínimo com vilosidades coriónicas hidrópicas, hiperplasia

trofoblástica e níveis elevados de gonadotrofina coriónica.
MOLAS PARCAIS (MP)
usualmente triploides (número de cromossomas = 69; 46 de origem paterna - por dispermia ou

endoreduplicação - e 23 de origem materna)
Ocorre algum desenvolvimento embrionário associado a desenvolvimento vilositário anormal e

hiperplasia trofoblástica e níveis menos elevados de gonadotrofina coriónica. Na grande maioria das
gravidezes molares o feto é não-viável.
As molas hidatiformes também podem ser tetraplóides (entre 2 e 28% dos casos).
Na mola hidatiforme parcial, ao contrário da completa, pode observar-se a presença de feto - que é, todavia,
inviável (a regra é que a triploidia só é viável até ao termo da gravidez se a diploidia fôr de origem materna).
Um aspecto muito importante da mola hidatiforme completa é o seu elevado potencial para a malignização
(risco de mola invasiva de 15% e risco de 2,5% de coriocarcinoma). Ao contrário, nas molas parciais a
malignização é muito rara
MOLA HIDATIFORME COMPLETA:
• O produto de gestação é constituído por vesículas, não havendo formação do embrião.

Aspeto em “chacho de uvas” típico de mola hidatiforme completa.
MOLA HIDATIFORMA PARCIAL:
• O produto é constituído por saco gestacional com múltiplas vesículas de dimensões

variáveis, tendo sido também possível identificar estruturas fetais.
• Observam-se vilosidades coriónicas hidrópicas (edemaciadas) e com “cisterna” terminais,

hiperplasia trofoblástica e níveis elevados de gonadotrofina coriónica
128
Algumas molas completas (10%) podem invadir localmente o miométrio resultando em perfuração uterina
(leva a hemorragias) e envolvimento dos órgãos adjacentes – chamam-se, a estas molas, molas invasivas. As
vilosidades hidrópicas podem embolizar para locais distantes como os pulmões ou cérebro, embora não se
comportem como verdadeiras metástases (regridem mesmo sem quimioterapia).
O coriocarcinoma é um tumor maligno muito agressivo que ocorre em cerca de 1 de 20.00 a 30.000 gravidezes
(coriocarcinoma gestacional) ou, menos frequentemente, nas gónadas (masculina ou feminina) e, raramente,
noutras localizações. Ao contrário das molas hidatiformes, no coriocarcinoma não há formação de vilosidades
coriais, identificando-se apenas células anaplásticas de sincio- e cito-trofoblasto. Cerca de metade dos
coriocarcinomas gestacionais ocorrem como complicação de mola completa e, muito raramente, de mola
parcial.
129
MOSTRAR:
• Vilosidade com “cisterna”.
• Área de hiperplasia do trofoblasto.
130
PATOLOGIA TUMORAL DA PRÓSTATA E BEXIGA
PALAVRAS-CHAVE: Hiperplasia nodular da próstata; Neoplasia intra-epitelial prostática (PIN);

Adenocarcinoma prostático; Tumores uroteliais (carcinoma in situ, papiloma, tumor papilar de baixo potencial
maligno, carcinoma papilar não-invasivo, superficial, e músculo-invasivo de baixo e alto grau de malignidade).
PRÓSTATA
131
A próstata é um órgão peri-uretral de cerca de 20 gramas no homem adulto, constituído por estroma e glândulas
produtoras do fluido seminal. As principais doenças da próstata (há pouca patologia degenerativa ...) incluem:
Hiperplasia nodular — Alteração muito frequente e progressiva a partir dos 40 anos, com obstrução
variável da uretra prostática, em redor da qual se desenvolvem os nódulos de proliferação benigna
estromal e glandular da próstata (Fig. 1). A patogénese inclui alterações, incompletamente
esclarecidas, do metabolismo hormonal (androgénios e estrogénios) que promovem a hiperplasia da
próstata central e peri-uretral. A hiperplasia nodular pode coexistir com carcinoma mas não é
considerada uma lesão pré-maligna.
Carcinoma — É uma neoplasia muito frequente (incidência próxima da do cólon/recto, pulmão e

estômago). A idade avançada, a preservação do metabolismo androgénico, a dieta, fatores étnicos e a
predisposição genética (há casos raros hereditários) são fatores implicados na patogénese, em grande
parte desconhecida, destes carcinomas.
No desenvolvimento do carcinoma da próstata incluem-se condições (hiperplasia glandular pós-inflamatória) e

lesões precursoras (PIN – Prostate Intraepithelial Neoplasia) associadas a carcinoma hormono-dependente,
que pode progredir para carcinoma não dependente de hormonas. Clinicamente, os carcinomas são geralmente
assintomáticos (o carcinoma “latente” é mais frequente do que o carcinoma “clínico”) e associam-se a aumento
do antigénio PSA sérico.
132
A maioria dos carcinomas são adenocarcinomas e localizam-se na zona periférica da próstata - Fig. 2 - (onde
também se localizam as lesões de PIN). O prognóstico é dependente do grau histológico (classificação de
Gleason - Fig. 3) e do estádio. As metástases são, inicialmente, ganglionares, não sendo infrequente a deteção
de metástases ósseas (coluna, sobretudo lombo-sagrada, e ossos da pelve).
BEXIGA
133
A bexiga faz parte do trato urinário inferior (desde a árvore pielo-calicial à extremidade da uretra) que é revestido
por urotélio. As principais doenças de trato urinário inferior incluem:
Infeções — Geralmente ascendentes e causadas por bacilos gram-negativos (ex: E. Coli e Proteus);
são mais frequentes nas mulheres (uretra mais curta), nos homens com obstrução/estase (ex: devido
a hiperplasia nodular da próstata) e em doentes com diabetes mellitus. As uretrites, cistites, ureterites,
pielites e pielonefrites (agudas ou crónicas) são manifestações possíveis destas infeções. As infeções
crónicas por schistosoma hematóbio induzem metaplasia pavimentosa, displasia do urotélio e, em
134
alguns casos neoplasias malignas (carcinoma epidermoide-70%, carcinoma urotelial ou

adenocarcinoma).
Obstruções — Podem ocorrer por causas intrínsecas ou extrínsecas na pelve renal (ex: cálculos,
tumores - Fig 4), na junção pielo-ureteral (ex: estenose, cálculos), ureter (ex: cálculos, compressão
extrínseca na gravidez, por tumor ou fibrose), bexiga (ex: tumor, cálculos) e uretra (ex: hiperplasia
nodular da próstata, estenose) e podem causar dilatação da árvore pielo-calicial (hidronefrose) com
atrofia renal associada.
Neoplasias — A maioria das neoplasias origina-se no urotélio em resultado de agentes carcinogénicos

ambientais excretados na urina (ex: metabolitos do tabaco, hidrocarbonetos policíclicos aromáticos,
aminas aromáticas) que aumentam o risco de neoplasias múltiplas em todo o urotélio (“efeito/defeito
de campo”). As neoplasias uroteliais são mais frequentes na bexiga e nos homens; a maioria (75%)
são superficiais e papilares, recidivam frequentemente e podem invadir (10-15%) a camada muscular.
Na atual classificação da Organização Mundial de Saúde os tumores uroteliais superficiais incluem
neoplasias benignas (ex: papilomas), tumores papilares de baixo potencial maligno e carcinomas
papilares não-invasivos de baixo (Fig 5) e alto grau. A maioria dos carcinomas músculo-invasivos (Fig
6) não tem evidência de lesão precursora superficial, sendo a hiperplasia atípica e o carcinoma urotelial
in situ (lesão com elevado potencial de progressão (Fig 7) considerados possíveis precursores destas
neoplasias uroteliais agressivas. O prognóstico depende do grau histológico (particularmente nas
neoplasias papilares superficiais) e do estádio.
135
ASPECTOS MORFOLÓGICOS DA PATOLOGIA TUMORAL DA PRÓSTATA E BEXIGA

