IMUNOLOGIA – BBPM III

Receptores imunológicos e transdução de sinais

ABBAS: Os receptores de superfície celular têm Um evento comum na fase inicial da transdução de
duas funções principais, a indução da sinalização sinal é a adição enzimática de um resíduo de fosfato sobre
intracelular e a adesão célula-célula ou célula-matriz uma cadeia tirosina, serina ou treonina na porção
extracelular. citosólico do receptor ou de uma proteína adaptadora. As
A sinalização iniciada por esses receptores enzimas que adicionam grupos fosfato nas cadeias laterais
tipicamente envolve uma fase inicial citosólico quando de aminoácidos são chamadas de proteínas quinases.
a porção citoplasmática do receptor, ou de proteínas Muitos dos eventos iniciais da sinalização dos linfócitos
que interagem com o receptor podem ser modificados dependem de proteínas quinases que fosforilam resíduos
após a tradução. Isso muitas vezes leva à ativação ou de tirosina específicos, estas enzimas são chamadas, por
translocação nuclear de fatores de transcrição que esta razão, de proteínas tirosinoquinases.
estão inativos nas células em repouso, seguido por uma Algumas enzimas ativadas posteriormente na
fase de transcrição nuclear quando os fatores sinalização de receptores de fosforilam substratos
orquestram mudanças na expressão gênica. Isso pode lipídicos; elas são, portanto, conhecidas como quinases
acarretar em consequências para a célula, incluindo a lipídicas, fosfatase específica, uma enzima que pode
aquisição de novas funções, a indução de remover o resíduo de fosfato e, assim, modular a
diferenciação, o compromisso com uma linhagem sinalização. Estas fosfatases têm uma participação
específica, a proteção da morte celular, o início das importante, geralmente inibitória, na transdução de sinal.
respostas de proliferação e o crescimento e a indução
de parada do ciclo celular ou de morte por apoptose. TRANSCRIÇÃO
O MHC classe I é secretado pelas proteínas de
forma geral; já o MHC classe II é produzido pelas células
apresentadoras de antígenos, sendo que elas produzirão
tanta para o linfócito TCD8 quanto para o TCD4.
Para que haja o reconhecimento dos MHC, tem
que haver receptor no outro lado celular. Além disso, há
receptores voltados para o reconhecimento das proteínas
liberadas na fenda. Nos linfócitos T há esses receptores
Sinalização originada da superfície celular que são chamados de TCR (Receptores de célula T) e nos
envolve fases citosólico e nucleares. Um receptor linfócitos B há os BCR (Receptores de células B).
genérico que ativa uma tirosino quinase não receptora Além das células apresentadoras de antígeno
após o seu acoplamento ao ligante é mostrado. Na fase (APC), células infectadas também podem apresentar
de sinalização citossólica, a quinase não receptora antígenos para os linfócitos. Contudo, a célula ligante não
fosforila um resíduo-chave de tirosina na cauda só tem que se ligar ao receptor do linfócito, mas precisa
citoplasmática do receptor e como resultado a cauda produzir uma cascata de sinalização, para que a célula de
do receptor contendo fosfotirosina é capaz de recrutar defesa codifique seu padrão, libere citocina e desempenhe
uma enzima subsequente que é então ativada. Na fase as funções que precisa fazer. Trata-se, portanto, de uma
citossólica, esta enzima ativada leva a uma comunicação celular, a qual funciona através de
modificação pós-translacional de um fator de sinalização celular. Há fatores de crescimento celular
transcrição específico, que está localizado no adequados para que os tecidos se desenvolvam como
citoplasma. Na fase nuclear, este fator de transcrição deveriam. Como exemplo, há fatores de diferenciação
modificado entra no núcleo e induz a expressão de celular para que células se diferenciem adequadamente
genes-alvo que têm um local de ligação no promotor, até determinado padrão. Nesse sentido, se a citocina e o
ou em alguma outra região reguladora que pode ligar- padrão de crescimento não forem os adequados, a célula
se a este fator de transcrição modificado e facilitar a ou tecido não crescerá adequadamente.
