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microorganismos
Análise
Transmissão Vertical do Vírus da Hepatite B—Uma Atualização

Diana di Filippo Villa e Maria-Cristina Navas *
Grupo de Gastrohepatologia, Faculdade de Medicina, Universidade de Antioquia (UdeA), Calle 70 No. 52-21,
Medellín 050010, Colômbia; diana.difilippo@udea.edu.co
* Correspondência: maria.navas@udea.edu.co
Abstrato:A infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) é um importante problema de saúde pública no
mundo. Aproximadamente 296 milhões de pessoas estão cronicamente infectadas. Em áreas endêmicas,
a transmissão vertical é uma via de transmissão comum. Existem várias estratégias para a prevenção da
transmissão vertical do VHB, como o tratamento antiviral durante o terceiro trimestre de gravidez e a
imunoprofilaxia para recém-nascidos que inclui a administração de imunoglobulina para hepatite B
(HBIG) e uma vacina contra o VHB. Apesar disso, a falha da imunoprofilaxia pode ocorrer em até 30% dos
lactentes nascidos de mães HBeAg positivas e/ou com alta carga viral. Portanto, o manejo e a prevenção
da transmissão vertical do HBV são de suma importância. Neste artigo, fornecemos uma revisão da
epidemiologia, mecanismos de patogênese e fatores de risco da transmissão vertical,
Palavras-chave:vírus da hepatite B (HBV); transmissão vertical; fatores de risco; imunoprofilaxia; tratamento

antiviral; células monocelulares do sangue periférico (PBMC)
1. Introdução
O vírus da hepatite B (HBV) é um importante problema de saúde pública que afeta aproximadamente 2
bilhões de pessoas em todo o mundo. Destes, 296 milhões estão cronicamente infectados [1]. Em 2017, a
Organização Mundial da Saúde estabeleceu a meta de eliminar a hepatite viral até 2030, que é definida como
90% de redução na incidência e 65% de redução nas mortes relacionadas ao fígado em relação à linha de base
Citação:de Filippo Villa, D.; Navas, M.-C. de 2015 [2].
Transmissão Vertical do Vírus da O VHB é um vírus hepatotrópico que pertence aoHepadnaviridaefamília. O genoma viral é um
Hepatite B—Uma Atualização. DNA de cerca de 3,2 Kb que possui quatro quadros de leitura abertos (ORFs) sobrepostos: S, X, P e
microrganismos2023,11, 1140. https:// C. O S/preS ORF codifica as três formas do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg): longo
doi.org/10.3390/ ( HBsAg-L), médio (HBsAg-M) e pequeno (HBsAg-S). A proteína reguladora X (HBx) é transcrita de X
microorganismos11051140 ORF; o P ORF codifica a DNA polimerase viral; e o C ORF codifica a proteína central (HBcAg) e uma
Editores acadêmicos: Isabelle
proteína relacionada chamada que é a precursora da proteína secretada conhecida como antígeno
Chemin e Flor H. Pujol
e (HBeAg) [3,4].
O diagnóstico da infecção pelo VHB é estabelecido pela detecção dos marcadores
Recebido: 28 de fevereiro de 2023
moleculares e sorológicos: DNA viral, HBsAg, HBeAg, anti-HBs, anti-HBe e anti-HBc (IgM e
Revisado: 26 de março de 2023
anticorpos totais) (Tabela1).
Aceito: 28 de março de 2023
Quatro vias de transmissão foram descritas: (1) parenteral, ou seja, por transfusão, seringas e
Publicado: 27 de abril de 2023
agulhas reutilizadas e contato com sangue; (2) sexuais; (3) verticais; (4) horizontal, ou seja, por contato
com fluidos corporais, como saliva, escovas de dentes compartilhadas e lesões secretoras na pele [3].
Em áreas altamente endêmicas (África e Sudeste Asiático), a infecção pelo VHB é adquirida
Direito autoral:© 2023 pelos autores.
predominantemente durante o período perinatal ou na primeira infância.5,6]. Aproximadamente
Licenciado MDPI, Basel, Suíça. Este
70-90% das crianças nascidas de mães HBeAg positivas na ausência de imunização ativa e passiva
artigo é um artigo de acesso aberto tornaram-se cronicamente infectadas.6–8]. Esse risco é acentuadamente reduzido quando a vacina
distribuído sob os termos e condições HBV é administrada juntamente com imunoglobulina para hepatite B (HBIG) nas primeiras 12
da licença Creative Commons horas de vida do recém-nascido, juntamente com terapia antiviral para a mãe antes do parto. No
Attribution (CC BY) (https:// entanto, a imunoprofilaxia de alguns casos não é 100% protetora; de fato, entre 8% e 30% das
creativecommons.org/licenses/by/ crianças podem ser infectadas [8–11]. Falhas na imunoprofilaxia estão relacionadas à positividade
4.0/). do HBeAg e alta carga viral na mãe, aumentando o risco de transmissão vertical.
microfone organismos2023,11, 1140. https://doi.org/10.3390/microorganisms11051140 https://www.mdpi.com/journal/microorganisms

microrganismos2023,11, 1140 2 de 20
Tabela 1.Marcadores sorológicos e moleculares da infecção pelo HBV.
marcadores Significado clínico

Primeiro marcador sorológico de infecção; detectável 3 semanas antes do início da
HBsAg sintomas. A positividade deste marcador para≥6 meses
indica cronicidade.
Detectável de 3 a 6 semanas antes do desenvolvimento dos sintomas; indica
HBeAg
alto nível de replicação viral e está relacionado à tolerância imunológica.
Detectável de 1 a 3 meses após a vacinação (título de anticorpos >10

mlU/mL) ou após a resolução clínica da infecção aguda. Esses dois estados
Anti-HBs
podem ser distinguidos pela detecção de anti-HBc-Total, que é
presente em indivíduos que tiveram infecção por HBV, mas ausente em vacinados.
Marcador de infecção aguda ou infecção recente; aparece com o início dos

IgM anti-HBc sintomas e persiste por até 32 semanas após a infecção. Excepcionalmente,
pode reaparecer durante um surto de hepatite B crônica.
Anti-HBc total Marcador de infecção anterior ou em curso pelo VHB; persiste por toda a vida.
Marcador de resolução se detectado junto com anti-HBs.

Anti-HBe
Marcador presente nas fases 3 e 4 da infecção crônica.
ADN do VHB Replicação viral (UI/mL).
Antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg); Antígeno da Hepatite B (HBeAg); Anticorpo para Antígeno de Superfície da
Hepatite B (Anti-HBs); Anticorpo para Antígeno da Hepatite B (Anti-HBe); Anticorpo total ao antigénio central da hepatite B (Total
anti-HBc); Anticorpo IgM para o antígeno central da hepatite B (IgM anti-HBc).
2. Epidemiologia da Infecção pelo VHB

