20 Dermatoses bolhosas

s
Consenso sobre tratamento de dermatoses bolhosas autoimunes:
pênfigo vulgar e pênfigo foliáceo –
Sociedade Brasileira de Dermatologia*

Adriana Maria Porro1, Günter Hans Filho2, Claudia Giuli Santi3

DOI: http://dx.doi.org/10.1590/abd1806-4841.2019940206

Resumo: Os pênfigos são dermatoses bolhosas autoimunes intrapidérmicas, que cursam com lesões na pele e/ou mucosas. Os
tipos mais frequentes são o pênfigo vulgar e o pênfigo foliáceo (clássico e endêmico). Este consenso visa apresentar uma revi-
são completa e atualizada do tratamento destas duas formas mais frequentes de pênfigo, com base na literatura e na experiên-
cia pessoal dos autores. Nos quadros moderados e graves de pênfigo vulgar e foliáceo, a corticoterapia sistêmica (prednisona
ou prednisolona) é o tratamento de eleição. Drogas adjuvantes, habitualmente imunossupressores (azatioprina, micofenolato
de mofetila, metotrexate, ciclofosfamida) podem ser prescritos como poupadores de corticosteroide em casos refratários ou
com contraindicações relativas à corticoterapia, para minimizar seus efeitos colaterais. Em quadros graves e não responsivos,
os corticosteroides na forma de pulsoterapia intravenosa, a imunoglobulina e plasmaférese/imunoadsorção podem ser ad-
ministrados. Os medicamentos imunobiológicos, particularmente o rituximabe, surgem como alternativa promissora. Para os
quadros mais leves, doses menores de corticoterapia oral, dapsona e corticosteroides tópicos são opções. Ao final, são apresen-
tados fluxogramas como sugestões de abordagem terapêutica para pacientes com pênfigo vulgar e pênfigo foliáceo.
Palavras-chave: Autoimunidade; Pênfigo; Terapêutica

Recebido 14 Setembro 2018.

Aceito 30 Janeiro 2019.
* Trabalho realizado na Sociedade Brasileira de Dermatologia – Rio de Janeiro (RJ), Brasil.
Suporte financeiro: Nenhum.
Conflito de interesse: Nenhum.

1
Departamento de Dermatologia, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo (SP), Brasil.
2
Serviço de Dermatologia, Hospital Universitário Maria Aparecida Pedrossian, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campo Grande (MS), Brasil.
3
Departamento de Dermatologia, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP), Brasil.

Endereço para correspondência:

Adriana Maria Porro
E-mail: adriana.porro@uol.com.br

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PÊNFIGO VULGAR t

das vezes, seguida da genital, em 20%. As lesões orais são úlceras

INTRODUÇÃO ou lesões aftoides, muito dolorosas, em qualquer ponto da cavida-
Os pênfigos são um grupo de doenças bolhosas autoimunes de oral, habitualmente acompanhadas de disfagia e perda de peso.
raras que acometem a pele e as mucosas. Sua incidência estimada Outras mucosas podem ser também afetadas: conjuntiva, faringe,
é de dois novos casos/milhão de habitantes/ano na Europa cen- laringe, esôfago e anal. Na pele, ocorrem vesículas e bolhas fláci-
tral. Apresentam evolução crônica com morbidade e mortalidade das, de conteúdo límpido ou turvo, por todo o tegumento, predo-
significativas, além de importante comprometimento da qualidade minando em couro cabeludo, face e tronco superior. Estas lesões se
de vida.1,2 Decorrem da produção de autoanticorpos patogênicos rompem dando lugar a extensas áreas de erosão, bastante doloro-
(habitualmente da classe IgG) direcionados contra diferentes proteí- sas. Se as lesões forem muito extensas, pode haver repercussões no
nas dos desmossomos (desmogleína – Dsg-3 e/ou Dsg-1). A união equilíbrio hidroeletrolítico, perda de proteína e anemia. Além disso,
desses autoanticorpos aos componentes dos desmossomos compro- a ruptura da barreira cutâneo-mucosa facilita infecção secundária.
mete a adesão intraepidérmica, levando à acantólise e à formação O pênfigo vegetante é um subtipo clínico raro de PV, caracterizado
de vesículas, bolhas e erosões na pele e/ou membranas mucosas.3-5 por lesões cutâneas vegetantes nas dobras: axilas, virilhas, inframa-
Diferentes subtipos de pênfigo já foram identificados com márias.6,9,12,13
base nas características clínicas e histopatológicas bem como nos an- Os principais diagnósticos diferenciais clínicos do PV são pen-
tígenos específicos contra os quais são produzidos os autoanticor- figoide bolhoso, pênfigo paraneoplásico e síndrome de Stevens-John-
pos. Os principais são pênfigo vulgar (PV) e pênfigo foliáceo, mas, son. É importante a confirmação por meio do exame histopatológico
nas últimas décadas, foram descritas as formas chamadas de não de lesão de pele e/ou mucosa e das técnicas de imunofluorescência.
clássicas de pênfigo: pênfigo paraneoplásico, pênfigo herpetiforme
e pênfigo por IgA.6 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL10
Independentemente do subtipo, a formação dos autoanti- Exame histopatológico: deve-se, sempre que possível,
corpos contra componentes dos desmossomos tem sido, há muito retirar uma vesícula íntegra por meio de biópsia de pele. Revela
tempo, considerada o processo principal na patogênese dos pênfi- clivagem intraepidérmica baixa, suprabasal, com células acantolíti-
gos. Além deste importante papel da imunidade humoral, o papel cas (arredondadas). Estas células podem também ser visualizadas,
da imunidade celular tem sido também destacado.7 isoladas ou em grupos, pelo teste citológico de Tzanck a partir de
esfregaços de bolhas ou erosões. A acantólise também está presente
EPIDEMIOLOGIA nos folículos pilosos e nos ductos de glândulas sebáceas. No pên-
O PV é a principal forma clínica de pênfigo, corresponden- figo vegetante, há também papilomatose, além de infiltrados de
do a 70% dos casos.6 Ainda assim, é uma doença rara, com incidên- neutrófilos e eosinófilos.
cia anual variando entre 0,76 (Finlândia) e 16,1 (Israel) casos/milhão Imunofluorescência direta: os autoanticorpos da classe IgG
de habitantes, dependendo da população estudada. De ocorrência e C3 podem ser detectados em fragmento de pele perilesional (as-
universal, acomete principalmente adultos, com pico de incidência pecto rendilhado na camada espinhosa).
entre a quarta e a sexta décadas de vida sendo que, no Brasil, acome- Imunofluorescência indireta: os autoanticorpos podem ser
te também adultos jovens. A maior parte dos estudos aponta para detectados e titulados no soro em 80 a 90% dos pacientes. Habitual-
uma maior incidência em mulheres, sendo que a relação mulher:ho- mente, o título sérico dos autoanticorpos apresenta correlação com
mem varia de 1:1 (Finlândia) a 5:0 (EUA). O PV é considerado a atividade clínica do PV.
forma mais grave de pênfigo.8,9
TRATAMENTO
ETIOPATOGENIA O tratamento das dermatoses bolhosas autoimunes em ge-
A etiologia do PV é desconhecida. Entre os possíveis fato- ral, e do PV em particular, sempre tem como base o uso de medica-
res desencadeantes estão agentes ambientais, infecções, drogas e ções sistêmicas (por via oral ou intravenosa), por tratar-se de um
tumores. Está ligado a HLAs específicos: HLA-DRB1*04:02 (Judeus) grupo de doenças cutâneo-mucosas graves, com morbidade e mor-
e HLADQB1*05:03.10 talidade significativas. O tratamento deve ser iniciado o mais preco-
Caracteriza-se por acantólise e formação de bolhas intraepi- cemente possível e o seu objetivo é alcançar e manter a remissão da
dérmicas, resultantes da presença de autoanticorpos da classe IgG doença. Para isso, muitas vezes o tratamento é bastante prolongado,
contra a glicoproteína desmossômica transmembrana Dsg 3 (130kd) podendo durar muitos anos (média de cinco a 10 anos). Em fun-
e, em alguns casos, Dsg 1 (160kd).11 ção da raridade do PV, poucos são os ensaios clínicos prospectivos
randomizados controlados. No entanto, inúmeros estudos obser-
QUADRO CLÍNICO vacionais, relatos de casos e séries de casos têm sido publicados e
Geralmente, o quadro inicia-se por lesões mucosas que, respaldam a prática clínica dos especialistas nos casos de PV. A mor-
após algumas semanas ou meses, acometem também a pele. Dentre talidade do PV foi muito reduzida nos últimos 50 anos e atualmente
as mucosas, a mais frequentemente comprometida é a oral, em 70% decorre principalmente dos efeitos colaterais dos medicamentos.14,15