transcrição. Assim, no meio do progresso de partida da célula
progenitora/steam cell da medula óssea até chegar às
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células maduras, há várias citocinas e fatores de codifica proteína) e pronta para reconhecer - nada adianta
crescimento envolvidos. Há grande diferença, que a célula T ou B reconheça um MHC infectado (sendo
portanto, de elementos envolvidos para que haja a esse apresentado por uma APC) se esse linfócito não se
diferenciação em granulócito ou célula linfoide (que dê encontrar capacitado para sintetizar moléculas em
origem a linfócito, ou uma hemácia/eritrócito ou resposta a tal sinalização.
megacariócito que dê origem a plaquetas). Portanto, De uma forma geral, essa ativação gênica ocorre
essa sinalização é muito importante inclusive na da seguinte maneira: os genes possuem uma região
embriologia. operon que vai levar a expressão; ele será lido pelo RNA
A sinalização celular é muito estudada mensageiro, sofrendo splicing; formando, assim, RNA
atualmente, pois muitos tratamentos inovadores, maduro; sucessivamente, ele se encaminha para
sobretudo na oncologia, abordam a utilização de citoplasma para ser lido por ribossomos, o qual sintetiza a
receptores modificados e da sinalização celular proteína, molda as fontes proteicas, tornando-a funcional.
alterada, já que quando não sinalizo, evito que uma Para codificar genes, tenho que ligar informação
célula se prolifere de maneira desordenada, por da superfície celular ao núcleo. Para isso, tenho
exemplo. substâncias presentes do citoplasma celular, como
Células cancerígenas se multiplicam pois há receptores de tirosina quinase, fatores de transcrição no
sinais celulares que estimulam a sua proliferação. Ela citosol, enzimas que a princípio estavam inativas e depois
começa a se proliferar excessivamente de uma forma se ativam. Ligante se liga a tipo de receptor específico de
não regulamentada. Hoje consigo interferir na ligante, ocorre evento de fosforilação para tirosina
sinalização para ter o evento que quero, inclusive no quinase, a qual libera fósforo que vai ativar enzimas, que
número. vão levar a fatores de transcrições a serem ativados
Tratamento com Cart T (de células T): paciente consecutivamente, até que um grupo específico de
com estado tumoral terminal, com vários focos de transcritores chegam ao núcleo, ligam-se a porção inicial
metástase. Submetido a essa Técnica nova utilizada: do gene, liberando para que as polimerases venham e
envolve a sinalização laboratorial com células façam a leitura gênica para formar o RNA mensageiro e
específicas contra o tumor daquele indivíduo, ou seja, assim consecutivamente formar a proteína.
é um tratamento altamente pessoal, já que modula as Macrófago produz citocina, pois microrganismos
células T do indivíduo, laboratorialmente (sinalizo para se ligou a receptores (Scavengers, de Manose ou Toll Like),
as células T fazerem corretamente sua função pela os quais sinalizaram no interior da célula até chegar no
imunorregulação), aplicando-as no seu organismo núcleo para que esse produzisse interleucina 2 pela
novamente para que elas desempenhem suas funções. fosforilação de proteína.