De acordo com a estimativa mais recente, aproximadamente dois bilhões de pessoas em todo o
mundo têm evidências de HBV passado ou presente; 296 milhões de indivíduos estão cronicamente
infectados e quase 820.000 resultam em mortes anuais por doença hepática relacionada ao HBV.1,12]. A
prevalência geral de HBsAg é de 3,9% da população humana; no entanto, varia de país para país e
depende da complexa interação de fatores comportamentais, ambientais, econômicos, geopolíticos e do
hospedeiro.
Três padrões epidemiológicos de infecção por HBV foram estabelecidos de acordo com
a prevalência de HBsAg na população geral: baixa endemicidade (<2%; Estados Unidos da
América (EUA), Canadá, Europa Ocidental e alguns países da América do Sul), intermediária (2
–7%; Oriente Médio, Europa Oriental, Alasca, Groenlândia, Ilhas do Pacífico, América Central e
América do Sul) e alta (≥8%; China, África subsaariana e bacia amazônica, entre outras
regiões) [6,12]. As variações na endemicidade do HBV também são frequentemente
correlacionadas com o modo de transmissão predominante (Figura1).
Figura 1.Prevalência global de HBV crônico. Adaptado da fonte: Centers for Disease Control (CDC)
2020.
Em um cenário altamente endêmico, a maioria dos casos de infecção por hepatite B ocorre
por transmissão vertical (infecção de mãe para filho) e transmissão horizontal (exposição a
familiares infectados) [13–19]. Estima-se que 45% da população mundial vive em áreas endêmicas
para infecção pelo VHB. Em países asiáticos e africanos, a transmissão vertical é uma via comum,
pois uma proporção considerável de mulheres é altamente infecciosa na idade do parto,
relacionada à positividade do HBeAg e alta carga viral. De fato, a prevalência de HBsAg entre
mulheres em idade reprodutiva em quatro províncias da China foi maior do que a prevalência
média nacional para mulheres da mesma faixa etária (11,8% vs. 6,6%). Além disso, a prevalência de
HBsAg em mulheres entre 15 e 19 anos foi de 5,21% (IC 4,05–6,36) e foi significativamente maior
(11,83%; IC 10,06–13,59) em mulheres com mais de 40 anos. o fato de que as mulheres mais velhas
foram infectadas antes do programa universal de vacinação [19]. Resultados semelhantes foram
encontrados em diferentes regiões da África, onde a classificação de prevalência de HBsAg em
mulheres grávidas foi de 6,3 a 15,5% na África Ocidental, 7,7 a 9,2% na África central e 3,9 a 14,2% [
18] na África oriental e austral. Dado que a prevalência de HBsAg em mulheres grávidas varia
consideravelmente de país para país, alguns estudos sugerem que o risco de infecção perinatal
pode ser menor em alguns países africanos, e a transmissão horizontal seria a mais frequente [15,
17]. De qualquer forma, a prevalência da infecção crônica pelo VHB em mulheres nessas regiões
endêmicas representa uma ameaça à saúde materna e um risco de transmissão de mãe para filho.
Demonstra as condições de vulnerabilidade relacionadas às etnias, condição socioeconômica e
níveis de escolaridade.
A bacia amazônica também é uma região altamente endêmica para infecção pelo VHB.20–25].
As causas da alta prevalência de HBV não são completamente compreendidas, mas é provável que
seja um problema multifatorial: idade mais precoce da gravidez (relacionada a maior probabilidade
de alta carga viral materna entre mulheres com CHB); casa lotada; alimentar crianças pequenas
com alimentos previamente mastigados pelas mães; práticas que eliciam contato sangue-a-
sangue, incluindo modificação ritual do corpo ou escarificação; acesso inadequado à vacinação
oportuna; e ausência de cuidados primários de saúde eficazes e programas de promoção e
prevenção [26,27]. Foi realizado um estudo transversal em 6 das 42 populações indígenas
assentadas na Amazônia peruana. A prevalência de HBsAg em mulheres grávidas foi de 2,11%
(11/522) e a prevalência de anti-HBc foi de 42,06% (522/1241), indicando que uma proporção
significativa da população foi exposta ao vírus [24]. Por outro lado, o estudo mostrou que a
positividade do anti-HBc em gestantes esteve associada à idade da gravidez, primeira relação
sexual <16 anos, parceiros bissexuais e não uso de preservativo.
Um estudo em uma população indígena que habita o Curuçae Itaquaeubacias hidrográficas
do Vale do Javari na região amazônica brasileira descreveram os marcadores de infecção pelo VHB.
Foram analisadas 180 amostras de soro obtidas de 87 (48,3%) homens e 93 (51,7%) mulheres. A
prevalência de infecção pelo HBV de acordo com a detecção ORF S (PCR) foi de 50,6% (44/87) em
homens e 51,6% (48/93) em mulheres. Dessas mulheres, 21,5% (20/93) estavam grávidas e 75%
(15/20) eram HBV positivo, mostrando uma diferença estatística (p=0,009) quando comparado com
a prevalência de infecção por HBV em mulheres não grávidas (40,4% (21/52)) [23]. A prevalência de
marcadores moleculares do VHB encontrados em gestantes confirma a importância da prevenção
da transmissão vertical do VHB nas populações da região amazônica.
Uma análise interessante da infecção por HBV foi realizada em 1.275 crianças e 572 mães de
37 comunidades indígenas no estado do Amazonas, Colômbia [25]. A idade média de mães e filhos
era de 32 anos±8,3 anos (intervalo de 16 e 59 anos) e 5±3 anos (intervalo de 6 meses e 11 anos),
respectivamente. A prevalência de anti-HBc na população de mães foi de 30,9% (176/572) e 9%
(52/572) foram positivas para os marcadores anti-HBc e HBsAg. Enquanto 3,6% (46/1275) das
crianças foram positivas para marcador anti-HBc e 0,5% (7/1275) também foram positivas para
HBsAg. A baixa prevalência de HBsAg observada em crianças confirmou a eficácia do programa de
vacina contra hepatite B nessa população; no entanto, a frequência de infecção pelo HBV ainda é
alta em pessoas nascidas antes de 1994, quando começou a vacinação universal, conforme
relatado nessas mães indígenas. Este achado pode ser indicativo de risco de transmissão vertical
que pode ser aumentado na ausência de
imunoprofilaxia completa e oportuna nas crianças. De fato, este estudo demonstrou que nascer de
uma mãe HBsAg positiva aumenta em 2,5 vezes o risco de a criança ser HBsAg + (OR = 2,45, IC 95%
1,33–4,46). Além disso, Garcia D et al. analisaram os registros de vacinação dessa população e
relataram que as crianças com vacinação oportuna (dose de nascimento e doses aos 2, 4 e 6
meses) tiveram 70% menos risco de serem infectadas pelo HBV quando comparadas com aquelas
que não o fizeram (OR = 0,23, IC 95% 0,09–0,51) [28].
Um estudo recente de ponta demonstrou avanços importantes na consecução da
meta de eliminação da hepatite B na Colômbia [29]. O estudo avaliou a viabilidade de
uma abordagem em duas fases para verificar a transmissão do VHB de mãe para filho
neste país. Na primeira fase, foram identificados os municípios com maior risco de
transmissão do VHB, considerando variáveis como número de infecções pelo VHB em
gestantes por 1.000 indivíduos, cobertura com a terceira dose da vacina pentavalente,
percentual de partos ocorridos em postos de saúde e soroprevalência dados. O risco de
hepatite B foi aumentado em municípios com baixa cobertura de vacinação contra
hepatite B e/ou <90% de nascimentos em centros de saúde risco de infecção pelo VHB.
Um total de 3.203 crianças desses municípios foram triados para o marcador de infecção
pelo VHB.29]. É importante ressaltar que o estudo relatou que ainda existem populações
em que a cobertura vacinal é baixa, como crianças nascidas em casa e comunidades
indígenas. Esse resultado sugere que tradições culturais e/ou barreiras de acesso ao
sistema de saúde podem contribuir para a maior prevalência de hepatite B relatada
nessas comunidades. No geral, os resultados deste estudo podem indicar que a
Colômbia possivelmente está no caminho certo para eliminar a transmissão vertical do
HBV; no entanto, há necessidade de fortalecer a triagem durante a gravidez, fornecer
acesso à vacinação oportuna, estabelecer sistemas para monitorar a infecção por HBV
entre mulheres grávidas e completar o teste de acompanhamento de bebês nascidos de
mulheres HBsAg-positivas.
Em regiões de endemicidade intermediária, como a Europa Ocidental, a maioria dos casos de

infecção por HBV é adquirida por meio de relações sexuais. Na Itália, Rússia e Turquia, a
prevalência de hepatite B crônica varia de 3% a 10%, e injeções inseguras são uma das principais
vias de transmissão do HBV [30,31]. Curiosamente, a prevalência de HBsAg em mulheres grávidas
de países do oeste e sudoeste da Europa foi de 0,1 a 4,4% [32], 1,18–4,3% no Irã [33] e 0,2–3,8% em
alguns países da América do Sul (Peru, Venezuela, Brasil, Argentina e Colômbia). Isso está de
acordo com a baixa frequência de transmissão vertical nessas regiões [28,34–36]. Por outro lado,
os usuários de drogas injetáveis são a população mais infectada em regiões com baixa
prevalência geral, como Europa Oriental e América do Norte. Outras populações com maior risco
de infecção por HBV são prisioneiros, homens que fazem sexo com homens, profissionais do sexo
e sem-teto [37]. Estudos realizados em gestantes relataram prevalência de HBsAg de 0,3% a 2,4% [
38,39] nos EUA, de 0,76% para 0,85% na Austrália [40] e de 1,4 para 1,5% no Japão [41]. Portanto, a
transmissão vertical nessas regiões não parece relevante.
3. Descoberta da transmissão vertical do HBV

