Câncer gástrico

AGENTES RELACIONADOS AO CÂNCER

O adenocarcinoma gástrico (AG)é uma doença multifatorial que resulta da interação de fatores ambientais e do
indivíduo.

FATORES AMBIENTAIS
Dieta. Alimentos e compostos potencialmente lesivos
permanecem na luz do estômago em contato com a mucosa por
tempo considerável. Dietas ricas em alimentos salgados, ou em
alimentos e bebidas contendo compostos potencialmente
mutagênicos, como nitratos (conservantes de alimentos e
bebidas derivadas do malte), benzopireno e derivados
(alimentos defumados) e tanino (vinho tinto), e/ou deficientes
em compostos antioxidantes (vit C e E), cuja fonte principal na
dieta são frutas frescas e vegetais, parecem ter papel
importante. Sal excessivo é irritante para a mucosa gástrico e
tem sido associado a gastrite crônica, que a longo prazo evolui
com atrofia da mucosa e metaplasia intestinal. Gastrite crônica
atrófica é considerada condição pré-cancerosa, sendo mais
encontrada e populações de maior risco para AG. Atrofia
gástrica resulta em hipo ou acloridria e consequente aumento
do pH , possibilitando o crescimento de bactérias capazes de
ocnverter nitratos da dieta em nitritos, que, em combinação
com aminas (provenientes da dieta), formam nitrosaminas. A
transformação de nitratos em nitritos é inibida pelas vitaminas C
e E, que são antioxidantes potentes; vitaminas são produzidas
na mucosa gástrica (ácido ascórbico) ou ingeridas com os
alimentos. Como resultado da produção aumentada de nitritos
e nitrosaminas, da deficiência de antioxidantes ou da presença
de outros compostos carcinogênicos na luz gástrica, podem surgir mutações no DNA tanto na mucosa gástrica sem
lesões como no epitélio com metaplasia intestinal.

Infecção pelo H. pylori. Nas populações de alto risco para AG, a prevalência da infecção é muito elevada. Fatores
de virulência da bactéria (em especial cepas CagA-positivas) determinam respostas inflamatória e imunitária mais
vigorosas do hospedeiro, com maior grau de lesão da mucosa e, consequentemente, mais repercussões

CONDIÇÕES E LESÕES PRÉ-CANCEROSAS

Condições pré-cancerosas são doenças em que o risco de surgir uma neoplasia é maior no seu portador do que
na população em geral. Lesões pré-cancerosas são alterações morfológicas nas quais o risco de transformação
maligna é maior do que no tecido normal onde o câncer se origina.
São consideradas condições pré-cancerosas para AG: (1) gastrite crônica atrófica (GCA) multifocal; gastrite do
tipo autoimune o risco de evolução para AG é bem menor. Os indicadores histológicos de risco mais importantes são
metaplasia intestinal incompleta, e displasia epitelial, lesões muitas vezes encontradas na GCA.o denominador
comum dessas condições é atrofia da mucosa gástrica, muito ligada à gênese do AG; (2) úclera péptica gástrica.
Acredita-se que aumento da proliferação celular para o reparo da úlcera tenha papel no processo; (3) adenomas, nos
quais a transformação maligna é comum, particularmente nas lesões maiores; (4) gastrectomia. Em pacientes
operados por lesões benignas do estômago, o risco de desenvolvimento de AG. Acredita-se que que refluco
intestinal (alcalino e com sais biliares que podem formar compostos mutagênicos) e aumento na taxa de proliferação
celular na mucosa do coto gástrico sejam fatores importantes; (5) doença de Ménetrier, embora rara, há aumento
do risco de AG.
As lesões pré-cancerosas gástricas são metaplasia intestinal e displasia (neoplasia intraepitelial).
 Metaplasia intestinal (MI). Consiste na substituição do epitélio gástrico por epitélio com fenótipo intestinal,
associado ou não a fenótipo gástrica; quase sempre, a MI está associada.
Displasia (neoplasia intraepitelial. Displasia é uma lesão plana caracterizada por atipias citológicas e
arquiteturais e distúrbios da proliferação e diferenciação celulares que se origina, na maioria dos casos, em focos de
MI, quase sempre do tipo incompleto. As atipias celulares caracterizam-se por pleomorfismo, hipercromasia e
estratiicação nucleares, aumento da relação núcleo/citoplasma, aumento da basofilia do citoplasma e perda da
polaridade celular. Diferenciação anormal manifesta-se por redução, desaparecimento ou alteração na secreção de
muco e perda ou redução do número de células caliciformes e absortivas (quando presentes na MI). Aumento da
proliferação celular e desorganização arquitetural expressam-se por: (a) figuras de mitose, por vezes atípicas; (b)
núcleos ocntendo macronucléolos; (c) irregularidades, projeções ou ramificações das criptas; (d) crescimento
papilar, intraluminal e superficial do epitélio; (e) despolarização e justaposição glandulares.