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Avaliação antes do início do tratamento zes, por aumentarem a frequência de consultas, exames laboratoriais
Avaliação clínica: peso, altura, pressão arterial. e internações hospitalares. Todos os pacientes devem receber proteto-
Exames laboratoriais: hemograma, eletrólitos, funções he- res de mucosa gástrica e suplementação de vitamina D.22
pática e renal, glicemia e hemoglobina glicada, vitamina D, lípides, Com o intuito de minimizar estes efeitos colaterais e a
sorologias para hepatite B, C, sífilis e HIV, urina I, teste de gravidez morbiletalidade do PV, atualmente, ao contrário do que se preco-
quando for o caso, radiografia de tórax e densitometria óssea (deve nizava há algumas décadas, recomenda-se que a dose diária de
ser repetida após seis meses e, depois, anualmente). prednisona não ultrapasse 1,5mg/kg/dia, visto que, acima disso,
Avaliação oftalmológica: inicial e, depois, anualmente. a chance de infecção cutânea e evolução para septicemia (principal
causa de óbito destes pacientes) aumenta progressivamente. Neste
Tratamento sistêmico sentido, recomenda-se a utilização de outros medicamentos asso-
Corticosteroides ciados aos corticosteroides que, por esta razão, são denominados
Os corticosteroides sistêmicos são a base do tratamento do medicamentos adjuvantes (poupadores de corticoide).23
PV. Têm potente ação anti-inflamatória e imunossupressora. A in-
trodução deste medicamento na década de 1950 foi seguida de uma Medicamentos adjuvantes
redução de mortalidade de 75 para 30%.15-17 Quando não se consegue o controle do quadro somente
-Administração por via oral: a prednisona é o corticos- com os corticosteroides, ou quando o paciente apresenta contrain-
teroide por via oral mais utilizado, seguida da prednisolona e do dicações clínicas para a corticoterapia em doses altas (por exemplo:
deflazacort. Ainda que alguns autores prefiram administrar a dose hipertensão arterial, diabete melito, glaucoma, osteoporose, todos
de 40 a 60mg/dia (prednisona) para pacientes com PV leve e 60 a relativamente frequentes na faixa etária de maior prevalência do
100mg/dia para quadros mais graves, a maioria prefere adminis- PV), devem ser associados outros medicamentos, denominados
trar dose plena (1 a 2mg/kg/dia VO) para todos os pacientes des- adjuvantes ou poupadores de corticoide. O papel das drogas ad-
de o início, evitando o aumento progressivo da dose. No entanto, juvantes também tem sido o de prevenir recidivas em pacientes já
doses extremamente elevadas, utilizadas anteriormente (3 a 4mg/ controlados.24
kg/dia), mostraram-se pouco vantajosas em função dos efeitos co-
laterais frequentes e graves. A ação dos corticosteroides é rápida no Azatioprina (AZA)
PV, com melhora em poucos dias e interrupção do surgimento de A azatioprina é um medicamento citotóxico utilizado na
novas lesões após duas a três semanas. A reepitelização completa maioria das doenças autoimunes. É um derivado imidazólico da
pode demorar até dois meses. Após o controle do quadro, definido mercaptopurina, que antagoniza o metabolismo da purina e inibe a
como a interrupção do surgimento de novas lesões e a reepitelização síntese de DNA, RNA e proteínas. Pode também interferir no me-
total das lesões já existentes, a dose do corticosteroide é lentamente tabolismo celular e inibir a mitose. Além deste efeito na síntese do
reduzida. A redução deve ser mais rápida no início e mais lenta no ácido nucleico, a AZA também afeta o sistema imune de diversas
final, podendo, às vezes, demorar anos, não havendo, no entanto, outras maneiras. Reduz reversivelmente o número de monócitos e
protocolos uniformes para esta redução. Alguns autores recomen- células de Langerhans, interfere na síntese de gama-globulina, na
dam que, a partir de determinada dose diária (em geral 40mg/dia função dos linfócitos T, na resposta das células B dependentes das
de prednisona), a administração passe a ser feita em dias alternados, células T auxiliadoras e na função das células B supressoras.25
o que minimizaria os efeitos colaterais. Da mesma forma, não há A eficácia da AZA como poupadora de corticoide nas doen-
consenso sobre como aumentar a dose no caso de recidiva. Na maior ças bolhosas autoimunes, particularmente no PV, está bem docu-
parte das vezes, a recidiva é mais branda do que a apresentação mentada e é a medicação imunossupressora mais antiga e ainda a
inicial da doença e necessita de doses de prednisona iguais ou infe- mais prescrita nesta situação.19,26,27
riores à dose inicial para controle.18,19 A dose de AZA preconizada no PV é de 100 a 200mg/dia (1
a 3mg/kg/dia), por via oral, dividida em duas tomadas. Seu efeito
Pulsoterapia: os corticosteroides podem também ser ad- terapêutico pleno demora de quatro a seis semanas para ocorrer, o
ministrados na forma de pulsoterapia, em casos em que não se que restringe seu uso em monoterapia. É recomendável aguardar
consegue o controle com prednisona acima de 1mg/kg/dia. São três meses de uso antes de substituí-la por outro adjuvante quando
utilizadas tanto a metilprednisolona 1g/dia IV quanto a dexameta- não houver resposta clínica satisfatória.18,28
sona 300mg/dia IV, ambas por três dias consecutivos. A vantagem Seus principais efeitos colaterais são: leucopenia, tromboci-
da pulsoterapia seria a de permitir a redução posterior mais rápida topenia, anemia, pancitopenia e hepatotoxicidade. Imunossupressão
da dose da prednisona, minimizando os efeitos colaterais.20,21 prolongada pode elevar o risco de infecções e neoplasias. Indiví-
Ainda que os corticosteroides sejam bastante eficazes para o duos com deficiência genética da enzima tiopurina-metil-transferase
controle do PV na maior parte dos pacientes, apresentam efeitos cola- (TPMT) apresentam maior sensibilidade à mielotoxicidade da AZA.
terais frequentes e potencialmente graves. Os mais importantes são: Este medicamento está contraindicado em gestantes e nutrizes.17
hipertensão arterial, diabete melito, infecções cutâneas e sistêmicas,
úlcera gástrica, osteoporose, necrose da cabeça do fêmur, glaucoma e Micofenolato de mofetila/sódico (MMF)
catarata cortisônica. Estes efeitos colaterais dos corticosteroides são, Após a administração oral, o MMF é absorvido e convertido
em parte, responsáveis pela morbiletalidade da doença e, muitas ve- para seu metabólito ativo: o ácido micofenólico. Este, por sua vez,