O relatório de 1862 de Saint-Vel sobre hepatite grave em mulheres grávidas na Martinica
lançou as bases iniciais para estudar os efeitos da infecção por HBV na gravidez [42]. Entretanto,
somente em 1954 a possibilidade de transmissão vertical do VHB foi considerada com base em um
relato de bebês que desenvolveram hepatite durante os dois primeiros meses de vida e na
evidência de que algumas mães eram “portadoras silenciosas” do VHB; isso foi relevante para o
problema da transmissão materna desta infecção [43]. Mais tarde, um estudo prospectivo
realizado nos EUA e na Europa revelou que dois terços dos bebês de mães que tiveram hepatite B
aguda no final da gravidez ou após o parto foram infectados dentro de um a seis meses após o
nascimento. Além disso, o HBsAg foi detectado com menor frequência em recém-nascidos se a
hepatite materna ocorresse no primeiro trimestre; portanto, a transmissão é menos frequente
quando a mãe é assintomática [44].
Em estudo realizado em recém-nascidos, foram encontrados três fatores inter-relacionados

para aumentar o risco de transmissão vertical do HBV: alto título de HBsAg na circulação materna,
presença desse marcador no sangue do cordão umbilical e HBsAg+ em irmãos. Foi sugerido que,
se os bebês permanecerem antigenêmicos até a idade adulta, a transmissão vertical poderia ser
responsável por uma proporção importante de casos assintomáticos (portadores) em áreas de alta
prevalência de HBV [45]. Por outro lado, Okada et al. [46] descreveu o HBeAg como um fator
importante para a transmissão vertical. Em amostras de soro de 23 gestantes HBsAg positivas e
seus bebês, o HBeAg foi detectado em 43,4% (10/23) das mulheres e o anti-HBeAg em 30,4% (7/23).
Todos os dez bebês nascidos de mães HBeAg positivas adquiriram HBsAg persistente, e todos os
10 irmãos desses recém-nascidos eram HBsAg+ e assintomáticos. Em contraste, sete recém-
nascidos de mães anti-HBe positivas eram HBsAg negativo, e nenhum de seus três irmãos era
positivo para HBsAg. Além disso, o HBsAg não foi detectado no soro de nenhum dos pais [46]. Com
base nesses resultados, pode-se concluir que HBeAg e anti-HBe podem ser utilizados como
indicadores de risco de transmissão vertical do HBV.
Embora a transmissão do HBV de mães infectadas para seus filhos tenha sido bem
documentada em vários estudos, acredita-se que a infecção in utero não ocorra e os bebês sejam
infectados pelo contato com sangue/fluidos maternos durante o parto, uma vez que os sinais
sorológicos de infecção não se tornam evidentes até seis semanas de idade. Para responder à
questão de saber se a transmissão vertical ocorreu no útero, um modelo animal de infecção pelo
vírus da hepatite B de pato (DHBV), um membro doHepadnaviridaefamiliar e intimamente
relacionado com o VHB, foi usado [47]. O DNA do DHBV foi detectado em 30/219 em embriões de
soro e fígado de patos Pekin infectados, e intermediários de replicação viral foram identificados no
fígado no 12º dia de vida embrionária. Esses achados foram confirmados em outro modelo de
infecção, o vírus da hepatite da marmota (WHBV), outro vírus relacionado ao HBV. O DNA do WHBV
foi detectável no fígado de 18/24 fetos de marmotas infectadas. O DNA replicativo viral e o DNA
superenrolado, bem como o antígeno de superfície WHBV, foram demonstrados em fígados de
dois fetos do final da gestação (fetos de 5,5 a 7,0 cm de comprimento e hepatócitos bem
diferenciados) [48]. Embora a transmissão materna para a prole possa ser diferente em humanos,
essas observações em modelos animais foram uma primeira abordagem para entender a
transmissão vertical do HBV.
4. Transmissão vertical do HBV

A transmissão da infecção pelo VHB de mãe para filho durante a gravidez, parto e/ou
amamentação é conhecida como transmissão vertical.1]. Para HBV, a transmissão vertical é definida
como positividade para HBsAg ou HBV-DNA em lactentes de 6 a 12 meses de vida.6,49]. A presença tanto
de HBsAg quanto de DNA viral no soro ao nascimento costuma ser transitória e nem sempre indica
infecção no recém-nascido. O diagnóstico de infecção pelo VHB é confirmado 6 meses após o nascimento
e, se os marcadores sorológicos e moleculares ainda forem positivos em um bebê de 1 ano, eles indicam
uma infecção crônica pelo VHB.
Existem três vias possíveis para a transmissão vertical do HBV: (1) transplacentária ou
nd/ou através
Figura 2.Mecanismos de transmissão vertical do VHB.