ASPECTOS MOLECULARES
Cerca de 8% dos AG têm compoente familiar; os restantes são esporádicos. No grupo de tumores hereditários
incluem-se: (1) carcinoma hereditário difuso, descrito em famílias de maoris; (2) AG que surge no conexto da HNPCC
e poliposes adenomatosas gastrointestinais ou em famílias com mutações germinativas nos genes ATM5, p53 e
BRCA2.

HIPÓTESES PATOGENÉTICAS
Quanto ao AG do tipo intestinal, admite-se que: (1) parte deles desenvlva-se em uma sequência de eventos que
incluem as lesões pré-cancerosas, como MI e displasia em epitélio com MI, (2) certo número de casos origina-se na
mucosa gastrica sem lesões prévias ou com displasia em epitélio gástrico não metaplásico. Esta possibilidade estaria
de acordo com observações de diversos estudos de que um subgrupo dessas neoplasias apresenta siais de
diferenciação predomenantemente intestinal, enquanto em outras é observada diferenciação predominantemente
gástrica. O AG do tipo difuso e menos estudado por ser menos comum, mas supõe-se que s eorigine em epitélio
gástrico sem lesões prévias e que fatores genéticos sejam importantes. A maioria dos CG do tipo difuso é constituída
por células com padrão de diferenciação gástrica.

EPIGENÉTICA
Eventos epigenéticos são alterações com
caráter reversível que não provocam
modificações na seqüência do DNA, mas sim no
fenótipo, exercendo assim, influência nos
mecanismos de expressão gênica. A metilação é
o evento epigenético mais freqüente e trata-se
de processo biológico extremamente
importante, pois sua presença está relacionada
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ao silenciamento genético. É um mecanismo herdável, modificações na estrutura da cromatina sem mudanças na
sequência do DNA.