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inibe seletivamente a inosina monofosfato desidrogenase, inibindo oral (1 a 3mg/kg/dia) ou intravenosa, associada ou não à dexame-
a síntese da purina nas células B e T, resultando na inibição da pro- tasona IV, na forma de pulsoterapia.16 Neste caso, a dexametasona
liferação destas células.29 é administrada na dose de 100mg/dia IV por três dias, sendo que,
Tem sido utilizado como adjuvante ao corticosteroide em no primeiro dia, administra-se também ciclofosfamida 500mg/dia
pacientes com PV, tanto como primeira escolha quanto em pacien- IV. Esta pulsoterapia é repetida a cada duas a quatro semanas e,
tes não respondedores à AZA. Alguns autores preferem o MMF à entre elas, mantém-se a dose oral de ciclofosfamida de 50mg/dia e
AZA como terapia adjuvante de primeira escolha no PV, em função de prednisona 1mg/kg/dia. Considerar falha terapêutica após três
da menor hepatotoxicidade e mesma eficácia. Comparado à AZA, o meses de uso na dose de 2mg/kg/dia.19,36,53
MMF seria inferior como poupador de corticoide, porém mais eficaz Seus principais efeitos tóxicos são: infertilidade, predisposi-
em induzir controle do PV.18,30-32 ção a neoplasias, linfopenia e sépsis. Por sua maior toxicidade, pode
A dose preconizada no PV é de 2-3g/dia, dividida em duas ser considerada como droga adjuvante somente em casos refratários
tomadas. Os principais efeitos colaterais são: alterações do hábito in- à AZA e ao MMF.19,26,54-58
testinal, neutropenia, linfopenia e mialgia. Falha terapêutica deve ser
considerada somente após três meses de uso na dose de 3g/dia.30,33 Metotrexato
Com ação anti-inflamatória e de inibição da proliferação
Rituximabe celular por meio da inibição da di-hidrofolato redutase, pode ser
Anticorpo monoclonal quimérico anti-CD 20 (depleta lin- opção como adjuvante no tratamento do PV, na dose de 10 a 20mg/
fócitos B normais e patogênicos) tem sido empregado em casos semana, no caso de falha terapêutica a outros adjuvantes. Efeitos co-
graves e refratários de PV desde 2006.34 Após a administração do laterais mais frequentes são: intolerância gastrintestinal, toxicidade
rituximabe, há uma rápida e sustentada depleção dos linfócitos B hematológica, infecção.59-61
circulantes e teciduais que persiste por, no mínimo, seis a 12 me-
ses. Evidências recentes demonstram que também afeta os linfócitos Dapsona
T.35 O FDA (EUA) aprovou em junho de 2018 o uso do rituximabe Droga com ação anti-inflamatória e anti-TNF pode ser ten-
para tratamento do PV. Há muitos estudos prospectivos e retros- tada como medicação adjuvante no PV, na dose de 50 a 200mg/dia,
pectivos comprovando sua eficácia, levando à remissão completa e por via oral, havendo relatos conflitantes na literatura. Seus efeitos
sustentada na maior parte dos pacientes em período de três a quatro colaterais são geralmente dose-dependentes e reversíveis.19,62,63
meses.34,36-39 Revisão sistemática recente, que incluiu 114 estudos e
1.085 pacientes, concluiu que o rituximabe parece ser um tratamen- Ciclosporina
to excelente para casos refratários.40 Deve ser administrado por via Inibidor da calcineurina com potente ação imunossupressora
intravenosa, em infusão lenta (quatro a seis horas). Não há proto- sobre linfócitos B e T, mostrou-se eficaz como adjuvante no tratamen-
colos padronizados para o uso do rituximabe em doenças bolhosas to do PV em raros relatos, na dose de 3 a 5mg/kg/dia, VO ou IV.64
autoimunes, sendo que, na literatura, têm sido publicados estudos
utilizando tanto o protocolo para linfoma (375mg/m2, 1x/semana Imunoglobulina humana intravenosa (IGIV)
por quatro semanas) quanto o protocolo para artrite reumatoide Derivada de um pool de doadores, seu modo de ação no PV
(1.000mg com intervalo de duas semanas, podendo ser repetido é complexo, com vários mecanismos que agem sinergicamente (re-
após seis meses).36,41-43 Parece não haver diferença nem na porcenta- move seletivamente os anticorpos patogênicos, altera a expressão e
gem de remissão nem no tempo livre de doença entre estes dois pro- função dos receptores Fc, afeta a ativação, diferenciação e funções
tocolos. Pode ser utilizado sozinho ou associado a IGIV, plasmafé- efetoras das células T e B e interfere com a ativação de citocinas e
rese e imunoadsorção (estas últimas parecem prolongar o tempo de do complemento). Tem como vantagem o perfil de segurança, com
resposta com relação ao uso isolado do rituximabe). Pode também poucos efeitos colaterais (cefaleia, dispneia, taquicardia, descon-
ser administrado a pacientes já em uso de prednisona e imunossu- forto abdominal). É utilizada no PV não responsivo a outros trata-
pressor, devendo-se acelerar a redução de dose e suspensão deste mentos ou apresentando efeitos colaterais graves, e tem se mostra-
último em função do maior risco de infecção.34,40,44-49 do eficaz em alguns casos, na dose de 0,4g/kg/dia por cinco dias,
O rituximabe é, em geral, bem tolerado, sendo raros os efei- sempre como adjuvante da corticoterapia, uma vez/mês. Seu custo
tos adversos graves. Reações infusionais (que podem ser reduzidos é bastante elevado e são necessários de três a seis ciclos em média.
com a administração prévia de analgésicos, anti-histamínicos e corti- Pode ser utilizada em gestantes.32,65-67
costeroides) incluem: anafilaxia, febre, hipotensão, calafrios, cefaleia,
náusea, prurido e rash cutâneo. Além disto, neutropenia, hipogama- Drogas anti-TNF
globulinemia e infecções, incluindo sépsis, são raramente descritas. O TNF-alfa é uma das citocinas envolvidas na acantólise.
Alguns autores e grupos de experts já recomendam o rituximabe como Relatos de caso com o uso de infliximabe e do etanercepte têm suge-
opção de primeira linha para o tratamento do PV.18,36,38-40,49-52 rido sua possível eficácia no PV. No entanto, outros estudos contra-
dizem esta possível eficácia.17,68
Ciclofosfamida
Agente alquilante que afeta seletivamente os linfócitos B Plasmaférese/Imunoadsorção
e a produção de anticorpos. Pode ser administrada no PV por via A plasmaférese foi inicialmente utilizada em 1978 para tra-