OBJETIVOS:
• Observar e descrever os aspectos histológicos próprios da hiperplasia nodular e do
adenocarcinoma da próstata, da cistite e do carcinoma urotelial in situ e superficial papilar
musculo-invasivo da bexiga.
• Reconhecer e identificar lesões inflamatórias, hiperplasias, lesões precursoras e lesões

malignas da próstata e do urotélio.
Hiperplasia benigna e adenocarcinoma da próstata

Caso 1
Adenocarcinoma da próstata em homem de 67 anos submetido a prostatectomia radical. Note a presença de
proliferação de glândulas neoplásicas que infiltram o parênquima, de tamanhos e formas variáveis, revestidas
por uma camada de células com nucléolo saliente; observam-se imagens de permeação perineural pela
neoplasia. Numa área há hiperplasia nodular glandular e estromal (benigna).
136
ADENOCARCINOMA DA PRÓSTATA:
• Zona periférica da glândula (localização posterior)
• Invasão local para tecido periprostático, vesículos seminais e base da bexiga (obstrução
uretral)
• Metástases linfáticas para gânglios obturadores e para-aórticos
• Metástases hematogéneas principalmente para ossos (excecionalmente para vísceras)
• Histologicamente:
Ø ;Padrão glandular bem definido
Ø Glândulas pequenas e mais “a abarrotar” e com apenas uma camada de células
(epitélio cuboidal ou colunar baixo à positivas para racemase); geralmente sem
ramificações ou reentrâncias papilares; SEM CAMADA BASAL
CUBOIDAL/PAVIMENTOSA (distinção de hiperplasia nodular)
Ø Núcleos grandes, com nucléolo(s) grande(s)
Ø Pleomorfismo e figuras mitóticas invulgares
Ø Invasão perineural é diagnóstica de carcinoma
Co-existência com lesões possivelmente precursoras à PIN (neoplasia intraepitelial

prostática de alto-grau):
• Lesões com arquitetura benigna, ácinos ramificados e revestidos por células atípicas com
nucléolos proeminentes.
• Glândulas com PIN estão rodeadas por camada incompleta de células basais e lâmina basal
intacta
MOSTRAR:
• Glândulas de carcinoma.
• Glândulas de hiperplasia nodular.
• Glândulas com PIN.
• Invasão perineural.
• Interface carcinoma/hiperplasia nodular.
Fig.8- Glândulas de adenocarcinoma da próstata. Notar a camada única de células e os núcleos grandes,
com nucléolos proeminentes
137
Fig.9- Glândulas com hiperplasia nodular. Notar a camada dupla de células e a ausência de atipia celular
Fig.10- Glândulas com PIN. Notar células atípicas, apesar da arquitetura benigna e da lâmina basal intacta
Fig.11- Invasão perineural pelas células neoplásicas
138
Fig.12- Interface entre o adenocarcinoma e a hiperplasia nodular da próstata
Caso 2
Metástase óssea de adenocarcinoma prostático em homem de 68 anos. Note o preenchimento dos espaços
medulares inter-trabeculares por adenocarcinoma que se demonstrou ter expressão imunocitoquímica de
antigénio prostático específico.
Doc 2 - Metástases ósseas de adenocarcinoma. Observam-se glândulas nos espaços entre as trabéculas
ósseas. A positividade da neoplasia para o PSA (avaliada por imunocitoquímica) permite identificar a
neoplasia como tendo origem na próstata.
MOSTRAR:
• Área de carcinoma
• Trabéculas ósseas
139
Fig.13- Área de carcinoma (asterisco) e trabéculas ósseas (setas)
Fig.14- Área de carcinoma (asterisco) e trabéculas ósseas (setas)
Carcinoma urotelial da bexiga

Caso 3
Carcinoma urotelial in situ. Fragmentos de biopsia transuretral vesical onde se identificam lesões de carcinoma
urotelial in situ - CIS: note a presença de células com características citológicas malignas confinadas ao urotélio
(comparar com o urotélio adjacente relativamente preservado). No estudo imuno-histoquímico (Doc 3B LID)
observa-se expressão intensa e difusa de p53 nas células do CIS.
CARCINOMA UROTELIAL IN SITU (CIS):

Definido pela presença de células malignas na citologia, num urotélio plano. Partilha com os
carcinomas uroteliais papilares de alto grau a fraca coesão das células malignas (surgem células
malignas na urina). Se não tratada, 50% a 75% dos casos progridem para cancro invasivo.
140
MOSTRAR:
• Área de CIS.
• Urotélio sem lesões de CIS.
• Lâmina própria da mucosa urotelial.
• Área de CIS com expressão de p53.
Fig.15- Área de CIS. Notar as células malignas descoesas e a ausência de invasão

141
Fig.16- Urotélio sem lesões de CIS
Fig.17- Lâmina própria da mucosa urotelial, assinalada com uma chaveta
Fig.18- Área de CIS com expressão de p53 (acumulação proteica por défice funcional)
Caso 4
Carcinoma urotelial papilar superficial. Fragmento de parede vesical com carcinoma urotelial papilar de baixo
grau. Note o crescimento expansivo do carcinoma na interface com a lâmina própria da mucosa urotelial.
142
CARCINOMA UROTELIAL IN SITU (CIS):

Células coesas e uniformemente espaçadas (com manutenção da polaridade). Grau moderado
de atipia nuclear – núcleos hipercromáticos, variação ligeira no tamanho e forma nucleares.
Figuras mitóticas raras na base da papila. Este tipo de carcinoma pode recorrer e, ainda que
raramente, invadir.
MOSTRAR:
• Área papilar do carcinoma.
• Mitoses nas células do carcinoma.
• Área de crescimento expansivo do carcinoma na lâmina própria.
• Interface do carcinoma com o urotélio adjacente.
• Muscular própria da bexiga.
• Tecido adiposo perivesical.
143
Fig.19- Área papilar do carcinoma (retângulo)
Fig. 20- Mitose (seta). Mitoses são raras e encontram-se na base das papilas
Fig.21- Área de crescimento expansivo do carcinoma na lâmina própria
144
Fig.22- Interface entre a zona de carcinoma e o urotélio adjacente
Fig.23- Muscular própria da bexiga (retângulo)
Fig.24- Tecido adiposo perivesical (asterisco)
145
PATOLOGIA TUMORAL DO TESTÍCULO E OVÁRIO
PALAVRAS-CHAVE: Lesões e condições predisponentes de tumores de células germinativas testiculares