4.1. Transmissão Transplacentária

A transmissão transplacentária ocorre em uma minoria dos casos de transmissão vertical, e os
mecanismos ainda não estão totalmente elucidados. Existem algumas hipóteses da possibilidade de
transmissão transplacentária: o HBV pode atravessar a barreira placentária infectando as células
placentárias; um vazamento transplacentário de sangue materno; durante a amniocentese; através de
células monocelulares do sangue periférico materno infectadas (PBMC); ou através de infecção de células
germinativas (Figura2).
Alguns estudos mostraram a capacidade do vírus de se translocar através da placenta para o
trofoblasto fetal [10,50,51]. Assim, Chen et al. examinaram a infecção viral em 157 tecidos
placentários obtidos de gestantes infectadas por meio da detecção do DNA do VHB com PCR e
técnicas de hibridização in situ e detecção de HBsAg e HBcAg por ensaio de imuno-histoquímica. A
taxa de infecção pelo VHB foi maior nas células decíduas (55,4%; 87/157) e nas células
trofoblásticas (51,0%; 80/157); em comparação com células mesenquimais vilosas (46,5%; 73/157) e
células endoteliais capilares vilosas (29,9%; 47/157) (p<0,01) [10]. Resultados semelhantes foram
relatados por Xu et al [50]. Neste estudo, as taxas de infecção por HBV nas 101 amostras de
placenta (HBsAg, HBcAg ou DNA viral) foram de 40,6% em células trofoblásticas, 36,6% em células
mesenquimais vilosas (37/101) e 18,8% em células endoteliais capilares vilosas. Ambos os estudos
demonstraram que a taxa de infecção por HBV diminui gradualmente na camada placentária
materno-fetal. Portanto, o HBV poderia atravessar a barreira placentária, infectando e replicando-
se em todos os tipos de células placentárias antes de atingir o feto (Figura3).
Figura 3.Representação de células da placenta infectadas pelo VHB. Enquanto a porcentagem de células HBV-positivas
diminui por camada quando o vírus passa da mãe para o feto, há um risco maior de transmissão vertical ao entrar em
contato com as células endoteliais das vilosidades quando comparadas às camadas mais externas da placenta.
Outro estudo determinou o momento em que ocorre a infecção transplacentária pelo VHB [51]. As
taxas de infecção por HBV de 131 placentas do primeiro trimestre, segundo trimestre e terceiro trimestre
foram de 4,2% (1/24), 16,7% (1/6) e 44,6% (45/101), respectivamente. Adicionalmente, o risco de infecção
pelo VHB foi de 18,46 nas células endoteliais dos capilares vilosos. Esses resultados demonstram que,
embora a infecção por HBV possa ocorrer desde a 19ª semana, é mais provável durante o terceiro
trimestre da gravidez.51]. Mais investigações são necessárias para descrever e entender os mecanismos
celulares e virológicos que permitem a infecção transplacentária do VHB nos casos de transmissão
vertical.
O HBV também pode ser transmitido ao feto pelo vazamento de sangue materno através da placenta
para a circulação fetal. Provavelmente durante o trabalho de parto algumas células da placenta são destacadas
como resultado das contrações uterinas e o sangue materno entra na circulação fetal, permitindo
que as partículas virais da mãe estabeleçam a infecção no feto, especialmente em mães HBeAg-
positivas e casos de alta carga viral [52,53].
A amniocentese é outro possível mecanismo de transmissão transplacentária do VHB. Este
procedimento pode causar sangramento uterino ou placentário e pode levar à troca de sangue
entre a mãe e o feto.54]. A amniocentese pode expor o feto ao HBV por duas vias: troca de sangue
materno-fetal ou ingestão de líquido amniótico contaminado pelo HBV. Quando a agulha atravessa
a parede abdominal e uterina, causa lesões nas vilosidades coriônicas e resulta na mistura de
sangue materno e fetal. Além disso, a punção da parede uterina também causa sangramento
materno-fetal através de capilares nas membranas fetais. Por qualquer uma das vias, o feto pode
entrar em contato com virions devido à introdução de sangue materno infectado na circulação
fetal ou no líquido amniótico. No entanto, os estudos publicados não mostraram que a
amniocentese aumenta significativamente o risco de transmissão de mãe para filho.55,56].
Partículas virais também foram identificadas para circular em PBMC maternas [57,58]. Em um
estudo realizado em 30 mulheres grávidas HBsAg-positivas e seus fetos abortados, o papel do transporte
de células PBMC da mãe para o bebê na infecção intra-uterina por HBV foi investigado.57]. Nos fetos, a
taxa de infecção intrauterina por HBV foi de 43,3% (13/30). Além disso, o HBsAg foi detectado em 10%
(3/30) do sangue periférico, 23,3% (7/30) do soro e 33,3% (10/30) das amostras de PBMC. O transporte
materno-fetal de PBMC foi positivamente correlacionado com o HBV-DNA de PBMC fetal (p=0,004). Este
estudo sugeriu que a infecção intra-uterina por HBV foi principalmente devido ao transporte materno-
fetal de PBMC. Essa hipótese foi confirmada por um recente estudo de caso-controle que avaliou
marcadores sorológicos de HBV em recém-nascidos de 312 mães HBsAg-positivo. Marcadores
polimórficos (glutationa S transferase M1 -GSTM1- e enzima conversora de angiotensina -ACE-) foram
usados para detectar o tráfego de PBMCs de mãe para filho [58]. Este estudo mostrou que 45,5%
(142/312) dos recém-nascidos foram infectados pelo VHB no útero. Das duplas mãe-bebê com
informação de marcador polimórfico, 63,0% (75/119) apresentaram transferência de PBMC mãe-feto;
destes, 76% (57/75) das crianças eram HBV-DNA positivo em PBMC. Em comparação, apenas 25,0%
(11/44) dos bebês sem transferência de PBMC de mãe para feto estavam infectados pelo HBV. Esses
dados demonstraram que o tráfego de PBMC de mãe para filho aumenta o risco de infecção por HBV em
recém-nascidos em 9,5 vezes (OR, 9,5; IC 95%, 3,71–24,91;p<0,001) e, portanto, a infecção por PBMC é um
importante fator de risco para a transmissão vertical do HBV [58].
Outro aspecto importante para avaliar a infecção pelo VHB em PBMCs é se a presença de
variantes virais específicas nessa população celular pode modular o risco de transmissão vertical.
Neste contexto, um estudo analisou o estado de replicação do HBV em mutantes PBMC e pré-core/
basal core promotor (PC/BCP) em amostras de sangue obtidas de mulheres grávidas [59]. No total,
37 mulheres com hepatite B crônica foram incluídas no estudo; destas, oito iniciaram a terapia com
NA no terceiro trimestre de gravidez, embora todas as amostras das pacientes tenham sido
coletadas antes de iniciar a terapia com NA. Todos os lactentes receberam imunoprofilaxia e eram
HBsAg negativos aos 9-12 meses de idade. HBV-DNA foi detectado em 55% das PBMC de mulheres
grávidas e/ou puérperas. O RNA viral pré-genômico (pgRNA) foi detectado em 44% e o DNA circular
covalentemente fechado (cccDNA em 51% dos PBMC testados. Mutantes BCP (A1762T, G1764A)
foram identificados em 36% e mutantes PC (G1896A) em 4 % de casos [59]. Por outro lado, a
detecção de HBV-DNA e/ou variantes em PBMC não foi associada ao status de HBeAg, HBV-DNA,
genótipo, status de gravidez-pós-parto ou risco de doença hepática durante o acompanhamento
médio de 4 anos; no entanto, o tamanho limitado do estudo deve ser levado em consideração.
Esses dados sugerem que as mutações do HBV PC/BCP não estão relacionadas ao risco de
transmissão de mãe para filho em casos de lactentes com imunoprofilaxia completa e oportuna.
No entanto, deve-se levar em consideração que mães com cargas virais acima de 200.000 UI/mL no
terceiro trimestre receberam terapia com AN, o que reduziu significativamente o risco de
transmissão in utero e ao nascimento. Todos esses estudos sugerem um papel das PBMC na
transmissão do HBV de mãe para filho. Pesquisas adicionais são necessárias para entender se
PBMC HBV materno
a infecção é produtiva e, portanto, gera virions que permitem a subsequente infecção hepática do
recém-nascido ou se a infecção por PBMC modulou mecanismos celulares de imunotolerância e
apoptose que permitem a persistência do VHB no recém-nascido.
A possibilidade de transmissão intrauterina do VHB via oócito ou espermatozoide foi
levantada considerando [49,60,61] que HBV DNA, pgRNA e HBsAg foram detectados em oócitos e
embriões de mulheres HBsAg-positivo durante a fertilização in vitro [61]. Além disso, a hibridização
in situ fluorescente (FISH) revelou a presença de DNA do HBV em oócitos e embriões de casais com
pelo menos um HBsAg positivo [62]. Outro estudo relatou a infecção por HBV de lactentes de dois
casos de oócitos HBsAg positivos [49]. Em contraste, Jin et al. relataram que bebês nascidos de
fertilização in vitro usando oócitos e/ou embriões positivos para VHB não eram infectados por VHB
[63]. É importante notar que a técnica de fertilização teve algum impacto na viabilidade do vírus em
oócitos infectados.
Usando hibridização molecular e padrões de enzimas de restrição, o genoma viral e as
sequências integradas foram demonstrados em amostras de esperma obtidas de 17 pacientes
com hepatite B (9 casos de hepatite B aguda e 8 casos de infecção crônica) [64]. Além disso, o DNA
do VHB foi detectado no fluido seminal obtido de 319 pacientes com hepatite aguda, e sequências
virais integradas foram detectadas em 2 amostras de espermatozóides; no entanto, o DNA viral
não foi detectado nas amostras de soro desses pacientes no momento da coleta de esperma. Além
disso, nenhum DNA do VHB foi detectado em amostras de sêmen obtidas de casos de infecção
crônica.
Qun Xi et ai. avaliaram a hipótese de transmissão vertical via linha germinativa [65]. Amostras de
esperma foram obtidas de 8 casos de infecção crônica e três deles eram positivos para HBV-DNA. No
entanto, nenhum de seus bebês (nascidos de mães HBsAg negativas) foi infectado pelo VHB. Esses
resultados sugerem que a transmissão do HBV para o feto através da linhagem germinativa masculina é
improvável. Segundo os autores, isso pode estar relacionado à presença de baixo número de partículas
virais no esperma, que podem ser rapidamente eliminadas pelo sistema imunológico materno e,
portanto, impedir a transmissão do vírus; Além disso, a presença de anticorpos protetores (anti-HBs) foi
demonstrada em amostras de soro e tecido uterino obtidas de 90% das esposas de maridos portadores
do VHB [65].Além disso, estudos adicionais são necessários para entender o papel da infecção por HBV
em linhagens germinativas na transmissão intrauterina.
4.2. Transmissão Perinatal