CÂNCER GÁSTRICO POR H. PYLORI

GASTRITE POR HELICOBACTER PYLORI

A infecção por H. pylori é a causa mais comum da gastrite crônica. A
doença se apresenta mais frequentemente como uma gastrite
predominantemente antral com alta produção de ácido, a despeito da
hipogastrinemia. O risco da úlcera duodenal é aumentado nesses
pacientes e, na maioria, a gastrite é limitada ao antro, com envolvimento
ocasional da cárdia. Em um subgrupo de pacientes, a gastrite progride
para envolver o corpo gástrico e o fundo. Esta pangastrite está associada
a atrofia mucosa multifocal, secreção reduzida de ácido, metaplasia
intestinal e risco aumentado de adenocarcinoma gástrico. Os organismos
H. pylori se adaptaram ao nicho ecológico fornecido pelo muco gástrico.
Quatro características estão ligadas à virulência do H. pylori:
 Flagelos, os quais permitem que a bactéria seja móvel no muco
viscoso.
 Urease, a qual gera amônia da ureia endógena e assim eleva o pH
gástrico local.
 Adesinas que acentuam sua aderência bacteriana à superfície das
células foveolares.
 Toxinas, tais como a citotoxina de associação com o gene A
(CagA), que pode estar envolvida no desenvolvimento de úlcera ou
câncer por mecanismos fracamente definidos.
A infecção resulta na produção aumentada de ácido e na ruptura dos
mecanismos de proteção das mucosas gástrica e duodenal normais. A
gastrite por H. pylori é, portanto, o resultado de um desequilíbrio entre
as defesas das mucosas gastroduodenais e forças danificadoras que
superam essas defesas. Ao longo do tempo, a gastrite antral crônica por
H. pylori pode progredir para uma pangastrite, resultando em gastrite
atrófica multifocal.
Os mecanismos subjacentes que contribuem para essa progressão não estão claros, mas as interações entre o
hospedeiro e a bactéria parecem ser críticas. Por exemplo, os polimorfismo particulares no gene que codifica a
citocina pró-infamatória interleucina-1β (IL-1β) se correlacionam com o desenvolvimento da pangastrite após a
infecção por H. pylori. Os polimorfismos no TNF e em uma variedade de outros genes associados à resposta
infamatória também influenciam o resultado clínico na infecção por H. pylori. A gravidade da doença também pode
ser influenciada pela variação genética entre as linhagens de H. pylori.
O organismo está concentrado no muco superficial que recobre as células epiteliais nas regiões da superfície e
do colo. A distribuição pode ser irregular, com áreas de colonização pesada adjacentes àquelas com poucos
organismos. Em casos extremos, os organismos formam um tapete nas superfícies luminais das células foveolares e
mucosas do colo, e podem até mesmo se estender para dentro das criptas gástricas.
Quando vista endoscopicamente, a mucosa antral infectada por H. pylori é geralmente eritematosa e tem uma
aparência grosseira ou mesmo nodular. O infiltrado inflamatório geralmente inclui números variáveis de neutrófilos
dentro da lâmina própria, incluindo alguns que cruzam a membrana basal para assumir uma localização intraepitelial
e se acumulam no lúmen das criptas gástricas para criar os abscessos das criptas. Além disso, a lâmina própria
superficial inclui um grande número plasmócitos, frequentemente em grupos ou lâminas, e número aumentado de
linfócitos e macrófagos. Neutrófilos intraepiteliais e plasmócitos subepiteliais são características da gastrite por H.
pylori. Quando intensos, os infiltrados inflamatórios podem criar pregas rugosas espessadas, que mimetizam as
lesões infiltrativas iniciais. Uma gastrite por H. pylori com longa duração pode se estender e envolver o corpo e o
fundo, e a mucosa pode se tornar atrófica. Os agregados linfoides, alguns com centros germinativos, estão
frequentemente presentes e representam uma forma induzida de tecido linfoide associado à mucosa, ou TLAM, que
tem um potencial de se transformar em linfoma.
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 EXPLICAR OS ESTÁGIO DO CA COLORRETAL

ADENOCARCINOMA
É a malignidade mais comum do estômago, compreendendo mais de
90% dos cânceres gástricos. Os sintomas iniciais se assemelham a
gastrite crônica.
Enquanto a maioria dos cânceres gástricos não é hereditária, as
mutações identificadas no câncer gástrico familiar têm fornecido
informações importantes sobre os mecanismos de carcinogênese em
casos esporádicos. As mutações da linhagem germinativa em CDH1, o
qual codifica a caderina-E, proteína que contribui para a adesão
intercelular epitelial, estão associadas a cânceres gástricos familiares, os
quais geralmente são do tipo difuso. As mutações em CDH1 estão
presentes em cerca de 50% dos casos esporádicos de tumores gástricos
difusos, enquanto a expressão de caderina-E é drasticamente diminuída
no resto, frequentemente pela metilação do promotor do CDH1.Logo, a
perda da função da caderina-E parece ser um passo chave no
desenvolvimento do câncer gástrico difuso. Notavelmente, as mutações
do CDH1 também são comuns nos carcinomas lobulares de mama,
esporádicos e familiares, os quais também tendem a se infiltrar como
células isoladas, e indivíduos com mutações do BRCA2 estão sob maior
risco de desenvolver câncer gástrico difuso.
Em contraste aos tumores gástricos difusos, existe um risco maior de
câncer gástrico do tipo intestinal em indivíduos com PAF,
particularmente no Japão. Isso implica uma interação entre a bagagem
genética do hospedeiro e os fatores ambientais, já que o risco de câncer
gástrico é menos nitidamente elevado em indivíduos com PAF residindo
em áreas de baixa incidência de câncer gástrico. Mutações na catenina-β,
uma proteína que se liga tanto à caderina-E quanto ao pólipo
adenomatoso do cólon (APC), assim como as instabilidades de
microssatélites e a hipermetilação de diversos genes, inclusive TGFβRII,
BAX, IGFRII e p16/INK4a, também têm sido descritos em cânceres
gástricos do tipo intestinal esporádicos.
Variantes genéticas dos genes pró-infl amatórios e da resposta
imunológica, incluindo aqueles que codificam IL-1β, TNF, IL-10, IL-8 e
receptor Toll-like 4 (TLR4), estão associados a riscos elevados de câncer
gástrico quando acompanhados pela infecção por H. pylori, e mutações do
p53 estão presentes na maioria dos cânceres gástricos de ambos os tipos
histológicos. Logo, embora sequências específicas de eventos não tenham
sido definidas, está claro que a inflamação crônica promove a progressão
neoplásica.
A maioria dos adenocarcinomas gástricos envolve o antro; a
pequena curvatura está envolvida mais frequentemente do que a grande
curvatura. Os tumores gástricos com uma morfologia intestinal tendem a
formar tumores volumosos compostos de estruturas glandulares
enquanto cânceres com um padrão de crescimento infiltrativo difuso são
mais frequentemente compostos de células em anel de sinete. Embora os
adenocarcinomas do tipo intestinal possam penetrar a parede gástrica,
eles geralmente crescem formando amplas massas coesivas que
constituem tanto massas exofíticas quanto um tumor ulcerado. As células
neoplásicas frequentemente contêm vacúolos apicais de mucina, e a
mucina abundante pode estar presente no lúmen das glândulas. Em
contraste, o câncer gástrico difuso é geralmente composto de células
desconexas que não formam glândulas, mas, em vez disso, apresentam grandes vacúolos de mucina que expandem