Em poucas semanas ele passou a não ter mais focos
tumorais. Tratamento ainda experimental e caro, mas OUTROS TIPOS DE RECEPTORES
tende a ser muito efetivo, pois, naturalmente, o corpo Receptores ligados à tirosina quinase – receptor
e o sistema são feitos para reagirem contra os na superfície, proteína tirosina quinase que é a que oferta
microrganismos, o problema é quando o organismo o fósforo para que aconteça todo o processo de
passa a sinalizar errado devido a presença de fosforilação. Há outros tipos de receptores que eles
microrganismos. próprios possuem domínio quinase, ou seja, eles mesmo
Vias de sinalização são caminhos para chegar conseguem fosforilar para que haja toda uma cascata de
até uma atividade, sendo que conhecendo-as, sei onde sinalização. Pode haver sinalização através de hormônios
chegarei com elas; portanto, as vias de sinalização são que penetram na célula, ligam-se a receptores no
uma forma de unir ou transportar uma informação que citoplasma celular e esse conjunto migra para o núcleo
chega na região da membrana (superfície celular) para para realizar a sinalização. Há receptores ligantes de GPCR,
até o núcleo, para que haja a expressão de proteínas. os quais são receptores de superfície transmembrana, que
Essas moléculas proteicas são capazes de modular as fazem mudança de ATP para AMP cíclico, gerando uma
funções celulares, ou seja, que fazem com que a célula cascata de sinalização que chega no núcleo celular para
sintetize substâncias, tornando-a ativa e funcional para que haja ativação daquela célula. Outro tipo de receptor
produzir coisas (a partir de uma ativação gênica que são os Notch, nos quais há pequenos ligantes na superfície,
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os quais ao entrarem em contato com alguma preciso. Assim, é mais difícil que tenha ligação inespecífica,
substância se clivam e quebram e esses fragmentos ou seja, é mais difícil que aconteça ligação esporádica,
migram até o núcleo para que haja ativação. desnecessária, sem ativação. Há receptores em conjunto
Sinalização pode ser através de receptores para serem utilizados. TCR mesmo não emite sinais, só os
diretos na superfície ou por modificações celulares, receptores análogos. Isso acontece, pois se eu ligar o TCR
mas a informação precisa chegar até o núcleo. ao MHC, nada ocorre. Reações inespecíficas são raras de
acontecer, pois precisa que os CD3 estejam juntos para
sinalizarem, uma vez que nele há regiões que fazem
fosforilação.
Outro conjunto de receptores importantes são os
receptores de célula B: duas cadeias que parecem
anticorpos da classe IgD e IgM (monomérica), contendo
em sua superfície anticorpos que, ao invés de serem
secretados, ficam ancorados na superfície celular. Logo, há
domínio transmembrânico, pelo qual ele fica preso na
superfície celular. Não há porção proteica final que faz
fosforilação para que ocorra sinalização, mas no local há
duas cadeias ao lado que ficam sempre presentes para
ABBAS: Principais categorias de receptores de evitar reações inespecíficas e para ativar PCR e assim
sinalização no sistema imunológico. Aqui estão modificar a estrutura de Ig beta
descritos um receptor que usa uma tirosinoquinase e Ig alfa para que assim ocorra
não receptora, uma tirosinoquinase receptora, um sinalização e se torne ativa.
receptor nuclear que se liga ao seu ligante e em Estrutura lembra muito
seguida pode influenciar a transcrição, um receptor
a de um anticorpo, são
transmembranar de sete alças acoplado à proteína G
(GPCR), e Notch, que reconhece um ligante numa proteínas transmembrânicas,
célula distinta e é clivado, obtendo-se um fragmento com domínios globulares
intracelular (IC Notch) que pode entrar no núcleo e (receptores globínicos, muito
influenciar a transcrição de genes-alvo específicos. parecidos com as
imunoglobulinas).
Algumas classes de sinalização são comuns
para efeitos bioquímicos e imunológicos. Nesse Há painel bastante grande de receptores
sentido, tratamentos que interferem na sinalização imunológicos. Porém há estudos das variabilidades desses
tem seus prós e contras, pois as vezes posso inibir setores, mas está bem recente. Os menos conhecidos são
sinalização para que não haja evento imunológico, mas no cérebro, pois são de difícil acesso, é difícil ter
posso bloquear também um efeito bioquímico, amostragem de peças com expressão desses receptores.