(criptorquidia, disgenesia testicular – síndromes de Klinefelter e de feminização testicular); Tumor intratubular
de células germinativas; Tumores germinativos seminomatosos (seminoma clássico, seminoma
espermatocítico), não-seminomatosos (tumor do seio endodérmico, carcinoma embrionário, teratoma maduro,
teratoma imaturo, teratoma malignizado, coriocarcinoma) e mistos; Tumores dos cordões sexuais testiculares
(tumor de células de Leydig, tumor de células de Sertoli); Linfoma testicular; Cancro ovárico familiar e genes
de suscetibilidade para o cancro ovárico (BRCA1 e BRCA2); Tumores primários ováricos epiteliais (serosos,
mucinosos, endometrióides, de células claras, mistos, e tumores de Brenner) benignos, de baixo grau de
malignidade (“borderline”) e malignos; Pseudomixoma peritoneal; Tumores ováricos germinativos (teratoma
maduro – cisto dermoide, disgerminoma); Tumores dos cordões sexuais/estroma ováricos (tumor de células da
granulosa, tecomas/fibromas, tumores de Sertoli/Leydig); Metástases no ovário (tumor de Krukenberg).
TESTÍCULO
Os tumores testiculares representam cerca de 1% das neoplasias malignas no homem e a maioria ocorre como
tumefação indolor entre os 15-35 anos (são os tumores mais comuns neste grupo etário). O risco de cancro
testicular aumenta com criptorquidia, disgenesia testicular (ex: síndrome de Klinefelter e feminização testicular),
história de cancro no testículo contralateral, e em familiares do 1º grau de doentes com cancro testicular.
146
Os tumores de células germinativas, caracterizados pela presença de um isocromossoma do braço curto do

cromossoma 12, i(12p), são os tumores testiculares mais frequentes (95%); podem também originar-se no
retroperitoneu, mediastino e glândula pineal. Os tumores dos cordões sexuais/estroma (ex: tumores de células
de Leydig – Fig. 2 - e de Sertoli, associados a puberdade precoce, feminização ou ginecomastia) e os linfomas
(tumores testiculares mais frequentes depois dos 50 anos) são outros tipos histológicos.
Os tumores de células germinativas têm origem intratubular (tumor intratubular germinativo) e podem ser
constituídos por um (40%) ou mais – Fig. 3 (60%) tipos histológicos:
Seminomatoso – seminoma clássico - Fig. 4 (tumor mais frequente, idêntico ao disgerminoma ovárico)
e seminoma espermatocítico (geralmente depois dos 65 anos), que reproduzem diferenciação de tipo
germinativo;
Não-seminomatoso – Tumores do seio endodérmico (antes dos 3 anos) e coriocarcinoma (com
componentes de sincício- e cito- trofoblasto, idêntico, mas mais agressivo, ao coriocarcinoma
gestacional), que reproduzem diferenciação de tipo extra-embrionário; teratomas – Fig. 5 (contendo
elementos maduros, imaturos, ou, raramente, malignizados, derivados da endoderme, mesoderme e
ectoderme), que reproduzem diferenciação de tipo somático adulto ou embrionário; carcinoma
embrionário – Fig. 6, que reproduz diferenciação de tipo blástico epitelial.
Os seminomas são geralmente localizados no testículo (estádio I), ocasionalmente (10%) podem conter células
(sinciotrofoblasto) produtoras de β-HCG e têm disseminação linfática inicial e hematogénea tardia. A maioria
dos tumores não-seminomatosos associam-se a níveis elevados de α-fetoproteína (tumores do seio
endodérmico), β-HCG (coriocarcinoma) ou ambas (carcinoma embrionário, teratoma e tumores mistos).
147
148
Ovário
Os tumores ováricos são geralmente assintomáticos e incluem, por ordem decrescente de frequência: tumores
epiteliais (65-70%), tumores de células germinativas (15-20%), tumores dos cordões sexuais/estroma (5-10%)
e metástases ováricas – Fig. 7 - de tumores primários de outra localização (5%).
Fig. 7 - Aspeto característico de metástases de carcinoma gastrointestinal com envolvimento ovárico bilateral
e multinodular (tumor de Krukenberg).
A maioria (85%) dos cancros do ovário são epiteliais, ocorre após a menopausa (40-65 anos) e associam-se a
nuliparidade, menarca precoce e menopausa tardia. A existência de história familiar e de mutações herdadas
de genes de suscetibilidade (ex: BRCA1 e BRCA2) aumenta o risco de carcinomas do ovário na pré-
menopausa.
Fig. 8 - Aspeto da superfície interna de tumor ovárico seroso borderline com numerosas formações papilares.
Fig. 9 - Carcinoma seroso com envolvimento da superfície do ovário.
149
Fig. 10 - Aspeto de carcinoma seroso ovárico bilateral.
Os tumores epiteliais incluem, por ordem decrescente de frequência, tumores serosos (75%), mucinosos,
endometrióides, de células claras, mistos, e tumores de Brenner; podem ter comportamento benigno, de baixo
grau de malignidade (“borderline”) – Fig. 8 ou maligno – Fig.s 9 e 10. Há tumores primários do peritoneu
idênticos aos tumores serosos e mucinosos do ovário. O pseudomixoma peritoneal pode associar-se a tumor
mucinoso ovárico, mas tem habitualmente origem extra-ovárica (geralmente apendicular). A maioria dos
tumores ováricos endometrióides é maligna e podem ocorrer com tumores síncronos no endométrio.
Fig. 11 - Teratoma cístico maduro do ovário. Uma das cavidades está preenchida por material sebáceo e
pelos (ver histologia)
Fig. 12 – Aspeto sólido e branco de fibroma do ovário.
150
Os tumores germinativos do ovário são geralmente unilaterais, ocorrem habitualmente em mulheres jovens e
incluem tumores idênticos aos do testículo; o teratoma maduro (“cisto dermoide”) - Fig. 11 - é o mais frequente
e habitualmente benigno e em jovens.
Os tumores dos cordões sexuais/estroma ovárico incluem:
Tumores da granulosa, de baixo grau de malignidade, que podem produzir estrogénios responsáveis
por puberdade precoce (jovens) ou risco aumentado de carcinoma do endométrio (adultos);
Tecomas – fibromas (Fig. 12), raramente malignos, podem associar-se a ascite e hidrotórax;
Tumores de Sertoli-Leydig, raramente malignos, podem associar-se a virilização.
151
ASPECTOS MORFOLÓGICOS DE TUMORES DO TESTÍCULO E DO OVÁRIO