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tamento do PV com o objetivo de remover os autoanticorpos pato- particularmente em lesões da face.71 Em quadros muito extensos,
gênicos da circulação. No entanto, verificou-se que desencadeava soluções antissépticas, como permanganato de potássio (1:10.000
efeito rebote, com maior produção destes autoanticorpos após sua ou 1:20.000) ou clorexidine, podem ser utilizadas. Na mucosa oral,
retirada da circulação. Por esta razão, recomenda-se que seja asso- podem ser empregados corticoides mais potentes (dipropionato de
ciada a corticoterapia e imunossupressores (por exemplo, pulsotera- clobetasol) em gel. Acetonido de triamcinolona (10mg/ml) pode ser
pia com metilprednisolona e ciclofosfamida), em ciclos mensais por utilizado na forma de injeção intralesional para lesões cutâneas re-
até um ano.18,68 A IGIV pode ser utilizada no lugar da ciclofosfamida fratárias (por exemplo, pênfigo vegetante).17,18
para prevenir o rebote na produção de autoanticorpos. A plasmafé-
rese é alternativa empregada excepcionalmente no tratamento de Terapias futuras
casos graves de PV, não responsivos a outras modalidades terapêu- Novos medicamentos imunobiológicos anticélulas B estão
ticas.17 É disponível em poucos hospitais e apresenta custo muito sendo investigados em pesquisas clínicas quanto a eficácia, segu-
elevado. Seu principal efeito colateral é a septicemia. rança e custo em pacientes com PV. Entre eles: veltuzumabe (anti-
A imunoadsorção, introduzida em 1984, é um método mais corpo anti-CD 20 de administração SC), obinutuzumabe, ofatumu-
seletivo, que não remove da circulação outros anticorpos e compo- mabe, ocaratuzumabe, PRO 121921, anti-BAFF e anti-BAFF-R. 36
nentes plasmáticos, como a plasmaférese. Realizada em ciclos de
quatro dias consecutivos a cada quatro semanas, apresenta menos Antibioticoterapia sistêmica
efeitos colaterais do que a plasmaférese.69,70 Indicada somente em casos com evidência clínica e/ou la-
boratorial de infecção secundária, nunca de forma profilática. De
Tratamento tópico preferência, sua escolha deve ser norteada por cultura e antibiogra-
Sempre adjuvante ao tratamento sistêmico, o tratamento tó- ma de sangue ou fragmento de pele.
pico das lesões de PV tem como objetivo reduzir a dor e prevenir in-
fecção secundária. É habitualmente realizado por meio de cremes de Plano de tratamento
corticosteroides e/ou antibióticos. Há relatos do uso do tacrolimo, O tratamento do PV deve incluir duas fases: indução da re-
missão e manutenção da remissão.19,72-76

PV LEVE PV MODERADO PV GRAVE

PREDNISONA 0,5 - 1mg/kg/dia PREDNISONA - 1mg/kg/dia

(3 - 4 semanas) +
PREDNISONA - 1 - 1,5mg/kg/dia
AZA 1 - 3mg/kg/day
ou PULSOTERAPIA com
ou
METILPREDNISOLONA 1g/dia por 3 dias
MMF 1 - 3g/dia
Associar +
(6 - 8 semanas)
AZA 1 - 3mg/kg/dia AZA 1 - 3mg/kg/dia ou MMF 1 - 3 g/dia
ou
MMF 1 - 3g/dia
ou Associar
DAPSONA - 100 -200mg/dia RITUXIMABE
IVIG 0,4mg/kg por 5 dias
+
RITUXIMABE

Figura 1: Algoritmo de tratamento do pênfigo vulgar

PV: pênfigo vulgar; AZA: azatioprina; MMF: micofenolato de mofetila; IVIG: imunoglobulina intravenosa
PV mucoso:
Leve: lesões limitadas na mucosa oral / Moderado: lesões extensas na mucosa oral / Grave: acometimento também de outras mucosas (p.ex., esôfago, laringe)
PV mucocutâneo:
Leve: < 1% de ASC / Moderado: 1 a 10% de ASC / Grave: > 10% de ASC
(ASC: soma das áreas das lesões correspondendo ao percentual de Área de Superfície Corporal), sendo que 1% equivale aproximadamente à área palmar da mão incluindo os dedos

* Esta classificação de gravidade não é definitiva e tem como objetivo fornecer uma orientação inicial. Cada caso deve ser avaliado de forma individualizada, inclusive consideran-
do-se a velocidade de instalação e progressão das lesões, comorbidades, contraindicações ao uso de corticosteroides e resposta ao tratamento instituído.

** Prednisona pode ser substituída por prednisolona oral

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Indução da remissão EVOLUÇÃO E PROGNÓSTICO