A transmissão perinatal é a via mais frequente (30-40%) da transmissão vertical. Este
mecanismo é definido como o contágio infantil no momento do nascimento como resultado da
exposição às secreções vaginais maternas, células do epitélio e microtransfusão de sangue
materno e fetal.66].
A presença de HBsAg no sangue do cordão umbilical foi significativamente associada à duração do
trabalho de parto quando o primeiro estágio foi superior a nove horas (p<0,03); uma associação mais
forte foi encontrada quando o trabalho de parto durou mais de 11 horas (p=0,01) [66]. Tem sido relatado
que uma alta carga viral (108UI/mL) no sangue materno que entra no corpo fetal pode resultar em
infecção fetal [67]; adicionalmente, o HBsAg foi detectado em 96% do fluido vaginal obtido das mães, 2%
das amostras de leite materno e 90% dos aspirados gástricos dos bebês. Por outro lado, a presença de
HBsAg também foi demonstrada em 55-98% das células epiteliais vaginais e 12,1% das células cérvico-
vaginais, juntamente com DNA HBV detectável.68]. Consequentemente, o contato direto com células
infectadas ou secreções vaginais ao cruzar o canal de parto é o principal mecanismo de transmissão do
HBV para bebês.
Outro tema que tem sido considerado é a via de parto e a transmissão perinatal [69,70]. Em
um estudo com 447 bebês nascidos de mães HBeAg e HBsAg positivas, foi encontrada uma taxa
mais alta de infecção em recém-nascidos de parto vaginal (24,9%, 96/385) do que em partos por
cesariana (<10%, 6/62) [69]. No entanto, não foram observadas diferenças significativas na
positividade de HBsAg ou anti-HBsAg entre três grupos de bebês nascidos de mães infectadas, 144
partos por via vaginal, 40 por fórceps obstétrico ou extração a vácuo e 117 por cesariana nos
períodos de acompanhamento (1, 4 , 7 e 12 meses de idade) [70]. Esses achados sugerem que
falhas na imunoprofilaxia (esquemas de vacinação incompletos ou não
administração de HBIG, conforme evidenciado neste estudo) são a causa da transmissão do VHB
em bebês independente da via de parto.
4.3. Transmissão pós-natal

A transmissão do VHB no período pós-parto representa uma forma menos comum (<7%) de
transmissão vertical; no entanto, existem alguns relatos de alta proporção (34%) de infecção no
período pós-natal [71]. Alguns mecanismos têm sido sugeridos para a transmissão pós-parto do
VHB relacionados ao contato do bebê com secreções maternas contaminadas pelo VHB, como
amamentação, ingestão de alimentos previamente mastigados pela mãe, beijo materno na boca
dos bebês e falta de higiene efetiva das mãos entre os profissionais de saúde envolvidos no parto.
os cuidados pós-parto de mães e bebês (Figura2) [72–76].
No início da década de 1970, alguns pesquisadores publicaram dados sobre a transmissão do
HBsAg no leite materno de mães cronicamente infectadas.73,74]. Embora HBsAg, HBeAg e DNA viral
tenham sido detectados no colostro e no leite materno, não há evidências de que a amamentação
aumente o risco de transmissão do HBV de mãe para filho, conforme descrito por Chen X. et al., onde a
prevalência de HBsAg em lactentes e crianças alimentadas com fórmula foi de 1,5% e 4,7%,
respectivamente (p=0,063) [72]. Esses resultados indicam que o risco de transmissão associado ao leite
materno é pequeno quando comparado ao risco de infecção no lactente devido ao contato com sangue
ou fluidos maternos durante o parto.
No entanto, a maioria dos estudos não quantificou a carga viral materna nem explorou a
correlação entre a taxa de transmissão vertical e a duração da amamentação. Por outro lado,
especialistas sugeriram que lesões no tecido mamário, como mamilos rachados ou sangrando ou
lesões com exsudato seroso, podem ser uma importante fonte de partículas virais infecciosas para
o lactente; no entanto, esta questão ainda não foi estudada. Atualmente, a infecção pelo VHB não é
considerada contraindicação para a amamentação no lactente; portanto, a OMS recomendou que
todos os bebês nascidos de mães infectadas sejam amamentados por pelo menos 4 meses e
idealmente por 6 meses.
5. Fatores de Risco para Transmissão Vertical
Entre os fatores de risco identificados para transmissão vertical do HBV estão HBeAg, carga
viral materna, coinfecção com o vírus da imunodeficiência humana (HIV), genótipo viral e mutantes
do HBV, entre outros (Figura4).
Figura 4.Fatores associados à transmissão vertical do HBV.

5.1. HBeAg
HBeAg é uma proteína secretora de 17 kDa. Após a transcrição da ORF pré-núcleo/
núcleo, a proteína pré-núcleo é traduzida em um produto que é processado no retículo
endoplasmático antes da secreção. Embora o HBeAg não seja necessário para a replicação
viral, este antígeno tem um papel no estabelecimento da infecção crônica e no
desenvolvimento da imunotolerância.77,78].
O marcador HBeAg está fortemente associado ao risco de transmissão vertical do HBV. De fato, em
um estudo de caso-controle realizado na Índia, a transmissão do VHB de mãe para filho foi relatada em
65% (13/20) das crianças nascidas de mães HBeAg-positivas e HBV-DNA positivas [60]. Enquanto, apenas
9,1% (1/11) dos bebês foram infectados pelo HBV em filhos de mães negativas tanto para o HBeAg
quanto para o genoma viral, mas positivas para o HBsAg. Da mesma forma, um estudo na China
demonstrou que 69,7% (23/33) das crianças nascidas de mães HBeAg-positivas eram HBsAg positivas no
nascimento, enquanto nenhuma das crianças nascidas de mães HBeAg-negativas era positiva [79]. Além
disso, as mães cujos bebês foram infectados com HBV tiveram cargas virais mais altas do que as mães
cujos bebês não foram infectados (p=0,04).
Na verdade, o HBeAg é um marcador de replicação viral de alto nível e risco de transmissão
vertical. Além disso, foi relatado que a exposição fetal ao HBeAg durante a gravidez leva à
imunotolerância neonatal às proteínas do HBV e, consequentemente, à infecção crônica em bebês.
Isso é explicado pela capacidade da proteína viral de atravessar a barreira placentária e gerar
tolerância de células T e macrófagos específicos do HBV ao vírus na criança [80,81].
Modelos animais têm sido usados para estudar as propriedades de imunotolerância do HBeAg. A
prole foi obtida cruzando camundongos transgênicos HBV hemizigóticos fêmeas (camundongos TGD)
com camundongos machos naive; filhotes de camundongos expostos ao HBeAg materno foram assim
obtidos [81]. Em seguida, a prole com 9 semanas foi inoculada com o DNA do genoma do HBV de 1,3 mer
no fígado, e a replicação do HBV foi demonstrada por 28 semanas nesses animais. Em contraste, a
inoculação do genoma do HBV em camundongos nascidos de fêmeas HBV-negativas levou à eliminação
do HBV em 4 semanas. Esses resultados indicaram que a exposição intrauterina ao HBeAg estabelece
uma infecção persistente na prole. Curiosamente, a população de células T CD8+ positivas para INF-γ foi
de 2,8% no fígado de camundongos controle, mas apenas 0,5% em camundongos TGD. Além disso, as
células T CD8+ em camundongos TGD expressaram um alto nível de PD-1 (morte programada-1) e de
PDL-1 (ligante de morte programada-1) em células Kupffer quando comparadas com os camundongos
controle [82,83]. Esses resultados interessantes sugerem que a tolerância ao HBV na prole de mães
infectadas pelo HBV pode ser devido à diminuição das respostas das células T CD8 T ao HBV que
resultam da regulação da expressão de PD-1 nas células T CD8+ e PD-L1 nas células Kupffer. Embora a
capacidade do HBeAg de atravessar a placenta murina possa não ser evidência suficiente para provar
que isso também ocorre na placenta humana, ela forneceu um possível mecanismo para explicar como a
exposição ao HBeAg intrauterino induz a persistência viral e pode favorecer a transmissão vertical.
5.2. Carga viral de DNA materno