OBJETIVOS:
• Observar e descrever os aspetos histológicos próprios de tumor intratubular, seminoma
clássico e tumor de células de Leydig do testículo, cistadenocarcinoma seroso do ovário e
metástase de carcinoma no ovárico (tumor de Krukenberg).
• Reconhecer e identificar condições e lesões precursoras dos tumores do testículo e ovário,
tumores benignos e malignos, procurando enquadrá-los em grandes grupos: epiteliais,
germinativos e do estroma, dos tumores do testículo e do ovário.
Testículo
Caso 1
Seminoma clássico. Homem de 31 anos com tumor testicular. O tumor tem padrão lobulado, com células
poliédricas uniformes, de citoplasma predominantemente claro (glicogénio) e núcleo arredondado com nucléolo
evidente; o estroma contém infiltrado linfoide com alguns folículos. No parênquima testicular adjacente note
túbulos seminíferos esclero-hialinizados e alguns com tumor intratubular de células germinativas.
152
SEMINOMA CLÁSSICO:
Macroscopicamente:
• Produz massas volumosas
• Superfície de corte homogénea, cinzenta-esbranquiçada e lobulada; sem hemorragia ou
necrose
• Geralmente a túnica albugínea não é atingida, mas pode ocorrer extensão ao epidídimo,
cordão espermático ou sacos escrotais
Microscopicamente:
• Folhas de células uniformes divididas em lóbulos pouco demarcados, por septos fibrosos
delicados (que contêm infiltrado linfoide)
• Células: grandes; redondas a poliédricas; membrana celular distinta; citoplasma claro
(glicogénio) ou com aspeto aquoso; núcleo central grande, com 1 ou 2 nucléolos
proeminentes
• Número de mitoses variável
MOSTRAR:
• Células tumorais com citoplasma claro.
• Infiltrado linfoide no estroma.
• Túbulos seminíferos esclero-hialinizados.
• Área de tumor intratubular de células germinativas.
• Epidídimo, túnica albugínea e mesotélio da vaginal testicular.
Fig.13- Células tumorais com citoplasma claro (asterisco) e infiltrado linfoide (setas)
153
Fig.14- Túbulos seminíferos esclero-hialinizados
Fig.15- Área de tumor intratubular de células germinativas (asterisco)
Fig.16- Túnica albugínea (seta preta), mesotélio da túnica vaginal (seta vermelha) e epidídimo (asterisco)
154
Caso 2
Tumor de células de Leydig. Homem de 36 anos com ginecomastia e tumor testicular. O tumor tem padrão
sólido/nodular, com células poliédricas uniformes, de citoplasma eosinofílico e núcleo central arredondado. No
parênquima testicular adjacente note túbulos seminíferos com sequências de maturação gametogénica e outros
esclero-hialinizados; estroma laxo com grupos de células de Leydig.
TUMOR DE CÉLULAS DE LEYDIG:

Macroscopicamente:
• Nódulos circunscritos
• Superfície de corte homogénea e castanho-dourada.
Microscopicamente:
• Células grandes, redondas ou poligonais, núcleo central redondo e citoplasma eosinofílico
granular abundante (frequentemente com gotículas de lipídeos, vacúolos, pigmento de
lipofuscina ou cristaloides de Reinke em forma de bastonetes).
MOSTRAR:
• Células tumorais de citoplasma eosinofílico.
• Túbulos seminíferos com sequências de maturação gametogénica.
• Células de Leydig no estoma testicular não-tumoral.
• Túnica albugínea e epidídimo.
155
Fig.17- Células tumorais com citoplasma eosinofílico
Fig.18- Túbulos seminíferos com sequências de maturação gametogénica
Fig.19- Células de Leydig no estoma testicular não-tumoral (seta)
156
Fig.20- Túnica albugínea (seta)
Fig.21- Epidídimo
Ovário
Caso 3
Cistadenocarcinoma seroso. Mulher de 64 anos com tumor ovárico bilateral. O tumor tem padrão cístico e
papilar invasivo, com células epiteliais serosas (compare com as células serosas do revestimento da trompa
adjacente).
157
CISTADENOCARCINOMA SEROSO DO OVÁRIO:

Macroscopicamente:
• Lesão multicística com epitélio papilar, massas que se projetam na superfície do ovário
• Bilateralidade: benignos – 20%, borderline – 30%, malignos – 60%
Microscopicamente:
• Tumor benigno: cistos delineados por epitélio cilíndrico ciliado
• Tumor borderline: papilas mais complexas, estratificação do epitélio, atipia moderada, não
invade o estroma
• Carcinoma: infiltração, atipia marcada
• Corpos de psammoma são característicos mas não específicos
MOSTRAR:
• Áreas tumorais císticas.
• Áreas tumorais papilares.
• Áreas de invasão tumoral.
• Epitélio seroso da trompa uterina.
Fig.22- Áreas tumorais císticas (asterisco)
Fig.23- Áreas tumorais papilares
158
Fig.24- Área de invasão tumoral (asterisco)
Fig.25- Epitélio seroso da trompa uterina (asterisco)

Caso 4
Tumor de Krukenberg. Mulher de 46 anos com tumor ovárico bilateral. O tumor tem células epiteliais malignas
em anel de sinete (contendo muco), que infiltram extensamente o estroma ovárico, e resulta de envolvimento
metastático ovárico bilateral por neoplasia primária do estômago.
159
TUMOR DE KRUKENBERG:
• Metastases compostas por células cancerígenas em anel de sinete e produtoras de mucina
• Origem mais frequente: estômago
MOSTRAR:
• Células tumorais em anel de sinete
• Células do estroma ovárico
Fig.26- Células tumorais em anel de sinete (setas)
Fig.27- Células do estroma ovárico (setas)
160
PATOLOGIA TUMORAL DA PELE

PALAVRAS-CHAVE: Condições precursoras de neoplasias da pele (síndrome do nevo displásico, xeroderma
pigmentoso) e lesões precursoras dessas mesmas neoplasias (nevo displásico, queratose actínica); Lesões
tumorais benignas (nevo melânico juncional, composto e intradérmico; tricoepitelioma; triquilemoma; adenoma
sebáceo; verruga vírica - HPV; queratose seborreica; angioma; dermatofibroma) e lesões tumorais malignas
(carcinoma basocelular, carcinoma epidermoide, melanoma, sarcoma de Kaposi, micose fungoide).
A pele é o órgão de maiores dimensões e mais exposto a agentes agressivos do organismo, exibindo um
elevadíssimo número de doenças, com expressão variável (ex: eritema, mácula, pápula, nódulo, placa, bolha,
pústula, crosta), dependendo de múltiplos fatores que incluem:
• idade (ex: impetigo nas crianças, acne mais frequente nos rapazes, herpes gestacional nas mulheres),
• localização anatómica (ex: psoríase e dermatite herpetiforme nos cotovelos e joelhos),
• geográficos (ex: infeções e parasitas nos países em desenvolvimento),
• exposição (ex: carcinoma basocelular, e carcinoma epidermoide, nas áreas expostas ao sol)
• raça (ex: o carcinoma basocelular, o carcinoma epidermoide e o melanoma são raros nos negros).
A patologia da pele é complicada porque se desconhece a etiologia e patogénese de muitas doenças cutâneas
e porque a pele pode manifestar muitas alterações associadas a doenças sistémicas (ex: vasculites, neoplasias
internas, por exemplo a acantose nigricans, associa-se a adenocarcinomas gastro-intestinais).
161
TUMORES BENIGNOS DA PELE:
Os tumores benignos cutâneos mais frequentes são os epidérmicos (ex: queratose seborreica, verrugas
causadas pelos HPVs de baixo risco das estirpes 6 e 11), os melanocíticas (ex: nevos
melanocíticos juncionais, compostos e intradérmicos) e os conjuntivos (ex: angiomas, dermatofibromas).
Há numerosos subtipos de tumores dos anexos cutâneos, com comportamento benigno (ex: tricoepiteliomas)
mas que podem confundir-se com carcinomas basocelulares, outros associados a padrões de
hereditariedade mendeliana (ex: adenomas sebáceos associados a cancros viscerais da síndrome de Muir-
Torre, variante de carcinoma hereditário sem polipose colon-retal) e tumores que sinalizam predisposição para
cancros viscerais (ex: triquilemomas múltiplos ou queratoses seborreicas múltiplas; e a síndrome de
Cowden que cursa com risco aumentado de carcinoma do endométrio, carcinoma da mama, entre outros).
162
VERRUGA PLANTAR:
São muito comuns na população, mais nas mãos e joelhos, e estão associadas a infecção por estirpes de vírus
HPV com epidermotropismo (HPV de baixo risco, sendo as estirpes 6 e 11 as + frequentes).
São lesões rugosas/verrugosas com alterações coilocíticas que resultam da proliferação episomal do vírus (isto
é, há alteração do núcleo, sem haver verdadeira integração). As lesões resultam da produção de excesso de
camada córnea.
Esta lesão pode contagiar outros locais. Pode haver resolução espontânea em 6-24 meses mas podem usar-
se agentes queratolíticos que ajudem a combater este aspeto.
163
VERRUGA:
• Proliferação papilar da epiderme e hiperqueratose.
• Os queratinócitos das camadas superiores da lesão apresentam clarificação citoplasmática