simultaneamente. Porém, cada vez mais se procura
mais sinalizações únicas, refinadas, a fim de ter efeitos RECEPTORES DE ANTÍGENOS DE CÉLULAS T (TCR)
menos drásticos. Entre as famílias de receptores Se olharmos um TCR mais detalhadamente ele se
imunológicos, há importantes – família dos TCR parecerá com a região não variante do anticorpo – uma
(receptores da célula T), acoplado a eles há moléculas cadeia alfa e outra beta que tem região N terminal exposta
CD3 (correceptores junto para aumentar o sinal de para superfície celular e uma região carboxi terminal presa
sinalização, o que tem importância imunológica, pois e ancorada. Portanto, há no TCR dois domínios funcionais
se tivesse só um receptor que ativasse toda a resposta que estão contidos em sua conformação por pontes
imunológica, a chance de ter ativação incorreta seria dissulfeto, sendo que a região voltada para a superfície
muito alta, uma vez que com um mero toque já iniciaria celular é a que interagir com o MHC, ou seja, a região de
o processo; logo a chance de acontecer ativação sinalização e de contato com o MHC será a região N
desnecessariamente seria alta). Há correceptores que terminal, a qual vai dar ligação com a fenda, e as regiões
só são expressos e ativados quando realmente é
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do domínio vagante da cadeia beta e as regiões

variantes da cadeia alfa vão reagir com o MHC.

Lembrando que o TCR não reage só com o Em uma situação fisiológica, nosso organismo
peptídeo da fenda, já que ele também precisa reagir e expressa peptídeos próprios para dizer ao meu corpo que
reconhecer o MHC que está levando o peptídeo até a não precisa atacar. Portanto, se eu colocar um MHC de
fenda. O TCR precisa saber distinguir quando o MHC uma outra pessoa (que expressa outro tipo de MHC), por
não é seu para que ele possa reagir e expulsar (é o que mais que exista um peptídeo estranho para ser
acontece quando um tecido enxertado, por exemplo). reconhecido pelo TCR, ele não reconhece, uma vez que
Assim, o TCR precisa saber que o peptídeo que está que ele não reconhece a molécula que está carregando; é
dentro na fenda não é seu para que ele monte uma necessário reconhecer a molécula + peptídeo)
reação, assim como ele precisa saber identificar o seu Doenças autoimunes são grupos de doenças onde
próprio MHC, para que ele possa, por exemplo, sistema imunológico ataca o próprio organismo. Muitas
expulsando o que poderia ser um câncer, ou seja, algo dessas doenças imunológicas acontecem por erros no
seu que está incorreto e fora do comum. processo de reconhecer o self, ou seja, ao invés do TCR
O sistema imunológico não entende que, no reconhecer aquilo que é dele como próprio, ele começa a
caso de transplantados, o tecido “invasor” foi colocado reagir contra. Isso acontece muito com mimetismo de
ali por uma boa causa, para regenerar um órgão antígenos – exemplo recente do vírus Chikungunya, pois
lesionado, por exemplo, ele apenas vê essa nova quando alguém contrai essa doença, as moléculas
estrutura como algo que não pertence a ele, logo ele superficiais da proteína do vírus são muito parecidas com
tenta destruir. as proteínas das bolsas sinoviais das articulações – isso faz
Portanto, estruturalmente tem-se que a com que eu monte uma resposta contra o vírus, porém,
conformação proteica é de várias folhas beta como estruturalmente são muito parecidos, as células T e
pregueadas que formam uma fenda onde o peptídeo os anticorpos ativados contra os vírus começam a agir
vai interagir (na “meia fenda”), assim como haverá contra as bolsas sinoviais das articulações. Por isso que
também uma porção na qual ocorrerá a interação com muitos pacientes, pós Chikungunya, desenvolvem artrite
o MHC para que haja o contato e, posteriormente, a permanente (cerca de 10, 12%), mantendo-a por anos.
sinalização. Muitos se aposentam, pois, suas deformações nas
Na imagem abaixo, há duas moléculas de TCR articulações os impedem de trabalhar.
(receptores de células T) em moléculas de MHC de TCR se ligou e reconheceu a porção do MHC, mas
classe 1, com sua porção alfa 1 e 2 (em azul) e a fenda por mais específico que seja esse processo, ele não
contendo peptídeo (em amarelo), o qual reage com sinaliza. É necessária a presença das moléculas conjuntas,
uma porção do TCR. No TCR há a porção variável alfa ou seja, de cofatores, que são o CD3 e o componente teta
(em roxo) e beta (em verde) que reage com o MHC. (complexo de proteínas teta) para que a sinalização
Portanto, há o MHC com a sua fenda e o PCR reagindo aconteça, de fato.