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o citoplasma e empurram o núcleo para a periferia, criando uma morfologia de célula em anel de sinete. Essas
células permeiam a mucosa e a parede do estômago individualmente ou em pequenos grupos, o que facilita que
células tumorais sejam confundidas com células inflamatórias, tais como os macrófagos, em pequeno aumento. A
liberação extracelular de mucina em qualquer tipo de câncer gástrico pode resultar na formação de grandes lagos de
mucina que dissecam os planos teciduais.
Uma massa pode ser difícil de se observar no câncer gástrico difuso, mas esses tumores infiltrativos
frequentemente evocam uma reação desmoplásica que endurece a parede gástrica e pode fornecer uma pista
diagnóstica valiosa. Quando existem grandes áreas de infiltração, um achatamento difuso das rugas e uma parede
espessada e rígida, isso pode gerar uma aparência de cantil de couro chamada de linite plástica.

PÓLIPOS
Os pólipos são mais comuns no cólon, mas podem ocorrer no esôfago, estômago ou intestino delgado. A maioria
dos pólipos, senão todos, começam como pequenas elevações da mucosa. Estes são conhecidos com sésseis.
Enquanto os pólipos sésseis aumentam, diversos processos, incluindo a proliferação de células adjacentes à massa e
os efeitos da tração na protrusão luminal, podem se combinar para criar um pedículo. Os pólipos com pedículos são
chamados de pedunculados. No geral, os pólipos intestinais podem ser classificados como não neoplásicos ou
neoplásicos na sua natureza. O pólipo neoplásico mais comum é o adenoma, o qual tem o potencial de evoluir para
o câncer. Os pólipos não neoplásicos podem ser adicionalmente classificados como inflamatórios, hamartomatosos
ou hiperplásicos.

PÓLIPOS HIPERPLÁSICOS
Os pólipos hiperplásicos colônicos são proliferações epiteliais comuns, cobertos na 6ª ou 7ª década de vida. A
patologia não é completamente entendida, mas sabe-se que elas resultam da reposição diminuída de células
epiteliais e do atraso na descamação das células epiteliais superficiais, levando a encalhamento das células
caliciformes e das células absortivas. Essas lesões não apresentam potencial maligno. Também é importante lembrar
que a hiperplasia epitelial pode ocorrer como uma reação não específica adjacente ou sobrejacente a qualquer
massa ou lesão inflamatória.
Os pólipos hiperplásicos são mais encontrados no cólon. Eles são protrusões lisas e nodulares da mucosa, nas
cristas das pregas mucosas. Os pólipos hiperplásicos são compostos de células caliciformes e absortivas maduras. A
descamação atrasada dessas células leva a uma superpopulação que cria a superfície arquitetônica serrilhada.