(coilocitose), agregados eosinofílicos de queratohialino e inclusões eosinofílicas
intranucleares (efeito citopático do vírus do papiloma humano).
QUERATOSE ACTÍNICA:
É considerada a lesão precursora do carcinoma epidermóide; e resulta de uma exposição prolongada e

crónica dos raios UV. No entanto, é de realçar que nem todas as situações de queratose actínica progridem
para carcinoma epidermóide.
QUERATOSE ACTÍNICA:
• Lesões são mais frequentes em regiões da pele com maior exposição aos raios UV. Quando
esta lesão ocorre nos lábios, é designada por queilite actínica.
• Observa-se atipia (displasia) das células basais e suprabasais da epiderme associada a

espessamento do estrato córneo com áreas de hiperqueratose e áreas de paraqueratose
(ao contrário da hiperqueratose, na paraqueratose as células ainda posssuem núcleos no
estrato córneo).
• Há atrofia da epiderme e, na derme mais superficial, ocorre um processo de degenerativo

do tecido conjuntivo com acumulação de fibras elásticas basofílicas (elastose).
164
A remoção destas lesões (curetagem) ou a aplicação tópica de imiquimod (ativador dos TLR’s) está
recomendada.
165
NEVO MELANOCÍTICO:
A pele normal apresenta apenas melanócitos dendríticos difusos dentro da camada de células basais da
epiderme. Quando há proliferação de células melanocíticas na ponta das papilas (associadas a mutações que
ativam a via do RAS nos genes BRAF > NRAS) e formação de agregados muito regulares de células
pigmentadas, forma-se um nevo/ sinal (neoplasia benigna muito comum).
O Nevo começa por ser juncional, depois passa a dermo-epidérmico e depois só dérmico. A maioria dos
nevos nunca sofre transformação maligna No entanto, há lesões muito maiores que são muito mais
preocupantes porque tem pigmentação diferente e limites menos definidos - nevo displásico (considerada a
lesão precursora do melanoma).
TUMORES MALIGNOS DA PELE:
Os tumores malignos cutâneos mais frequentes são o carcinoma basocelular (80%) e o carcinoma
epidermoide (16%) que ocorrem em áreas da pele exposta cronicamente às radiações ultravioletas (UVB) do
sol.
A queratose actínica, com graus variáveis de atipia, é considerada uma lesão precursora do carcinoma
epidermoide, desconhecendo-se lesões precursoras do carcinoma basocelular.
CARCINOMA BASOCELULAR
(Ulcus Rodens/ Lesão Tacicular Ulcerada/ Com aspeto de vulcão inativo)
É o tumor maligno cutâneo mais frequente e, globalmente, é a neoplasia maligna mais comum. No entanto, as
metástases são raras, uma vez que a proliferação das células neoplásicas é lenta.
166
CARCINOMA BASOCELULAR (PATOGÉNESE):

NORMAL:
• PTCH dimeriza com SMO >> forma recetor com capacidade de ligação ao SHH. Quando o SHH se liga >>
o SMO dissocia-se do PTCH >> cascata de sinalização >> ↑ atividade do fator de transcrição GL1.
CARCINOMA BASOCELULAR:
• Mutações em genes associados à via de sinalização Hedghog (associada à polaridade durante o
desenvolvimento embrionário e à formação de folículos e crescimento de cabelo).
• PTCH (mais frequentes; mutações nas transições C→ T, considerado “assinatura” do efeito UV)
• SMO
• Ativação constitutiva do fator de transcrição GL1.
• SINDROME DE GORLIN
• doença AD; mutação no gene supressor tumoral PTCH
• associados a carcinomas basocelulares múltiplos (< 20 anos); meduloblastomas; fibromas do ovário;
queratócitos odontogénicos.
Como já foi referido, o carcinoma basocelular associa-se à exposição crónica à radiação UV. Para além disso,
xeroderma pigmentoso (doença com falha da reparação do DNA) e as imunodeficiências adquiridas (por infeção
HIV ou por imunossupressão) associam-se a risco aumentado de carcinomas basocelulares (e também de
carcinoma epidermoide).
CARCINOMA BASOCELULAR:
MACROSCOPICAMENTE:
• nódulos pérola com vasos subepidérmicos dilatados e proeminentes (telangiectasias).
• normalmente, lesão possui zona de ulceração (“com aspeto de vulcão inativo”).
MICROSCOPICAMENTE:
• neoplasia é bem delimitada, com crescimento expansivo em relação à epiderme.
• o tumor possui um padrão predominantemente sólido, constituído por células idênticas às

células basais da epiderme e dos folículos pilosos.
• as células neoplásicas na periferia do tumor têm uma orientação em paliçada

(tendencialmente dispostas radialmente e alinhadas paralelamente umas às outras).
• o estroma retrai-se do carcinoma, criando fendas (artefactos) na periferia do tumor. Este

aspeto é importante para distinguir o carcinoma basocelular do tricoepitelioma (que está
também associado à proliferação de células basais).
167
CARCINOMA EPIDERMÓIDE
É o segundo tumor mais comum em locais expostos ao sol. Com exceção das lesões nas pernas, estes tumores
têm uma incidência mais elevada nos homens do que nas mulheres.
CARCINOMA EPIDERMÓIDE (PATOGÉNESE):

• Alterações mais frequentes (associadas à desregulação do ciclo celular)
• Perda de função p53
• Aumento da função via RAS
• Perda de função da via Notch
• Para além de estar associado à exposição da radiação UV, o carcinoma epidermóide está também
associada à imunodepressão.
• Imunodepressão >> aumento da suscetibilidade dos queratinócitos à infeção e transformação
oncogénica pelos vírus HPV 5 e 8 >> múltiplas verrugas >> algumas progridem para carcinoma
epidermoide.
Os carcinomas invasivos são geralmente descobertos enquanto são pequenos e ressecáveis. Menos de 5%
desses tumores metástizam para nódulos linfáticos regionais.
CARCINOMA EPIDERMÓIDE:
• Neoplasia maligna constituída por células escamosas diferenciadas: ninhos de células
neoplásicas com queratinização (pérolas de queratina ou células individuais com
citoplasma muito eosinofílico) e/ou pontes intercelulares.
MELANOMA:
O risco de desenvolver melanomas tem sido relacionado com fatores genéticos (ex: fototipo da pele, síndrome
do nevo displásico) e ambientais (ex: exposição à luz do sol), sendo que a maioria dos melanomas se origina
de novo (20-30% associam-se a nevos melanocíticos pré-existentes).
168
Os melanomas da cabeça e pescoço associam-se a exposição solar crónica ocupacional, enquanto os do dorso
(localização mais frequente nos homens) e da perna (localização mais frequente nas mulheres) se associam a
exposições intermitentes e intensas (com queimaduras solares, particularmente na infância) durante atividades
recreacionais junto ao mar ou nas montanhas.
Ao contrário dos carcinomas basocelulares e epidermoides, que têm comportamento geralmente agressivo
local, os melanomas têm elevado potencial de metastização quando em fase de crescimento vertical. O
prognóstico depende do estádio.
MELANOMA:
• A neoplasia localiza-se na derme e epiderme. A lesão (presente em alguns fragmentos) é
relativamente assimétrica e tem foco de necrose. As células neoplásicas epitelioides são
pigmentadas (melanocíticas), isoladas ou em pequenos grupos.
• Inicialmente existe um crescimento radial, com ocupação das camadas suprabasais da