O objetivo é controlar a doença, com a interrupção do sur- Antes do advento dos corticosteroides e imunossupres-
gimento de novas lesões bolhosas e o início da reepitelização das sores, o PV apresentava mortalidade de 50% em dois anos. Atual-
lesões já presentes. Os corticosteroides são a opção terapêutica mais mente, a taxa de mortalidade caiu para cerca de 10%. A principal
eficaz e rápida no controle do PV, portanto são fundamentais nesta causa de óbito nos pacientes com PV é septicemia. Os pacientes se
fase. O controle pode demorar várias semanas (em média três se- comportam muitas vezes como grandes queimados, com perda da
manas) e pode ser necessário aumento da dose para que isto ocorra. barreira cutâneo-mucosa facilitando infecções e distúrbios hidroele-
Os medicamentos adjuvantes podem ser iniciados nesta trolíticos e metabólicos. As lesões orais habitualmente são mais re-
fase, mas seu benefício é limitado uma vez que seu início de ação é sistentes ao tratamento, podendo persistir por anos, trazendo pre-
muito mais lento. Por esta razão, não se recomenda seu uso isolado juízo importante à qualidade de vida dos pacientes. Muitas vezes, é
para controle inicial do PV. possível obter o controle total da doença, o que permite a suspensão
As doses dos medicamentos devem ser mantidas até o con- dos medicamentos, devendo-se, no entanto, manter o paciente em
trole do quadro, definido como reepitelização de cerca de 80% das observação, uma vez que as recidivas são frequentes.8,10,12,28
lesões de pele e mucosas e o não surgimento de novas lesões por
período mínimo de duas semanas. As lesões de mucosa oral habi- CONCLUSÕES
tualmente apresentam resolução mais lenta que as lesões de pele. A O PV é uma doença rara. É muito difícil comparar os estu-
partir deste momento, a dose do corticosteroide pode ser lentamen- dos publicados com as diferentes drogas adjuvantes no que se refere
te reduzida. à eficácia no controle do PV, prevenção de recidivas, efeitos colate-
rais e morbiletalidade. Isto decorre das diferenças no desenho dos
Manutenção da remissão estudos, das populações estudadas e das doses e combinações utili-
A(s) dose(s) do(s) medicamento(s) é (são) lentamente redu- zadas e, principalmente, devido à falta de ensaios clínicos controla-
zida(s) para minimizar os efeitos colaterais. O objetivo final é manter dos randomizados. As revisões sistemáticas e meta-análises recen-
a doença controlada com uma dose de prednisona de até 10mg/dia. tes são conclusivas com relação à importância dos corticosteroides
O PV é uma doença crônica e, em um estudo, 36% dos pacientes re- sistêmicos (prednisona ou prednisolona) como base do tratamento
ceberam tratamento por mais de 10 anos. Nesta fase, o papel das me- do PV, mas inconclusivas quanto à melhor dose inicial do corticoi-
dicações adjuvantes é maior, ainda que não haja, até o momento, es- de e quanto à melhor droga adjuvante.24,32,54,77 Há alguns estudos
tudos prospectivos controlados que demonstrem claramente o papel comparando diferentes doses de prednisolona, corticosteroides IV
benéfico destas drogas. Por esta razão, muitos autores não as utilizam versus placebo, AZA versus MMF e uso de outras terapias adjuvan-
como rotina no tratamento do PV, a não ser que haja contraindicações tes: metotrexato, ciclosporina, ciclofosfamida e IGIV em altas do-
ou efeitos colaterais importantes com os corticosteroides, ou que a ses.32,74 Ainda que não haja respaldo definitivo da literatura, a com-
doença recidive quando da redução de sua dose. Exceção é o ritu- binação de corticosteroides sistêmicos (prednisolona 1-1,5mg/kg/
ximabe, já que em 2017 foi publicado o primeiro estudo controlado dia) e drogas adjuvantes poupadoras de corticoide, principalmente
randomizado que demonstrou a superioridade da sua combinação AZA e MMF, é considerada a terapia-padrão de primeira linha para
com a prednisolona sobre a prednisolona isolada para o controle do o PV pela maioria dos autores.16 Alguns autores e grupos de experts
PV após dois anos (89% contra 28% de remissão completa). já recomendam o rituximabe como opção de primeira linha para o
tratamento do PV.18,36,38-40,42,43,49-52
Suspensão do tratamento
Remissão completa da doença pode ocorrer, tendo sido ob-
servada em 38%, 50% e 75% após três, cinco e 10 anos do diagnósti-
co, respectivamente. Outro estudo verificou que 59% dos pacientes
estavam sem tratamento após três anos. No entanto, suspensão pre-
matura deve ser evitada, sendo raramente possível antes de um ano.
É apresentado um algoritmo para auxiliar na abordagem
terapêutica do pênfigo vulgar (Figura 1).

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26 Porro AM, Hans Filho G, Santi CG

PÊNFIGO FOLIÁCEO t

INTRODUÇÃO
Dentre as doenças bolhosas autoimunes, encontramos o IgG1 são iguais, porém observa-se importante elevação da IgG4 de
pênfigo foliáceo (PF), cujos autoanticorpos IgG4 são dirigidos con- até 19 vezes. A IgG4 é patogênica em modelo de camundongo para
tra os ectodomínios da desmogleína 1 presente nas estruturas des- FS. Na fase pré-clínica, antoanticorpos IgG1 dirigem-se contra os
mossômicas das camadas superficiais da epiderme, causando a se- ectodomínios EC5 da Dsg-1 e, na fase de doença, autoanticorpos
paração dos queratinócitos (acantólise) e clivagem com formação de IgG4 reagem contra EC1-2, fenômeno conhecido como epitope sprea-
vesicobolhas flácidas. As lesões desenvolvem-se em áreas seborrei- ding.9,82,87,100-113,4
cas podendo disseminar-se, porém não comprometem as mucosas. Interleucinas – verifica-se participação de diferentes qui-
Pênfigo foliáceo clássico ou de Cazenave, pênfigo foliáceo endêmico miocinas e citocinas pró e anti-inflamatórias na resposta imune dos
ou fogo selvagem (FS), pênfigo eritematoso ou síndrome de Senear- pênfigos, cujos resultados são ainda controversos, desconhecendo-
-Usher e pênfigo herpetiforme são variantes do pênfigo foliáceo. FS -se seu papel na fisiopatogenia, porém com tendência para resposta
diferencia-se da forma clássica pelos aspectos epidemiológicos, ou Th2, com níveis aumentados de IL-6, TNF-a e IL-22.114-118
seja, compromete adultos jovens, provenientes da zona rural de área
geográfica de FS, com presença de casos familiares.9,78-81 QUADRO CLÍNICO
As manifestações clínicas do FS, do PF clássico de Cazenave
EPIDEMIOLOGIA ou do induzido por drogas são similares.80,89,119,120
O pênfigo foliáceo é menos frequente que o pênfigo vulgar Forma frustra – vesicobolhas superficiais e flácidas que,
(incidência = 0,1 a 0,5/105), exceto em áreas da América do Sul, nor- rompendo-se, desenvolvem áreas eritêmato-erosivo-crostosas em
te da África e Turquia. Na área rural do Brasil, a taxa FS/PV pode áreas seborreicas, quais sejam: couro cabeludo, face (podem distri-
chegar a 17:1 e, na reserva indígena Terena (Aldeia Limão Verde), buir-se em asa de borboleta) e regiões superiores e centrais do tron-
em Mato Grosso do Sul, verificou-se prevalência de 3,4%. A maioria co. A quantidade de lesões é variável, desde um pequeno número
dos pacientes com FS é proveniente de regiões em colonização do até uma grande quantidade. O sinal de Nikolsky está presente.
centro-oeste e noroeste do Brasil e, uma vez desenvolvidas, a inci- Forma disseminada – forma invasivo-bolhosa ou bolho-es-
dência do FS diminui.78,9,82-86 foliativa, quando as lesões se intensificam nas áreas seborreicas e
disseminam-se por tronco e membros. Eventualmente, pode progre-
ETIOPATOGENIA dir para eritrodermia esfoliativa.
A ecologia do FS compartilha similaridades com doenças Pênfigo herpetiforme – pode ser visto no PF e PV. Manifes-
veiculadas por vetores, como a doença de Chagas e a leishmaniose. ta-se como placas urticarianas e erupção de vesículas em distribui-
O borrachudo predominante nas áreas de FS é o Simulium nigrima- ção herpetiforme ou anular, com presença de prurido.79,80,110
num. Autoanticorpos de pacientes com FS reconhecem a proteína sa- Pênfigo eritematoso ou síndrome de Senear-Usher – forma
livar LJM11 do flebotomídeo Lutzomyia longipalpis, e camundongos frustra, com lesões de localização predominante em regiões malares
imunizados com LJM11 produzem anticorpos anti-Dsg1.86-90 concomitante a achados laboratoriais de lúpus eritematoso sistêmi-
Drogas – principalmente as do grupo tiol podem induzir co.79,80
PF e, menos frequentemente, pênfigo vulgar (PV), sendo a penicila- Pênfigo foliáceo neonatal – é bem mais raro que o pênfigo
mina e o captopril as mais comuns; outras drogas citadas são as pe- vulgar neonatal, uma vez que na pele do recém-nato predomina a
nicilinas, cefalosporinas, enalapril, rifampicina e anti-inflamatórios presença de desmogleína-3 ao invés de Dsg-1. As mães destes neo-
não hormonais.91,92 natos geralmente apresentam a doença disseminada e altos títulos
Genética – O FS pode ocorrer em familiares relacionados de autoanticorpos anti-Dsg1.121,124
geneticamente (~20%), e observa-se a expressão de certos alelos
DRB1 (*0404, *1402, *1406) do complexo principal de histocompa- No diagnóstico diferencial, deve-se considerar dermatite
tibilidade tipo II.93,94 seborreica, impetigo, lúpus eritematoso cutâneo crônico, lúpus eri-
Autoantígeno – a desmogleína 1 de peso molecular 160kD tematoso cutâneo subagudo, pênfigo por IgA e variante de pênfigo
é uma glicoproteína transmembrana da família das caderinas (mo- de dermatose pustular subcórnea não IgA. Na avaliação de paciente
léculas de adesão celular dependentes de cálcio) presente nos des- com eritrodermia a esclarecer, recomenda-se realizar estudos imu-
mossomos, que apresenta cinco ectodomínios EC1-5. Pela teoria de nológicos para afastar o diagnóstico de PF.9,78,81
compensação das desmogleínas, a expressão da Dsg-1 é mais inten-
sa nas porções superiores da epiderme, enquanto a Dsg-3 do PV DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
predomina nas camadas inferiores da epiderme e nas membranas Para se confirmar o diagnóstico de qualquer doença bolho-
mucosas.9,95-102 sa autoimune, necessita-se dos critérios clínicos, histopatológicos e
Autoanticorpos – os que desencadeiam a doença pertencem imunológicos.9,89,125-127
à subclasse IgG4. Controles normais de áreas endêmicas apresentam Histopatologia – no PF, observa-se clivagem abaixo do es-
níveis baixos de IgG1 e IgG4 e, em pacientes com FS, os níveis de trato córneo com a presença de queratinócitos acantolíticos dentro