PÓLIPOS NEOPLÁSICOS
Qualquer massa neoplásica no TGI pode produzir uma protusão da mucosa, ou pólipo, como tumores estromais,
linfomas e até câncer metastático. Os pólipos neoplásicos mais comuns são os adenomas colônicos, pólipos benignos
que são protusões dos adenocarcinomas colorretais.
Os adenomas são neoplasmas epiteliais que variam de pequenos pólipos frequentes pedunculados a grandes
lesões sésseis. Esses pólipos são precursores do câncer colorretal. Os adenomas colorretais são caracterizados pela
presença de displasia epitelial.
Os adenomas podem ser pedunculados ou sésseis. A textura parece de veludo, devido ao crescimento anormal
do epitélio. O marco citológico da displasia epitelial é a hipercromasia muscular, o alongamento e a estratificação.
Migram da cripta para a superfície. Os adenomas pedunculares possuem pedículos fibromusculares esguios
contendo vasos sanguíneos proeminentes derivados da submucosa. O pedículo é geralmente recoberto por epitélio
não neoplásico, mas o epitélio displásico pode estar presente. Os adenomas podem ser classificados como tubulares,
túbulo-vilosos ou vilosos com base em suas arquiteturas.
Os adenomas tubulares tendem a ser pólipos pequenos e pedunculados compostos de pequenas glândulas
arredondadas ou tubulares. Em contraste, os adenomas vilosos, que são frequentemente maiores e sésseis, são
cobertos por vilosidades delgadas. Os adenomas túbulo-vilosos têm uma mistura de elementos tubulares e vilosos.
Embora os adenomas vilosos contenham focos de invasão mais frequentemente do que os adenomas tubulares, a
arquitetura vilosa por si só não aumenta o risco de câncer quando o tamanho do pólipo é considerado.
Os adenomas serrilhados sésseis se sobrepõem, histologicamente, aos pólipos hiperplásicos, mas são mais
comumente encontrados no cólon direito. A despeito de seu potencial maligno, os adenomas serrilhados sésseis não
apresentam as características citológicas típicas de displasia que estão presentes em outros adenomas. Os critérios
histológicos incluem arquitetura serrilhada ao longo de todo o comprimento das glândulas, incluindo a base da

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cripta, associada a um crescimento lateral e dilatação críptica. Em contraste, a arquitetura serrilhada é tipicamente
confinada à superfície dos pólipos hiperplásicos.
O carcinoma intramucoso ocorre quando as células epiteliais displásicas rompem a membrana basal para invadir
a lâmina própria ou a muscular da mucosa. Comoos canais linfáticos estão ausentes na mucosa colônica, o
carcinoma intramucoso tem pouco ou nenhum potencialmetastásico e a polipectomia completa é uma terapia
efetiva. A invasão abaixo da muscular da mucosa, inclusive no pedículo submucoso de um pólipo pedunculado,
constitui um adenocarcinoma invasivo e apresenta o risco de se espalhar por outros locais.
O tamanho é a característica mais importante correlacionada a malignidade.
Síndromes familiares: há base genética destes distúrbios.

POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAR

A polipose adenomatosa familiar (PAF) é um distúrbio autossômico dominante no qual os pacientes
desenvolvem numerosos adenomas colorretais quando adolescentes. É causado por mutações nos genes da
polipose adenomatosa do cólon ou APC.
A PAF está associada a uma variedade de manifestações extraintestinais, incluindo hipertrofia congênita do
epitélio pigmentado da retina, o que geralmente pode ser detectado ao nascimento e pode ser um adjuvante para o
mapeamento precoce. Mutações específicas no APC têm sido associadas ao desenvolvimento de outras
manifestações da PAF. Além dos pólipos intestinais, as famílias da síndrome de Gardner têm osteomas de
mandíbula, crânio e ossos longos, cistos epidérmicos, tumores desmoides, tumores tireoidianos e anormalidades
dentárias, incluindo dentes não erupcionados e supranumerários.