epiderme (chega às camadas granulares) e a da derme papilar. Como há dissociação das
células epiteliais da epiderme, diz-se que existe um crescimento neoplásico com padrão
pagetoide.
• Mais tarde, existe um crescimento vertical em áreas mais sólidas, com invasão de
estruturas mais profundas como a derme reticular.
• No estroma da neoplasia há infiltrado linfoide e melanófagos.
• O melanoma em fase de crescimento radial, em superfície, pode ser facilmente curado mas
a fase crescimento vertical metastiza facilmente e depois de metastizar praticamente não
tem cura
169
MELANOMA (PATOGÉNESE):
• MUTAÇÕES QUE ATIVAM A TELOMERASE (as + frequentes):
• metilação do promotor TERT, com re-ativação da telomerase (TERT)
• MUTAÇÕES QUE ATIVAM A VIA DO RAS

• mutação BRAF (exão B600) > mutação NRAS (também presentes nos nevos)
• mutação PTEN (com ↑ via do PI3K/ AKT)
• MUTAÇÕES QUE LEVAM À DESREGULAÇÃO DO CICLO CELULAR
• mutações ou inativação por metilação dos genes CKN2A ou ciclina p16/ INK4A
Exposição crónica vs. exposição intermitente ativa vias de alterações moleculares distintas:
• EXPOSIÇÃO INTERMITENTE: dorso e pernas; predomínio de mutações no BRAF V600E (e PTEN)
• EXPOSIÇÃO CRÓNICA: cabeça; predomínio de mutações no NRAS; NF1; KIT.
Numa resposta inflamatória existe uma ativação do sistema imunológico. Existem, por isso, vários mecanismos
homeostáticos responsáveis pela frenação deste sistema passado algum tempo. Nos gânglios linfáticos, ao fim
de 2 semanas de ativação do sistema imunológico, existe um expressão de CTLA-4 (esta molécula compete
com o CD28 à ligação CD80/ CD86 e faz com que as células imunológicas deixem de proliferar). Na periferia,
existe um mecanismo semelhante. Em vez de expressão de CTLA-4, existe a expressão de PDL1/ PDL2, que
se ligam ao recetor PD1 dos linfócitos T, inibindo também a sua proliferação. A regulação da atividade das
células T torna-se prejudicial, quando, em vez de doença inflamatória, estamos perante uma doença
neoplásica.
A imunoterapia, que é só eficaz contra cancros com taxas de mutação elevadas; com instabilidade nos genes
MMR, pode ser utilizada no tratamento do melanoma:
• anticorpos anti-CTLA4
170
• anticorpos anti-PD1
Se indivíduo possuir mutações no BRAF, pode ainda utilizar-se um inibidor do BRAF (verumafenib).
O sarcoma de Kaposi (frequente em doentes com SIDA) e a micose fungoide (linfoma cutâneo de células T)
são outras neoplasias malignas cutâneas.
171
ASPETOS MORFOLÓGICOS DA PATOLOGIA TUMORAL DA PELE

OBJETIVOS:
• Observar e descrever os aspetos próprios da verruga plantar, do carcinoma basocelular,
da queratose actínica e do melanoma maligno.
• Reconhecer e identificar as condições predisponentes e as lesões precursoras de
neoplasias e de tumores benignos e malignos da pele.
Caso 1:
Verruga plantar: Mulher de 37 anos com placa dura na planta do pé. Num dos fragmentos a lesão, recoberta
por camada espessa de hiperqueratose, é uma proliferação papilar de epiderme. Os queratinócitos das
camadas superiores da lesão apresentam clarificação citoplasmática (coilocitose), agregados eosinofílicos de
queratohialino e inclusões eosinofílicas intranucleares (efeito citopático do vírus do papiloma humano).
172
MOSTRAR:
• Camada espessa de hiperqueratose que recobre a lesão.
• .Áreas papilares de lesão.
• Queratinócitos com coilocitose.
• Agregados de queratohialino.
• Inclusões intranucleares.
• Pele sem lesão.
Fig. 1 – Nas verrugas há proliferação papilar da epiderme e hiperqueratose. A Camada espessa de hiperqueratose está
assinalada pelo retângulo vermelho e as áreas papilares da lesão estão assinaladas pelos asteriscos.
Fig. 2 – Queratinócitos com coilocitose (halo branco em redor do núcleo)
173
Fig. 3 – Observam-se agregados eosinofílicos de queratohialino (assinalados pela seta vermelha) e inclusões
eosinofílicas intranucleares (assinaladas pelo retângulo vermelho; que resultam do efeito citopático do vírus do papiloma
humano).
Fig. 4 – Pele sem lesão
174
Caso 2 – Carcinoma Basocelular: Homem de 83 anos com nódulo parcialmente ulcerado na pele da orelha.
O tumor tem padrão predominantemente sólido, constituído por células idênticas às células basais da epiderme
e dos folículos pilosos. Note a orientação em paliçada das células neoplásicas e algumas fendas (artefacto) na
periferia do tumor.
MOSTRAR:
• Áreas sólidas do tumor
• Células neoplásicas em paliçada
• Ulceração da epiderme supralesional
• Epiderme sem tumor
• Células basais de um folículo piloso
• Glândula sebácea
Fig. 1 - Áreas sólidas do tumor assinaladas pela seta vermelha (em baixa ampliação).
175
Fig. 2 – Áreas sólidas do tumor (em maior ampliação).
Fig. 3 – Células neoplásicas em paliçada.
Fig. 4 – Ulceração da epiderme supralesional.
176
Fig. 5 – Epiderme sem tumor (na parte mais à direita da imagem).
Fig. 6 – Células basais de um folículo piloso.
Fig. 7 – Glândula Sebâcea.
177
Caso 3 – Queratose Actínica: Biópsia de lesão da face de homem de 67 anos. Note nos cortes seriados da
pele a presença de atipia das células basais e suprabasais da epiderme associada a acentuada
hiperqueratose/paraqueratose.
MOSTRAR:
• Queratinócitos atípicos
• Áreas de hiperqueratose
• Áreas de paraqueratose
• Infiltrado linfoide na derme
• Elastose na derme
178
Fig. 1 – Infiltrado linfoide na derme (assinalado pelo retângulo) e elastose (assinalada pela seta).
Fig. 2 – Queratinócitos atípicos (asterisco).
Fig. 3 – Área de hiperqueratose (assinalada pelo “!”); Área de paraqueratose (assinalada pelo asterisco).
179
Caso 4 – Melanoma Maligno: Mulher de 77 anos com nódulo irregularmente pigmentado na pele da coxa. A
lesão (presente em alguns fragmentos) é relativamente assimétrica e tem foco de necrose. As células
neoplásicas epitelioides são pigmentadas (melanocíticas), isoladas ou em pequenos grupos, ocupam as
camadas suprabasais da epiderme (designado padrão pagetoide) e a derme papilar (crescimento radial), assim
como, em áreas mais sólidas, a derme reticular (crescimento vertical). No estroma da neoplasia há infiltrado
linfoide e melanófagos.
MOSTRAR:
• Células neoplásicas epitelioides
• Células neoplásicas intra-epidérmicas suprabasais
• Mitose numa célula neoplásica
• Área de necrose neoplásica
• Neoplasia na derme reticular
• Melanófagos
Fig. 1 – Células neoplásicas epitelioides.
180
Fig. 2 – Células neoplásicas intra-epidérmicas suprabasais.
Fig. 3 – Mitose numa célula neoplásica.
Fig. 4 – Área de necrose neoplásica
181
Fig. 5 – Melanófagos
Fig.6 – Neoplasia na derme reticular
182
TUMORES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
PALAVRAS-CHAVE: Neoplasias gliais (astrocitomas, oligodendrogliomas, ependimomas), meningoteliais