com ambos (já que ele está reagindo com o peptídeo Como isso ocorre? A conformação do sulco só se
internamente). Assim, o TCR tem que reconhecer altera quando tenho peptídeo não próprios, já que
tanto o peptídeo como o MHC. quando os peptídeos são próprios, a conformação se
mantém. Isso faz com que o modelo de ativação do TCR,

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ou seja, a forma como o MHC se liga ao TCR seja mesmo com a ativação, haja poucas células reativas, até
diferente para peptídeos próprios e para peptídeos porque há outro tipo de célula T (T reg – células T
não próprios (não self). Portanto, o mecanismo de regulatórias) que regulam o processo imunológico.
sinalização celular é totalmente diferente. Quando Entretanto, após sucessivos e constantes estímulos
peptídeo é próprio, a ligação do TCR no MHC não errôneos, por mais que a regulação tente reparar, terá
modifica a estrutura, ou seja, não altera a problemas de auto reação imunológica.
conformação do TCR. Já quando o peptídeo é não O contexto da reação autoimune não tem a ver só
próprio e se liga a fenda, a conformação do TCR é com o fator imunológico, mas também com o fator
modificada, ele se abre, o espaço de fenda fica genético, uma vez que tenho que ter predisposição
lateralizado, o que faz com que haja compressão genética, e com fator ambiental. A prova disso está em
mecânica do CD3 (que está ao lado), modificando as muitos casos de doenças autoimunes que surgem devido
estruturas do CD3. Com essas modificações de ao estilo de vida que temos: ingestão de alimentos com
estruturas, ocorrem fosforilações de domínios, conservantes, produtos químicos, além de não termos
inclusive do grupo teta, sendo que esse grupo de muito contato com antígenos – vivemos mais restritos, em
fosforilação dará sequência a todo o processo de ambiente higiênico, desenvolvendo maior habilidade
sinalização celular. autoimune, pois ao apresentar sempre os meus mesmos
Nas doenças autoimunes, peptídeos próprios peptídeos, uma hora pode dar um erro. Soma-se isso ao
podem levar a modificação conformacional, fato de que o organismo desconhece a expressão de coisas
acarretando em sinalizações. Há no arsenal diferentes, logo, qualquer proteína dele mesmo que tenha
imunológico métodos para tentar controlar essas uma conformação um pouco diferente pode desencadear
respostas autoimunes, como durante a maturação de uma resposta autoimune (pequeno contato
linfócitos, uma vez que os linfócitos, ao passarem pelo desencadeador de resposta autoimune).
timo, foram selecionados. A seleção acontece da Dentro de conjunto de receptores, tenho grande
seguinte forma: aqueles que reagiram muito número de moléculas aliadas (cofatores) para que a
violentamente contra os timócitos, ou seja, contra um sinalização seja cada vez mais ativa, uma vez que o fato de
tipo celular do próprio organismo, ficam retidos e não eu ter mais receptores (ou correceptores) modula melhor
são liberados para a seguir a maturação. Então, desde minha resposta àquele padrão, pois se eu tiver uma via só
a formação do nosso sistema imunológico, tentamos de sinalização gera competição. Tendo mais vias, a chance
tirar as células autorreativas, ou seja, aquelas que tem de eu chegar ao local que eu quero aumenta, ou seja, é
a chance de reagir contra as próprias proteínas, mais provável que eu tenha melhores resultados na
sinalizando para que essas células autorreativas vão sinalização. Analogamente, tendo mais correceptores,
para apoptose e, assim, evitando que meu organismo melhor será minha sinalização celular. Dentro desses
seja afetado. correceptores, sobretudo na ligação TCR e MHC, terei CD3
ligado aos grupos teta (importante para a transdução de
ABBAS: As alterações na força de sinalização
sinais), molécula CD4 (própria do linfócito TCD4 –
influenciam as respostas dos linfócitos durante o seu
imprescindível para a ativação e para que a transdução de
desenvolvimento e ativação. Por exemplo, durante a
sinal ocorra, uma vez que apesar dele não fazer a
maturação de células T no timo, quando o receptor
transdução de sinal, ele tem que se ligar para que haja
de antígeno de uma célula emite um sinal fraco, ela
modificações estruturais para que processo aconteça),
é tida como uma célula útil. Em contrapartida, os
CD8 (importante para ativação do linfócito TCD8), CD28,
sinais fortes de receptores de antígeno podem
LFA1 (mantém a adesão).