A carga viral foi identificada como um importante preditor e fator de risco independente
para a transmissão do VHB de mãe para filho. A taxa efetiva de profilaxia da imunoprofilaxia
passiva-ativa é de aproximadamente 100% se a carga viral na mãe for <5,5 log 10 cópias/mL
antes do parto [84,85]. De acordo com os resultados obtidos por Singh et al. e Wiseman et al.,
uma carga viral materna de > 8 log 10 UI/mL está associada à falha da imunoprofilaxia,
aumentando assim o risco de transmissão de mãe para filho [60,86]. Além disso, um estudo
de coorte mostrou que crianças nascidas de mães HBeAg-positivas com carga viral igual ou
superior a 106cópias/mL falharam na imunoprofilaxia [8]. De fato, após a estratificação das
cargas virais pré-parto nas mães para <106, 106–107, 107–108
e >108cópias/mL, as taxas de falha da imunoprofilaxia foram 0%, 3,2% (3/95), 6,7% (19/282) e
7,6% (5/66), respectivamente (p<0,001). Esses achados sugerem que a carga viral nas mães
pode ter um impacto significativo na falha da imunoprofilaxia. A prática clínica atual e os
ensaios clínicos estão adotando o nível de DNA do VHB acima de 108cópias/mL como limite
para intervenção.
5.3. Coinfecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana
A co-infecção com HIV também foi identificada como um fator de risco de transmissão vertical
do HBV.87,88]. Um estudo na África do Sul relatou uma taxa de transmissão vertical do HBV de
28% em gestantes coinfectadas HIV/HBV; elas eram HBeAg positivas com uma carga viral média de
8,3 UI/mL antes do parto [89]. Em contraste, em um estudo no Malawi, crianças nascidas de
mulheres HBeAg-positivas com carga viral >7,5 log10 UI/mL tiveram uma taxa de transmissão de
HBV de 10% [88]. As mães desses dois estudos nunca receberam tratamento antirretroviral,
aumentando assim o risco de transmissão tanto do HIV quanto do HBV. É importante notar que o
risco de transmissão vertical pode ser devido à presença de HBeAg e altas cargas virais nas mães
(107–108cópias/mL).
5.4. Genótipos do VHB

O HBV é classificado em dez genótipos principais (A-J) e vários subgenótipos.5,89,90]. Apesar de
uma prevalência igualmente alta de portadores crônicos de HBV, a taxa de transmissão vertical no
leste da Ásia, particularmente na China (10-88%), é maior do que na África subsaariana (≤8%) [91–93]. No
leste da Ásia, onde os genótipos B e C são predominantes, a maioria das mulheres infectadas em idade
gestacional são HBeAg+ com alta carga viral [94]. Enquanto isso, na África subsaariana, onde os
genótipos A1 ou E do VHB são predominantes, a soroconversão para anti-HBe ocorre antes dos 15 anos
de idade; portanto, a maioria das mulheres em idade gestacional são anti-HBe [95]. No entanto, outros
estudos não são conclusivos sobre a associação entre o genótipo HBV e o risco de transmissão vertical.96
,97]. Mais estudos que incluam outros genótipos, como E, F, G e H, são necessários para definir o papel
dos genótipos do VHB na transmissão do VHB de mãe para filho.
5.5. HBV Mutantes

As variantes de escape são mutações não sinônimas na sequência que codifica o
determinante “a” do HBsAg. Esta é uma região altamente conservada que se sobrepõe à
região que codifica a polimerase viral e é o principal alvo para neutralizar os anticorpos
contra o HBV. Essas mutações foram identificadas em indivíduos com infecção por HBV,
apesar da presença de anticorpos neutralizantes.
Em um estudo realizado na China, 41 mães cujos filhos eram HBsAg negativos e anti-HBs
positivos foram comparadas com 37 mães cujos filhos eram HBsAg positivos 1 ano após a
vacinação contra o VHB [96]. Curiosamente, as mutações T123A e G145R foram observadas apenas
em mães do grupo de falha; nenhuma diferença significativa na taxa de mutação total foi
observada entre os grupos. Esses resultados sugerem que uma carga viral alta e mutações
específicas, como T123A e G145R, podem ser fatores de risco importantes para falha na
imunização. No entanto, outro estudo descreveu diferentes locais de mutação na ORF pré-S/S do
HBV, incluindo 105 mutações silenciosas e 5 mutações missense (A826G, C531T, T667C, C512T e
C546A), mas sem diferenças significativas nas frequências de mutação e no risco de transmissão
vertical [98]. Estudos de associação mais robustos são necessários para confirmar se os mutantes
de escape podem desempenhar um papel importante na transmissão vertical.
Além disso, um estudo sobre a presença de mutações na região pré-core em soros de
dois lactentes com hepatite B neonatal fulminante e suas mães anti-HBe-positivas
demonstrou a mutação G28A, que gera um stop códon em 18 clones de HBV obtidos de um
dos mães e em 31 clones de seu bebê [99]. Além disso, o stop códon G1896A foi descrito em
casos de hepatite B aguda fulminante em lactentes, mas não em mães. [100]. Essa mutação
também foi observada em outros estudos [101,102]. Esses achados indicam que os mutantes
do HBV defeituosos na região pré-core em algumas mães portadoras estão associados à
hepatite B fulminante em seus bebês.
Em um estudo de caso-controle realizado na Tailândia, amostras de soro de 14 lactentes
infectados (13 HBeAg-positivos e um HBeAg-negativo) que haviam sido previamente vacinados e
suas respectivas mães foram analisados para HBV DNA, genótipos e S e precore/core variantes [
103]. Além disso, 30 amostras de soro de mães HBsAg-positivas (15 HBeAg positivas e 15 HBeAg
negativas) cujos bebês não foram infectados e receberam o teste completo
calendário de vacinação serviu como controle. O estudo mostrou que as mães HBeAg-
positivas tinham títulos de DNA viral iguais ou superiores aos das mães HBeAg-
negativas. As crianças e suas respectivas mães tinham o mesmo status de HBeAg e
foram infectadas pelos mesmos genótipos de HBV (B ou C). Além disso, embora as
mutações D144G e G145K tenham sido relatadas em dois bebês, elas não foram
encontradas em suas mães; esse resultado indica que essas mutações podem se
originar ou ser selecionadas sob pressão imunológica durante a infecção dos lactentes.
Por outro lado, mutações de PC foram encontradas em mães HBeAg-negativas, e a
dupla mutação A1762T/G1764A foi relatada em dois bebês nascidos de mães HBeAg-
positivas; no entanto, essas mutações não foram encontradas em suas mães.
Curiosamente, entre mães HBeAg-positivas com bebês não infectados,103].
Esses resultados sugerem que as mutações/deleções do BCP podem atuar como um fator
protetor na transmissão do VHB de mãe para filho. Embora o possível mecanismo pelo qual as
mutações pré-core/BCP possam proteger contra a transmissão vertical do HBV ainda não tenha
sido bem estudado, é possível que a regulação negativa da transcrição do mRNA pré-core e a
subsequente diminuição da produção de HBeAg causada pela dupla mutação no BCP possam
contribuir para a diminuição imunotolerância e resposta imune aumentada do hospedeiro,
resultando em eliminação viral após possível transmissão perinatal.
6. Prevenção da Transmissão Vertical