(meningiomas) e neoplasias neuroectodérmicas primitivas - PNETs (meduloblastomas); grau de malignidade
dos tumores do sistema nervoso central (SNC) – grau I a IV: astrocitoma pilocítico – grau I; oligodendroglioma
e meningioma – grau II ou III; glioblastoma – grau IV; síndromes heredo-familiares associadas a tumores do
SNC (neurofibromatoses tipo 1 e tipo 2, Li-Fraumeni e Turcot); metástases no SNC
Os tumores do sistema nervoso central (SNC) incluem as neoplasias com origem primária (cerca de 50%) no
encéfalo, espinal medula e meninges, e as que resultam do envolvimento secundário (metastático) de
neoplasias primárias de outra localização (ex: carcinomas do pulmão e da mama, melanoma maligno,
leucemias e linfomas).
Os tumores primários do SNC incluem neoplasias gliais (75%) – astrocitárias, oligodendrogliais, ependimárias,
das meninges (15%) e das baínhas dos nervos (5%), e neoplasias neuroepiteliais primitivas (ex:
meduloblastomas e pineoblastomas), neoplasias neuronais e neuroblásticas, e neoplasias hematopoiéticas
(linfomas), germinativas e dos plexos coroides.
Os tumores primários do SNC são pouco frequentes nos adultos e geralmente (70%) têm localização supra-
tentorial, enquanto nas crianças são a 2ª neoplasia mais frequente (1ª - tumores hematopoiéticos; 3ª - tumores
das partes moles) e geralmente (70%) têm localização na fossa posterior. Os tumores astrocitários são os
tumores mais frequentes nos adultos (> 60%) e nas crianças (cerca de 50%).
A classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS) contempla 4 graus (I-IV) baseados no grau de
malignidade (determinado por critérios histológicos) dos tumores primários do SNC. Assim, por exemplo, os
astrocitomas pilocíticos são de baixo grau (I), os oligodendrogliomas (Fig. 1) e meningiomas (Fig. 2) podem ser
de baixo (II) ou alto (III) grau, e os glioblastomas (Fig. 3) e os meduloblastomas (Fig. 4) são de alto (IV) grau.
O glioblastoma é a neoplasia mais frequente do SNC em adultos (50-60% dos tumores astrocitários),
determinando sobrevidas inferiores a um ano. Com base em características clínicas e vias genéticas distintas,
os glioblastomas são considerados neoplasias originadas de novo ou secundárias a progressão de astrocitoma
pré-existente.
Desconhece-se a etiopatogenia da maioria dos tumores do SNC. Há síndromes heredo-familiares que cursam
com tumores do SNC, como, por exemplo, as neurofibromatoses* tipo 1 (tumores das baínhas nervosas e
gliomas) e tipo 2 (tumores das baínhas nervosas e meningiomas), a síndrome de Li-Fraumeni* (astrocitomas e
PNETs) e a síndrome de Turcot* (meduloblastomas e glioblastomas). Para além destes casos (alterações
genéticas germinativas), têm sido implicados na etiopatogénese dos tumores do SNC fatores químicos, víricos,
radiações e imunossupressão.
*Nota: Espera-se que os alunos estudem as alterações genéticas subjacentes a cada uma destas síndromes.
183
Sindromes Heredo-Familiares MUTAÇÕES
Inativação NF1 (responsável pela inibição da via RAS) >> neurofibromina

Neurofibramatose
Mutação do gene NF2 (inibição do crescimento por contacto) >> merlina
Sindrome de Li Fraumeni p53
Sindrome de Turcot APC ou mismatch repair genes (como acontece no cancro familiar do cólon)
184
185
ASPECTOS MORFOLÓGICOS DOS TUMORES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

OBJETIVOS:
• Observar e descrever os aspectos histológicos próprios do meningioma, oligodendroglioma,
glioblastoma e meduloblastoma.
• Reconhecer e identificar síndromes heredo-familiares predisponentes, subtipos e graus de
malignidade (OMS) de tumores do sistema nervoso central.
Nota prévia: As doenças vasculares, traumáticas, infecciosas e degenerativas do SNC são
habitualmente diagnosticadas com critérios clínico-laboratoriais. Nesta aula exemplificam-se
tumores do SNC cujo diagnóstico definitivo deve ser efectuado por critérios anátomo-patológicos.
Meningioma
Caso 1
Meningioma parietal em mulher de 67 anos. Note a presença de proliferação de células com núcleos redondos
e limites citoplasmáticos imprecisos, com baixo índice mitótico, assumindo padrão lobular. Em áreas focais
observam-se calcificações lamelares (corpos psamomatosos).
186
MENINGIOMA:
• Massas redondas com bases durais bem definidas que comprimem porção cerebral contígua,
mas facilmente destacadas do cérebro;
• Extensão óssea comum;
• Superfície encapsulada por tecido fino e fibroso – aparência polipoide;
• Possível crescimento “en plaque” (ex: hiperostose adjacente);
• Lesões desde firmes e fibrosas a mais degradadas, com possível presença de corpos
psamomatosos calcificados;
• Baixo risco de recorrência ou de crescimento agressivo (grau I/IV).
• Padrões histológicos possíveis: sincicial, fibroblástico, transicional, psamomatoso, secretor ou
microcístico
MOSTRAR:
• Padrão lobular da neoplasia
• Corpos psamomatosos
Fig.5- Padrão lobular da neoplasia (observar na metade direita da imagem)
*
*
Fig.6- Corpos psamomatosos (setas) e células neoplásicas (asteriscos)
187
Caso 2 – Gliomas de Baixo Grau (grau II da OMS)
Oligodendroglioma do lobo frontal em mulher de 42 anos. Note a presença de proliferação monótona de

células com núcleo redondo e citoplasma claro (aspeto em "ovo estrelado"). O índice mitótico é baixo e não há
áreas de necrose.
OLIGODENDROGLIOMA:
• Gliomas infiltrativos compostos por células similares a oligodendrócitos;