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Consenso sobre tratamento de dermatoses bolhosas autoimunes: pênfigo vulgar e pênfigo foliáceo... 27

ou adjacente à camada granulosa, e são vistos neutrófilos ocasionais. Antes do início da terapia, deve-se solicitar hemograma
Na derme, observa-se infiltrado inflamatório misto com eosinófilos completo, creatinina, sódio, potássio, transaminases, gama-glutamil
e neutrófilos - eosinófilos são prevalentes no PF induzido por dro- transferase (gGT), fosfatase alcalina, proteínas totais e frações, glice-
gas. A biópsia para histopatologia deve ser realizada na borda de mia de jejum, sorologias para hepatites B e C e para vírus da imu-
vesicobolha ou de erosão recente, com punch de 4mm. nodeficiência humana (HIV), e radiografia de tórax. Como recomen-
Imunofluorescência direta (IFD) – a biópsia deve ser cole- dações opcionais: afastar deficiência de IgA antes de IgEV; atividade
tada de pele perilesional aparentemente normal. Verifica-se depósi- da tiopurina-metiltransferase antes de azatioprina; ultrassonografia
to de IgG e C3 na superfície dos queratinócitos em toda a extensão abdominal (opcional), PPD ou quantiferon se risco elevado de tuber-
da epiderme, embora possa se concentrar nas camadas mais supe- culose; atividade da glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), bilirru-
riores em alguns casos. binas e reticulócitos antes de dapsona; beta-HCG (gonadotrofina co-
Imunofluorescência indireta (IFI) – mais de 80% dos pa- riônica humana) para excluir gravidez; densitometria óssea antes de
cientes apresentam autoanticorpos IgG detectáveis por IFI, que se corticoterapia, assim como avaliação oftalmológica para afastar glau-
correlacionam com a atividade e extensão da doença. Tanto a IFD coma e catarata. Independentemente do exame protoparasitológico
quanto a IFI não permitem distinguir PF de PV. de fezes, recomenda-se tratamento de prevenção da estrongiloidíase,
Enzyme-linked immunoabserbent assay (ELISA) – como assim como antibioticoterapia sistêmica se presença de piodermite.
fonte de antígeno utiliza-se Dsg-1 recombinante comercialmente Nas formas localizadas, com limitado número de lesões
disponível, que apresenta alta sensibilidade e especificidade, maior (até 1% da área corporal), utiliza-se corticoterapia tópica (de mo-
que a IFI. Auxilia na monitorização da atividade da doença e res- derada a alta potência) ou intralesional (acetonida de triamcinolo-
posta ao tratamento. na 2 a 3mg/ml). Associada à terapêutica tópica, pode-se prescrever
Outras técnicas incluem immunoblotting e imunoprecipita- dapsona 50 a 100mg/d. Em pequenas séries, a monoterapia com
ção, de difícil execução, e são restritas aos serviços de pesquisa. dapsona em doses maiores (200 a 300mg/d) sugeriu ser efetiva no
tratamento inicial de alguns pacientes com PF. Em pacientes não
TRATAMENTO responsivos, baixas doses de prednisona (até 0,25mg/kg/d) podem
O tratamento está indicado desde o início do quadro de PF, ser empregadas.
mesmo quando de manifestação clínica leve. O objetivo é induzir Prescreve-se corticoterapia sistêmica (prednisona/predni-
controle rápido e remissão completa da doença, minimizando os solona) quando o tratamento tópico não controlar a doença ou ain-
efeitos adversos relacionados ao tratamento.101,128-134 da se houver piora do quadro cutâneo, com aumento do número de
Considerando-se os efeitos colaterais graves de altas e pro- lesões, na dose de 0,5mg/kg/dia.
longadas doses de corticoterapia sistêmica, recomenda-se medi- Nas formas disseminadas graves (acima de 10% da área
cação imunomodulatória sistêmica não esteroide, sobretudo com corporal), a dose de prednisona/prednisolona é de 1mg/kg/dia. A
azatioprina, micofenolato de mofetila ou metotrexato. Dentre estas, corticoterapia sistêmica ainda é a opção de tratamento mais utili-
destaca-se a azatioprina. Para casos graves e refratários, pode-se in- zada, reconhecida e estabelecida, devido à alta eficácia e ao rápido
dicar rituximabe, imunoglobulina endovenosa (IgEV) e, eventual- controle. Doses equivalentes de triamcinolona podem ser adminis-
mente, ciclofosfamida. tradas nos pacientes FS-resistentes.
Deve-se sempre pesquisar fatores de risco e comorbidades, Considerando-se que o uso prolongado e em altas doses
além do uso recente de drogas com potencial de induzir pênfigo. de corticoterapia sistêmica pode levar a efeitos adversos graves ou
Quanto às indicações de internação hospitalar, sugere-se fazer ava- mesmo fatais, impõe-se, nos pacientes com doença disseminada, a
liação da condição clínica por meio do índice de Karnovsky, cujo associação precoce de drogas poupadoras de corticoide (adjuvan-
valor de 100% refere-se à pessoa normal, sem evidência de doença; tes), dentre as quais destacam-se o metotrexato, a azatioprina e o
está indicada a internação quando este índice encontrar-se igual ou micofenolato de mofetila. Segundo recentes publicações, a melhor
abaixo de 50% (índice de 50% refere-se ao paciente que requer ajuda associação seria deflazacort com azatioprina. Dentre os fatores a se-
considerável e, frequentemente, assistência médica e/ou especiali- rem também considerados na escolha do adjuvante, destacam-se a
zada; e de 40%, ao paciente incapacitado, que requer cuidado espe- disponibilidade, o custo e os efeitos colaterais do mesmo.
cial e assistência integral). Não foi observada diferença estatisticamente significativa
Na tomada da decisão a respeito de qual esquema deve-se no tempo para controle da doença entre doses mais altas ou mais
prescrever para um paciente com FS, recomenda-se avaliar a exten- baixas de corticoide sistêmico. Também não foram detectadas dife-
são corporal do pênfigo. Uma forma prática seria considerar como renças na média dos efeitos colaterais. Assim, inicia-se o tratamento
forma clínica leve até 1% de acometimento; moderada, até 10%; e com doses menores, aumentando a dose da medicação até que se
grave, acima de 10% de área corporal comprometida (lesões ativas alcance controle clínico da doença.
de FS), sendo que 1% representa a soma das áreas das lesões de FS, Se não surgirem novas lesões em duas semanas, sugere-se
correspondendo, aproximadamente, à área palmar da mão. Em al- redução do corticoide de 0,25mg/kg a cada duas semanas até a dose
guns serviços, inclui-se protocolo para se verificar a extensão e gra- de 30mg/dia, com posterior redução de 5mg a cada duas semanas
vidade das lesões por meio dos escores PAAS (Pemphigus Area and até se atingir a dose de 10mg/dia. A partir daí, diminui-se 2,5mg/
Activity Score) e ABSIS (Autoimmune Bullous Skin Disorder Intensity sem até zerar, mantendo-se a terapia coadjuvante.
Score).135,136