A prevenção da transmissão vertical é um passo essencial na redução da prevalência
global de HBV crônico, principalmente em áreas endêmicas onde as infecções por HBV
ocorrem principalmente durante a infância. A chave para eliminar a transmissão vertical é a
triagem e medidas preventivas durante a gravidez e após o parto. Na triagem, todas as
gestantes devem ser testadas para HBsAg; se os resultados forem positivos, o DNA viral deve
ser quantificado e o status do HBeAg determinado. Essa informação é importante porque
indica o risco de transmissão vertical e pode ser estabelecida como manejo clínico adequado.
Atualmente, duas medidas preventivas foram estabelecidas para evitar a transmissão

vertical do HBV: (1) imunoprofilaxia em crianças; (2) tratamento antiviral para a mãe.
6.1. imunoprofilaxia
A imunoprofilaxia inclui a administração de vacina HBIG e HBV. A HBIG é comumente
administrada ao recém-nascido dentro de 24 horas após o nascimento, conforme recomendado
pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças. O HBIG fornece imunização passiva imediata,
mas temporária.38,104]. Uma meta-análise mostrou que HBIG reduziu significativamente a taxa
de transmissão vertical do VHB (OR 0,5, IC 0,41–0,6) em comparação com o placebo quando
administrado ao recém-nascido no nascimento [105]. Embora a profilaxia com HBIG possa reduzir
a infecção por HBV no recém-nascido, o regime padrão de imunoprofilaxia consiste na
administração de HBIG e vacina contra HBV simultaneamente em dois locais diferentes dentro de
24 horas após o parto. A dose de nascimento deve ser seguida de duas (1–2 meses e 6–8 meses de
idade) ou três doses (2, 4 e 6 meses de idade) com intervalo mínimo de quatro semanas. As
dosagens e esquemas podem variar de acordo com os programas nacionais de imunização de
rotina estabelecidos em cada país [1,106].
Alguns estudos mostraram que a vacinação sozinha pode ser igualmente eficaz.107,108
]. No entanto, foi demonstrado que a imunoprofilaxia usando vacina HBV e HBIG reduz a
transmissão vertical de 90% para 5–10%. Na meta-análise comentada anteriormente, as
crianças que receberam apenas a vacina HBV tiveram um risco relativo de infecção de 0,28,
enquanto a adição de HBIG reduziu o risco para 0,08 quando comparadas com pacientes que
receberam placebo ou nenhuma intervenção [105]. Esses achados demonstram que a adesão
ao regime de imunoprofilaxia para HBV no recém-nascido (vacina e HBIG) previne a
transmissão da infecção de mães HBeAg-positivas para seus filhos. No entanto, a
imunoprofilaxia tem algumas limitações. Só é eficaz contra infecções adquiridas por
transmissão perinatal ou pós-natal e não protege contra infecções transplacentárias.
transmissão [11,109,110]. O referido extravasamento transplacentário ou células endoteliais

vilosas infectadas pelo HBV e células mononucleares do sangue periférico materno
infectadas são os possíveis mecanismos que explicam a baixa proteção da imunoprofilaxia na
transmissão intrauterina. De fato, HBIG administrado a mães no terceiro trimestre não se
mostrou eficaz na redução da transmissão vertical. Um estudo randomizado de caso-controle
na China estudando 250 gestantes HBeAg positivas (117 casos e 133 controles) e seus recém-
nascidos mostrou que não houve diferença no número de bebês infectados nascidos de
mães que receberam três doses de HBIG no terceiro trimestre da gravidez e as que não o
fizeram. Além disso, uma alta carga viral e positividade para HBeAg podem aumentar o risco
de falha da imunoprofilaxia.109].
Outro mecanismo putativo de falha na imunoprofilaxia são os mutantes de escape. Esses
mutantes são variantes que se encontram em menor proporção na população viral e são
selecionados pela imunopressão durante a imunoprofilaxia do VHB; portanto, essas cepas
poderiam contribuir para a falha da imunoprofilaxia. Embora o impacto que essas mutações
possam ter no sucesso dos programas de imunização não esteja bem elucidado, é possível que
essas variantes possam infectar indivíduos previamente imunizados.
O mutante G145R localizado na região determinante “a” do HBsAg é conhecido por ser a
variante de escape mais importante. Estudos realizados em Taiwan para avaliar a eficácia da
vacina e a ocorrência de mutantes de escape mostraram que a mutação G145R é a mais
frequente na população desde a introdução da vacina há mais de 20 anos [111]. Da mesma
forma, a mutação G145R foi relatada em um estudo conduzido em crianças nascidas de mães
infectadas pelo HBV que tinham o mutante G145R como uma variante minoritária [108]. O
estudo relatou uma frequência do mutante G145R de 24% (6/25) em crianças infectadas por
falha na imunoprofilaxia e de 10,3% (13/126) em crianças que não receberam
imunoprofilaxia. No entanto, a infecção não progrediu em nenhuma das crianças nascidas de
mães infectadas com a variante G145R, apesar de as mães serem HBeAg positivas com alta
carga viral [112].
Mutantes de fuga também foram identificados circulando em crianças e mães
indígenas no estado do Amazonas, no sudeste da Colômbia [25]. O genoma viral (S ORF)
foi detectado em 8,3% (2/31) das amostras de soro obtidas de crianças anti-HBc positivas
e em 3,1% (5/159) das amostras de mães anti-HBc positivas. Quatro mutantes foram
identificados em três amostras de soro obtidas de mães, G145R e os dois potenciais
mutantes de escape L109R e G130E. Curiosamente, o mutante de escape W156* foi
identificado em uma amostra obtida de uma criança submetida ao esquema vacinal
completo; esta mutação gera um stop códon resultando em uma proteína truncada.
Embora, neste estudo, os mutantes não tenham sido detectados em pares mãe-filho,
possivelmente devido a sequências minoritárias, não se pode descartar que eles não
estejam sendo transmitidos de mãe para filho nessas populações.
6.2. Tratamentos antivirais