ADENOCARCINOMA
O adenocarcinoma do cólon é a malignidade mais comum no TGI e a principal causa de morbidade e mortalidade
no mundo.
Há 2 vias genéticas que levam ao adenocarcinoma colônico uma delas é a via APC/beta-catenina, que está
associada a WNT e a sequencia adenoma-carcinoma clássica e a via da instabilidade das microssaélites que está
associada a defeitos no reparo de DNA. Ambas as vias envolvem o acúmulo gradual de muitas mutações.
Ambas as cópias do gene APC devem estar funcionalmente inativas, tanto por mutação quanto por eventos
epigenéticos O APC é um regulador negativo da beta-catenina, que é um componente da via de sinalização WNT. A
proteína APC normalmente se liga a beta-catenina e promove sua degradação. Com a perda de função da APC, a
beta-catenina se acumula e se transloca para o núcleo, onde ativa a transcrição de genes que promovem a
proliferação
A progressão neoplásica também está associada a mutações em outros genes supressores de tumor, tais
como aqueles que codifi cam SMAD2 e SMAD4, que são efetores da sinalização do TGF-β. Como a sinalização do
TGF-β normalmente inibe o ciclo celular, a perda desses genes pode permitir o crescimento celular desenfreado. O
supressor de tumor p53 está mutado em 70% a 80% dos cânceres de cólon, mas é raramente afetado em adenomas,
sugerindo que as mutações no p53 também ocorrem em estágios tardios da progressão tumoral. A “perda de
função” do p53 e de outros genes supressores de tumor é frequentemente causada por deleções cromossômicas,

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 Em pacientes com deficiência no reparo do DNA, as mutações se acumulam em repetições microssatélites, uma
condição conhecida como instabilidade microssatélite. As sequências microssatélites estão localizadas na região
codificante ou promotora dos genes envolvidos na regulação do crescimento celular.

Crescem na parede intestinal ao longo do tempo e podem ser palpáveis como massas firmes. As características
microscópicas gerais dos adenocarcinomas colônicos direito e esquerdo são similares. A maioria dos tumores é
composta de células colunares altas que se parecem com o epitélio displásico encontrado nos adenomas. O
componente invasivo desses tumores evoca uma forte resposta desmoplásica estromal, a qual é responsável por sua
consistência firme característica. Alguns tumores pouco diferenciados formam poucas glândulas. Os tumores
também podem ser compostos de células em forma de “anel em sinete”, que são similares àquelas do câncer
gástrico. Outros podem apresentar características de diferenciação neuroendócrina.

EXPLICAR O RASTREAMENTO DO CA GÁSTRICO CAUSADO

PELO H. PYLORI
O diagnóstico de câncer gástrico é feito geralmente a partir de uma queixa clínica relacionada a sintomas do
trato digestivo alto (plenitude gástrica, sangramento digestivo alto ou baixo, náusea e vômitos) ou a sintomas
constitucionais (perda de peso, anorexia e astenia). A anamnese e o exame físico nortearão a investigação
diagnóstica subsequente. É importante observar que o diagnóstico clínico do câncer gástrico é difícil, porque não há
sintomas patognomônicos. Além disso, a doença pode cursar assintomática, inclusive na sua fase mais avançada, já
metastática (11). Quando da suspeita do diagnóstico, o paciente deve ser submetido à endoscopia digestiva alta,
pela qual será realizada biópsia de lesões suspeitas e se descreverá a localização de lesões (cárdia com especial
atenção à junção gastroesofágica, fundo, corpo, antro e piloro) e o grau de disseminação no órgão. Mesmo que uma
lesão caracteristicamente neoplásica não seja encontrada, biópsias de alterações inespecíficas e amostras aleatórias
devem ser feitas.
Após o diagnóstico histopatológico, a tomografia computadorizada do abdômen e do tórax, com contraste oral e
venoso, deve ser realizada para definir o estadiamento e planejar o tratamento. É frequente que a doença já se
apresente em estágios avançados. O tratamento é definido pela extensão da doença local, regional e à distância
(estadiamento). A ressonância magnética deve ser solicitada quando seu resultado tiver potencial de alterar a
conduta terapêutica inicial. A ultrassonografia endoscópica (também conhecida por ecoendoscopia) pode auxiliar na
avaliação da extensão locorregional da doença.
Benefícios: melhor prognóstico da doença, tratamento mais efetivo e menor morbidade associada.
Riscos ou malefícios: resultados falso-positivos e falso-negativos.
O diagnóstico precoce desse tipo de câncer deve ser buscado por meio da investigação dos seguintes sinais e
sintomais mais comuns em indivíduos pertecentes a grupos com maior chance de ter a doença: massa em abdomen
superior, dispepsia e disfagia, epigastralgia, perda de peso e de apetite, refluxo e indigestação.