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28 Porro AM, Hans Filho G, Santi CG

Medicamentos imunossupressores (primeira linha de ad- vencionais. Entretanto, dados recentes indicam que a combinação
juvantes) de rituximabe e prednisona pode ser efetiva como tratamento inicial
Adjuvantes ideais são a azatioprina e o micofenolato de para o pênfigo, permitindo o uso de doses reduzidas de prednisona.
mofetila, que possuem efeito poupador de corticoide reconhecido. Associa-se ainda com menores taxas de efeitos colaterais quando
A azatioprina é usada na dose de 1-3mg/kg/dia (início com doses comparadas a altas e prolongadas doses de monoterapia corticoide.
de 50mg/dia, com aumento progressivo até que se atinja a dose to- Em alguns centros especializados no tratamento de pênfigo
tal diária). A atividade da enzima tiopurina-metil-transferase deve (PV e PF), nas formas clínicas moderadas e graves, tem sido em-
ser verificada, se possível, antes do início do tratamento, pois se a pregado, como tratamento inicial e de manutenção, rituximabe em
mesma estiver em níveis baixos, a medicação pode comprometer a combinação com corticoterapia sistêmica em todos os pacientes.
medula óssea. Imunoglobulina endovenosa: indicada para pacientes
Já o micofenolato de mofetila ou ácido micofenólico é admi- muito graves, refratários, ou que estejam apresentando efeitos ad-
nistrado na dose de 2g/dia (início com doses de 1g/dia, com aumen- versos importantes, e também para formas graves e disseminadas
to progressivo de 500mg/sem para melhorar a tolerância gástrica). de pênfigo que necessitem de resposta clínica mais rápida. A imu-
Trata-se de uma excelente opção, porém de custo elevado. Outro efei- noglobulina infundida parece acelerar o catabolismo patogênico
to colateral do micofenolato é a possibilidade de pancitopenia. dos autoanticorpos IgG. Recomendam-se doses de 2 a 3g/kg/ciclo
O metotrexato é uma opção interessante pelo baixo custo e (ciclo de quatro a cinco dias consecutivos), a cada 30 dias. Mantêm-
fácil disponibilidade. Trata-se, porém, de medicação hepatotóxica. -se a corticoterapia sistêmica e drogas adjuvantes, e tem sido usado
É usado na dose de 7,5 a 25mg/sem, administrado em um ou dois em associação com rituximabe. Como efeito colateral raro, cita-se a
dias consecutivos. Após 24 horas, deve-se prescrever ácido fólico na meningite asséptica. Deve-se excluir deficiência de IgA antes de se
dose de 5mg. Estão proscritos bebidas alcoólicas, derivados sulfa- iniciar este tratamento.
mídicos e alopurinol.
Para formas pouco extensas, pode-se tentar a dapsona Terapia futura
100mg/dia ou até 1,5mg/kg/dia, pois também tem efeito poupador Imunoadsorção: a imunoadsorção é técnica de depuração
de corticoide. Deve-se, contudo, avaliar previamente a atividade da extracorporal seletiva que permite a remoção de imunoglobulinas,
enzima glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD). Considerando-se especialmente imunoglobulinas IgG1, IgG2 e IgG4. Com esta téc-
que o pênfigo é uma doença mediada por anticorpos, o uso da dap- nica, pode-se obter reduções dos níveis circulantes de imunoglo-
sona é controverso. bulinas superiores a 80%. É outra opção para pacientes refratários
Ciclofosfamida também pode ser usada, na dose de 500mg ou muito graves, disponível em centros avançados de tratamento
EV em bolus ou 2mg/kg/dia. Tem efeito poupador de corticoide, de doenças autoimunes. Realizam-se ciclos mensais de quatro dias
porém deve-se considerar a possibilidade de esterilidade, cistite he- consecutivos, sendo que, em cada dia, são perfundidos 2,5 vezes
morrágica e neoplasia maligna secundária. o volume plasmático. Dentre as contraindicações citam-se infecção
As evidências indicam que o maior benefício no uso dos ad- sistêmica grave, doença cardiovascular grave, extensa diátese he-
juvantes está no efeito poupador de corticoide e não na modificação morrágica e uso de inibidores da ECA.
do curso da doença. Além disso, diminuem o risco de recidiva sem É apresentado um algoritmo do tratamento do fogo selva-
alterar as taxas de remissão. gem (Figura 2).