• 5 a 15% dos gliomas;
• Mais comum entre os 40 e 50 anos de idade;
• Lesões nos hemisférios cerebrais;
• Grau II
• Macroscopicamente:
Ø Massas acinzentadas e
Ø gelatinosas;
Ø Bem circunscritos
Ø Cistos, hemorragia focal,
Ø calcificação (90%)
• Microscopicamente:
Ø Células regulares com núcleos esféricos circundados por um halo citoplasmático claro
Ø Delicada rede de capilares anastomosantes
Ø Baixa atividade mitótica; Baixo índice de proliferação
MOSTRAR:
• Vasos do stroma da neoplasia
Fig.7 – Células neoplásicas

188
Fig. 8 – Vasos do estroma da neoplasia
Caso 3 – Gliomas de Alto Grau (grau IV da OMS)
Glioblastoma multiforme do lobo temporal em homem de 67 anos. Note a presença de proliferação de células
atípicas e pleomórficas, por vezes gigantes e multinucleadas, de citoplasma eosinófilo; as mitoses são
numerosas e há áreas de necrose e de proliferação vascular.
189
MOSTRAR:
• Células neoplásicas atípicas e pleomórficas.
• Células neoplásicas gigantes e multinucleadas.
• Mitose em célula neoplásica.
• Área de necrose neoplásica.
• Proliferação vascular.
GLIOBLASTOMA:
• Variação no aspeto do tumor de região para região (biópsias podem não ser representativas
de totalidade do tumor): algumas áreas firmes e brancas, outras moles e amarelas devido a
necrose, outras com degeneração cística e hemorragia
• Histologicamente semelhante a astrocitoma anaplásico (densamente celular, grande
pleomorfismo nuclear e figuras mitóticas), apresentando adicionalmente:
Ø Necrose (serpenteada, em áreas de hipercelularidade; células tumorais aglomeram-se
em volta da região de necrose em padrão de pseudo-paliçada)
Ø Proliferação vascular (VEGF produzido por astrócitos malignos em resposta à hipoxia)
à tufos de células endoteliais que se organizam em múltiplas camadas, formando
um corpo glomerulóide.
190
Fig. 9 – Células neoplásicas gigantes e multinucleadas
Fig. 10 – Células neoplásicas atípicas e pleomórficas
191
Fig. 11 – Mitose em célula neoplásica.
Fig. 12 – Área de necrose
Fig.13 – Proliferação vascular
192
Tumor neuroectodérmico primitivo (PNET)

Caso 4
Meduloblastoma do vérmis cerebeloso em criança de 3 anos. Note a presença de proliferação de células
pequenas com escasso citoplasma e elevado índice mitótico.
MEDULOBLASTOMA:
• Preferencialmente localizados na região mediana nas crianças, mas adotam localizações mais
laterais nos adultos;
• Bem circunscrito e de cor cinzenta;
• Densamente celular com presença de células anaplásicas;
• Células tumorais pequenas, citoplasma escasso e nucléolo hipercromático;
• Mitoses abundantes;
• Variantes: nodular e de células grandes;
• “Drop Metastases”.
193
MOSTRAR:
• Estroma da neoplasia
Fig. 14- Células neoplásicas (asterisco) e interstício da neoplasia (seta)
194

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BIOPATOLOGIA II

Sebenta Práticas 2016/ 2017

Sofia Martinho | Miguel Martins

HIPERPLASIA, METAPLASIA E NEOPLASIA .................................................................................... 4

Neoplasias II: Neoplasias Conjuntivas ........................................................................................ 29

PATOLOGIA ESOFOGÁSTRICA .................................................................................................... 86

Agradecemos muito a colaboração da Raquel Moreira e da Mariana Andrade, que estiveram

A todos os colegas "senhores doutores", grandes senhores da medicina num futuro já

HIPERPLASIA, METAPLASIA E NEOPLASIA

A neoplasia (neo-tecido) consiste num crescimento tecidular anómalo e independente de estímulos de

ASPETOS MORFOLÓGICOS DE HIPERPLASIA, METAPLASIA E NEOPLASIA

Fig. 1 – Duodeno com pólipo hiperplásico

Fig. 2 – Pólipo hiperplásico do estômago. Observa-se acentuada hiperplasia glandular.

Fig. 5 – Pólipo endocervical.

Fig. 6 – Pólipo do endocolo uterino. Observa-se metaplasia pavimentosa do epitélio de revestimento

Fig. 8 – Glândula endocervical.

Fig. 9 – Zona de metaplasia pavimentosa.

Fig. 13 – Metaplasia Intestinal.

Fig. 14 – Foco de displasia.

NEOPLASIAS I: Neoplasias epiteliais (benignas e malignas) de

Neoplasia maligna bem diferenciada

Neoplasia maligna pouco diferenciada ou indiferenciada

Classificação das Neoplasias

Neoplasias Benignas Malignas

Adenocarcinoma ou carcinoma glandular

Neoplasias epiteliais Papiloma (epitélio pavimentoso Carcinoma pavimentoso, epidermoide ou

Neoplasias conjuntivas sufixo "oma" (fibroma, sufixo "sarcoma" (fibrossarcoma,

Neoplasias melânicas Nevo melânico Melanoma

Neoplasias das serosas Mesotelioma benigno Mesotelioma maligno

Teratoma maligno (testículo e ovário)

Neoplasias do sistema Paraganglioma (benigno) Paraganglioma (maligno)

ASPETOS MORFOLÓGICOS DAS NEOPLASIAS EPITELIAIS (BENIGNAS E MALIGNAS) DE EPITÉLIOS

Doc 1A - Papiloma do palato.

Fig. 1- Eixo fibrovascular

Fig.2- Epitélio pavimentoso estratificado a revestir as papilas (retângulo)

Doc 2A - Carcinoma epidermoide do esófago (ulcero-vegetante).

Fig.3- Pérola córnea (acumulação queratinosa); (setas)

Fig.4- Área de desmoplasia (proliferação de tecido conjuntivo/fibroso)

Caso 3 - PÓLIPOS ADENOMATOSOS DO CÓLON

Histologicamente, os pólipos adenomatosos possuem displasia epitelial; exceto os pólipos sésseis.

• Em termos histológicos, os pólipos adenomatosos possuem displasia.

o os núcleos são grandes e hipercromáticos; aumento rácio núcleo-citoplasma; com

o nucléolos proeminentes; eosinofilia; redução do número de células caliciformes

• Os pólipos adenomatosos podem ser tubulares, vilositários ou uma combinação de ambos

o Os adenomas tubulares têm a tendência para serem pólipos pequenos e

o Os adenomas tubulo-vilositários têm uma mistura de elementos tubulares e

• Quando há rotura da membrana basal e as células neoplásicas invadem a lâmina própria

Doc 3A - Pólipos do cólon (alguns são sésseis e outros pediculados).

Fig.5 – transição entre pólipo e mucosa normal em baixa ampliação.

Fig.7- Glândula adenomatosa

Caso 4 – ADENOCARCINOMAS DO CÓLON

• Macroscopicamente, os adenocarcinomas possuem um aspeto irregular, com bordos

o quando o adenorcarcinoma se encontra no cólon proximal, tendencialmente cresce

o quando o adenocarcinoma se encontra no cólon distal, tem tendência para formar

• Em termos histológicos, os adenocarcinomas são constituídos por células colunares altas

• Alguns tumores pouco diferenciados formam pequenas glândulas, enquanto outros

Doc 4A - Adenocarcinoma do cólon (ulcero-vegetante).

Fig.8- Glândula cribiforme (retângulo)

Fig. 9 – Outro exemplo de glândula cribiforme.