Alguns estudos avaliaram a eficácia dos tratamentos antivirais na redução da taxa de
transmissão vertical do VHB [113–119]. Um estudo controlado por placebo avaliou a eficácia da
lamivudina em mães com carga viral elevada (>1000 mEq/mL). Uma dose de 100 mg de lamivudina
ou placebo foi administrada a partir da 32ª semana de gravidez até a 4ª semana pós-parto a 150
mães (149 eram HBeAg-positivo). A taxa de positividade do HBsAg em lactentes foi de 18% no
grupo lamivudina e 39% no grupo placebo [113]. Os resultados desses estudos sugerem uma
redução na transmissão do VHB em crianças nascidas de mães tratadas com lamivudina. Além
disso, um estudo observacional demonstrou que, embora o tratamento com lamivudina no
terceiro trimestre de gravidez reduza a carga viral em mulheres com tratamento antiviral quando
comparadas com mulheres não tratadas, a presença de mutantes resistentes à lamivudina
(substituição nos códons 181 e 204) pode afetar a resposta ao tratamento [114].
Este estudo mostrou que a lamivudina pode ter um efeito antiviral ruim no terceiro trimestre,
podendo gerar variantes virais resistentes em pouco tempo.
Dadas as limitações do tratamento com lamivudina, vários estudos demonstraram que a
telbivudina foi mais eficaz na redução da carga viral materna. Em um estudo de caso-controle
realizado na China, o efeito antiviral da telbivudina foi avaliado em 135 gestantes HBeAg-positivas
com cargas virais >107cópias/mL) [115]. O tratamento com telbivudina foi iniciado entre 20 e 32
semanas de gestação e continuou até 4 semanas após o parto ou 28 semanas, dependendo do
nível de alanina aminotransferase. O tratamento com telbivudina foi iniciado entre 20 e 32
semanas de gestação e continuou até 4 semanas após o parto ou 28 semanas, dependendo do
nível de alanina aminotransferase. Nas mães que receberam o tratamento, a carga viral foi
reduzida em média 2,44±1,79 log10 cópias/mL antes do parto; o genoma do VHB não foi detectado
em 33% das mães quando comparado com os controles não tratados. É importante observar que
todos os bebês do estudo receberam profilaxia combinada com HBIG/vacina ao nascimento. Por
outro lado, o HBsAg não foi detectado em crianças nascidas de mães tratadas com telbivudina,
enquanto a positividade de HBsAg foi de 8% em crianças de mães não tratadas. É importante
mencionar que todos os bebês do estudo receberam profilaxia combinada com HBIG/vacina e
nenhum deles apresentou defeitos congênitos em nenhum dos grupos. A eficácia e a segurança da
telbivudina também foram avaliadas em uma metanálise de seis estudos.116]. Nesta meta-análise,
o grupo de tratamento consistiu de 306 mães que receberam telbivudina no segundo ou terceiro
trimestre de gravidez até o parto ou 1 mês após o parto e um grupo controle (270 mães) que não
recebeu nenhum tratamento antiviral. As análises relataram positividade significativamente menor
para HBsAg e genoma viral em recém-nascidos de mães no grupo tratado com telbivudina quando
comparado ao grupo controle; os recém-nascidos receberam o esquema completo de
imunoprofilaxia ao nascer. Estes resultados demonstram que a administração de telbivudina no
final da gravidez diminui o risco de infecção intra-uterina por HBV sem efeitos adversos aparentes.
Um terceiro antiviral Tenofovir demonstrou ser eficaz na redução da carga viral

materna. A eficácia deste antiviral foi avaliada em um estudo retrospectivo realizado no
terceiro trimestre de gravidez em 11 mulheres com cargas virais >106cópias/mL.
Curiosamente, a carga viral materna diminuiu de 8,87 log 10 cópias/mL para 5,25 log 10
cópias/mL no parto; nenhum dos recém-nascidos foi HBsAg positivo e recebeu profilaxia
passiva/ativa. Não houve complicações durante o parto ou defeitos congênitos [117].
Resultados semelhantes foram obtidos em um estudo de caso-controle que incluiu 45
mulheres grávidas HBeAg-positivas com altas cargas virais superiores a 107cópias/mL, 21
deles tratados com tenofovir entre 18–27 semanas de gestação e 24 não tratados. Não houve
positividade para HBsAg em crianças nascidas de mães tratadas com tenofovir, mas foi
detectada em crianças de mães não tratadas (8,3%). Todos os lactentes receberam o
esquema completo de imunoprofilaxia para HBV [118]. Esses achados sugerem que o
tenofovir é seguro e eficaz na prevenção da transmissão vertical do HBV.
A recomendação mundial é usar Tenofovir, Lamivudina e Telbivudina durante a gravidez, mas
não Entecavir devido ao seu uso questionável. Um estudo usando um modelo de camundongos
demonstra que o uso de Entecavir pode permear a barreira placentária e interferir no
desenvolvimento fetal [119]. O estudo demonstra que pequenas quantidades de ETV podem
atravessar a placenta neste modelo animal, o que indicaria baixa exposição fetal ao ETV. Por fim, o
uso de outras drogas como o interferon alfa e o interferon peguilado não são indicados para a
prevenção da transmissão vertical, pois não são tão eficazes na eliminação viral e causam muitos
efeitos colaterais no paciente.
Alguns especialistas recomendam a continuação da terapia antiviral após o parto, mas suas
implicações durante a amamentação ainda são desconhecidas. Um estudo de mulheres grávidas
tratadas com Lamivudina mostrou que o leite materno continha apenas 684 ng/mL de Lamivudina em
contraste com seu nível sanguíneo de 1070 ng/mL [120]. Nenhuma correlação foi encontrada entre a
detecção de HBV DNA no leite materno e infecção infantil. Portanto, esses achados suportam as
recomendações de base clínica do uso de terapia antiviral pós-parto em mulheres VHB positivas para
eliminar essa transmissão residual.
7. Conclusões
A transmissão do VHB de mãe para filho ainda representa uma proporção
importante de casos de hepatite B crônica em algumas regiões do mundo. A prevenção
dessas infecções é a chave para controlar e finalmente erradicar o HBV, cumprindo a
meta da OMS para 2030 (uma prevalência de HBsAg em crianças não superior a 0,1%).
Infelizmente, nem todos os países têm 90% de cobertura vacinal e nem todos os bebês
nascidos de mães infectadas recebem imunoprofilaxia a tempo e o esquema completo.
Além disso, tanto a positividade do HBeAg quanto os altos níveis de viremia nas mães
são fatores que conferem um risco adicional de falha na imunoprofilaxia. Portanto, é
necessário identificar as gestantes HBsAg positivas e fornecer a profilaxia ideal para
seus filhos recém-nascidos (vacina combinada com HBIG,
Contribuições do autor:Redação—preparação do rascunho original, DdFV e revisão e edição, M.-CN

Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Financiamento:O apoio financeiro foi fornecido pela Vicerrectoria de Investigacion, Universidad de

Antioquia. UdeA. Grant CODI ES84190031-Estrategia de Sostenibilidad.
Declaração do Conselho de Revisão Institucional:Não aplicável.
Declaração de Consentimento Informado:Não aplicável.
Declaração de Disponibilidade de Dados:Não aplicável.
Conflitos de interesse:Os autores declaram não haver conflito de interesses.
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Transmissão Vertical do Vírus da Hepatite B—Uma Atualização

Palavras-chave:vírus da hepatite B (HBV); transmissão vertical; fatores de risco; imunoprofilaxia; tratamento

microfone organismos2023,11, 1140. https://doi.org/10.3390/microorganisms11051140 https://www.mdpi.com/journal/microorganisms

Tabela 1.Marcadores sorológicos e moleculares da infecção pelo HBV.

marcadores Significado clínico

Detectável de 1 a 3 meses após a vacinação (título de anticorpos >10

Marcador de infecção aguda ou infecção recente; aparece com o início dos

Marcador de resolução se detectado junto com anti-HBs.

2. Epidemiologia da Infecção pelo VHB

Em regiões de endemicidade intermediária, como a Europa Ocidental, a maioria dos casos de

3. Descoberta da transmissão vertical do HBV

Em estudo realizado em recém-nascidos, foram encontrados três fatores inter-relacionados

4. Transmissão vertical do HBV

Figura 2.Mecanismos de transmissão vertical do VHB.

4.1. Transmissão Transplacentária

4.2. Transmissão Perinatal

4.3. Transmissão pós-natal

5. Fatores de Risco para Transmissão Vertical

Figura 4.Fatores associados à transmissão vertical do HBV.

5.2. Carga viral de DNA materno

5.3. Coinfecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana

5.4. Genótipos do VHB

5.5. HBV Mutantes

6. Prevenção da Transmissão Vertical

Atualmente, duas medidas preventivas foram estabelecidas para evitar a transmissão

transmissão [11,109,110]. O referido extravasamento transplacentário ou células endoteliais

6.2. Tratamentos antivirais

Um terceiro antiviral Tenofovir demonstrou ser eficaz na redução da carga viral

Contribuições do autor:Redação—preparação do rascunho original, DdFV e revisão e edição, M.-CN

Financiamento:O apoio financeiro foi fornecido pela Vicerrectoria de Investigacion, Universidad de

Declaração do Conselho de Revisão Institucional:Não aplicável.

Declaração de Consentimento Informado:Não aplicável.

Declaração de Disponibilidade de Dados:Não aplicável.

Conflitos de interesse:Os autores declaram não haver conflito de interesses.

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