Terapias mais novas e relevantes Manutenção após a fase de consolidação: realizar redução
Rituximabe (anticorpo monoclonal anti-CD20) está indi- progressiva de da corticoterapia sistêmica (CE) após controle da
cado quando o paciente é refratário à terapêutica convencional ou doença ou fim da fase de consolidação, diminuindo a dose da cor-
se necessita de prednisona em doses superiores a 10mg/dia asso- ticoterapia ao redor de 25% a cada duas semanas, até atingir a dose
ciada à imunossupressor por mais de seis meses. É administrado 20mg/dia, e, depois, lentamente. Se surgirem mais que três lesões,
em serviços de pulsoterapia, preferencialmente na dose de 1g EV, voltar para a dose anterior. Se houver recidiva da doença, voltar à
repetida após 15 dias (protocolo da artrite reumatoide), ou ainda dose de duas fases anteriores. Se não estabilizar-se em duas sema-
na dose de 375mg/m2/semana em quatro sessões (protocolo para nas, retornar para a dose inicial. Se o tratamento estiver associado
linfoma). Doses mais baixas são ineficazes. Se necessário, repetir a imunossupressor, substituí-lo, ou usar rituximabe, IgEV ou imu-
em seis meses. Pode ser associado com prednisona, em esquema noadsorção. Níveis altos de ELISA anti-Dsg-1 indicam possibilidade
regressivo de até quatro meses, ou com imunossupressor (até 12 de recidivas cutâneas.
meses). Recomenda-se excluir hipersensibilidade para proteínas de Monitoração clínica e laboratorial: realizar reavaliações clí-
camundongo. Dentre os efeitos adversos, destacam-se as infecções nicas (pele e mucosas) a cada duas semanas e, após controle, men-
(até 10%) e as reações durante a infusão, e, raramente, a síndrome salmente. Detectar possíveis efeitos adversos: diabete melito, hiper-
de Stevens-Johnson e a leucoencefalopatia multifocal progressiva tensão arterial sistêmica e insuficiência cardíaca pela corticoterapia;
(complicação potencialmente fatal). distúrbios respiratórios, anemia, hepatite (DDS, MTX); infecções
Historicamente, o anticorpo monoclonal anti-CD20 tem sido respiratórias, hepatite (CE, imunossupressores); distúrbios mentais
usado para pênfigo refratário ao tratamento e para pacientes com (CE); miopatia, osteoporose, necrose óssea avascular, glaucoma, ca-
graves efeitos colaterais aos tratamentos imunossupressores con- tarata (CE); e anormalidades hematológicas (imunossupressores).

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Consenso sobre tratamento de dermatoses bolhosas autoimunes: pênfigo vulgar e pênfigo foliáceo... 29

FS leve FS moderado FS grave

< 1% ASC 1% > ASC ≤ 10% > 10% ASC

CE tópico ou intralesional Prednisona 0.5mg/kg/d Prednisona 1mg/kg/d

ou Não resposta/
Inibidor de calcineurina + complicações Resposta Terapia prolongada
(?) DDS ou não resposta Prednisona + AZA
ou (?) Prednisona 0,25mg/kg/d ou complicações ou
Manter e MMF ou MTX
reduzir dose
Resposta
Resposta Não resposta/
complicações
Manter e
reduzir dose Manter e
reduzir dose

Profilaxia para estrongiloidíase antes do CE

Rituximabe e/ou IgEV
Fotoproteção em todos os pacientes
ou Imunoadsorção
Antibioticoterapia sistêmica, se piodermite

Figura 2: Algoritmo de tratamento do pênfigo foliáceo

FS – fogo selvagem; ASC – área de superfície corporal (1% representa a soma das áreas lesadas, correspondendo à área da palma da mão); CE – corticosteroide; DDS – diamino-
-difenil-sulfona; AZA – azatioprina; MMF – micofenolato de mofetila; MTX – metotrexato; IgEV – imunoglobulina endovenosa.

Vacinação: o uso de imunossupressores adjuvantes e rituxi- CONCLUSÃO

mabe contraindicam vacinação com vírus vivo. O PF é doença bolhosa acantolítica autoimune anticaderina.
Monitoração sorológica: realizar sorologia (IFI e/ou ELI- No Brasil, sua incidência é elevada, principalmente nas regiões cen-
SA) no início do tratamento, após três meses e, depois, de acordo tro-oeste e noroeste, sendo denominado PF endêmico ou FS. O FS
com a evolução. diferencia-se do PF clássico pelos aspectos epidemiológicos, ou seja,
Descontinuação do tratamento: é baseada primariamente compromete jovens ou adultos jovens provenientes da zona rural
nos sinais clínicos, podendo ser acompanhada de ELISA anti-Dsg de áreas de FS e com a presença de casos familiares. Autoanticorpos
e IFI. Em alguns serviços, recomenda-se a negativação da IFD. Des- antidesmogleína 1 são dirigidos contra estruturas desmossomais,
continuar CE em pacientes com remissão completa e terapia mínima com perda de adesão dos queratinócitos das camadas superiores da
e suspender os adjuvantes seis a 12 meses depois. epiderme causando bolhas superficiais. A etiologia é multifatorial,
incluindo fatores genéticos, imunológicos e ambientais, sobretudo
EVOLUÇÃO E PROGNÓSTICO picadas de hematófagos, e recomenda-se pesquisar a exposição a
Até a década de 1950, o prognóstico era reservado, com medicamentos. Bolhas flácidas rapidamente se rompem deixando
significativa taxa de mortalidade decorrente de caquexia e infecção áreas erosivo-crostosas em áreas seborreicas, devendo-se diferen-
sistêmica. Com a introdução da corticoterapia sistêmica, a taxa re- ciar de dermatite seborreica, queratose actínica e lúpus eritematoso
duziu-se para 30%. Associando-se os adjuvantes imunossupresso- crônico. A apresentação clínica varia de formas localizadas até dis-
res e reconhecendo e tratando precocemente os efeitos adversos dos seminadas. A suspeição clínica deveria ser confirmada com exames
corticoides sistêmicos, a mortalidade reduziu-se para ao redor de histopatológicos e imunológicos, sobretudo imunofluorescência.
6%. O pênfigo foliáceo, não comprometendo as mucosas, tem prog- A evolução é geralmente crônica, e o tratamento varia de acordo
nóstico melhor que o pênfigo vulgar. Geralmente apresenta evolu- com o quadro clínico, mas geralmente exige corticoterapia sistêmica
ção crônica, com eventuais recaídas quando se aumenta a dose dos associada à terapia adjuvante imunossupressora para diminuir os
medicamentos. Aproximadamente metade dos pacientes apresenta efeitos adversos dos corticosteroides. A doença, uma vez controla-
remissão, mas com risco de apresentar recidiva mesmo após anos da, mantém-se estável com baixas doses de medicamentos, e signifi-
sem tratamento. Os demais mantêm-se controlados com doses bai- cante proporção de pacientes encontra remissão.q
xas de terapêutica.

An Bras Dermatol. 2019;94(2 Supl 1):S20-32.

30 Porro AM, Hans Filho G, Santi CG

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CONTRIBUIÇÃO DOS AUTORES

Adriana Maria Porro 0000-0003-0736-4790

Aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.
Günter Hans Filho 0000-0001-9324-3703
Elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.
Claudia Giuli Santi 0000-0003-3650-4254
Aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.

Como citar este artigo: Porro AM, Hans Filho G, Santi CG. Consensus on the treatment of autoimmune bullous dermatoses: pemphigus
vulgaris and pemphigus foliaceus – Brazilian Society of Dermatology. An Bras Dermatol. 2019;94(2 Suppl 1):S20-32.

An Bras Dermatol. 2019;94(2 Supl 1):S20-32.