contribuir para a morte por apoptose, uma vez que
Todo esse processo parece ser algo estático, mas
se entende que aquela célula, por ser pouco seletiva
é muito rápido. Células encostam, ligam-se, mandam a
e muito reativa, desencadeará respostas negativas
sinalização e se soltam muito rapidamente.
para o próprio organismo.
Correceptores são alvos para alguns
Se ocorrer mudança conformacional e medicamentos. Há drogas antirretrovirais que não
ativação por proteínas self, isso significa que terei atingem a replicação viral diretamente, mas interferem na
doença autoimune? Ainda não, pois pode ser que produção do CTLA4, pois assim há maior modulação e
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ativação de linfócito T para atuar no combate a RECEPTORES DE ANTÍGENOS DE LINFÓCITO B (BCR)

partícula viral, ou seja, ocorre melhor ativação do Semelhante ao que há nos linfócitos T, há nos
sistema imunológico para que ele seja mais capaz de linfócitos B. A diferença basicamente é estrutural: no
combater a partícula invasora. É um tratamento receptor de células T havia apenas cadeias pesadas que
acompanhado de outros medicamentos contra o HIV, pareciam anticorpos; enquanto na superfície dos
por exemplo. receptores B há anticorpos NÃO secretados, ou seja,
PROCESSO DA VIA DE SINALIZAÇÃO: Após ligados a membrana da célula. Esses anticorpos podem ser
fazer a ligação do complexo MHC ao TCR, ligam-se ao tanto da classe IgM (monoméricos) ou IgD.
CD4 ou CD8, ocorre a mudança conformacional, Estruturalmente esses anticorpos NÃO secretados não
proteínas de tirosina começam a fosforilar, a diferem em nada dos anticorpos propriamente ditos, pois
fosforilação inicial do CD3 começa a fosforilar teta, teta tem os mesmos domínios, tem a cadeia pesada e a cadeia
fosforila grupo de proteínas chamado ZAP70 que leve ligada por ponte dissulfeto, tem a haste que faz com
fosforila outro grupo proteico chamado de LAT e esse que ele tenha capacidade de movimentação. A única
conjunto formado é o que vai ativar MAP quinases, ou diferença é que ele tem uma porção transmembrânica,
seja, proteínas quinases, cujo conjunto leva a que liga ele a superfície celular. Junto a ele há correceptor,
sinalização até o núcleo celular para sinalizar que o formado por dois domínios funcionais de imunoglobulinas,
gene ative, expresse enzimas, citocinas, etc. chamados Ig alfa e Ig beta e esse complexo tem um motivo
de ativação de tirosina quinase (ITAM) que vai fazer o
processo de fosforilação. Logo, o BCR mesmo não vai
sinalizar, pois quem vai sinalizar mesmo será o correceptor
ao lado.

Essa via toda pode ser estimulada ou inibida. Como acontece? Célula B pode diretamente
Se coloco receptor anti MAP quinase, por exemplo, a reconhecer um antígeno (microrganismo será reconhecido
via não irá funcionar. Seria como colocar caminhão pela região hipervariante do anticorpo – há vários
com pneus queimados bem no meio de uma das aminoácidos que se reconectam para melhor se moldar ao
estradas, por exemplo. antígeno). Outros receptores, como CP19, CL2 podem
Expressão de interleucina 2 ocorreria após reconhecer tanto proteínas do microrganismo como do
todo processo anterior da via de sinalização, sistema complemento, levando a uma melhor ativação do
finalizando o processo de transdução. Tem-se que o linfócito B. Quando ativação do sistema complemento
conjunto de macroquinases vão ativar fatores de acontece nos nossos receptores, a modificação do IgM
expressão, como NFK beta, os quais migram para o leva a uma ativação das serinas quinases que vão
núcleo, ligam-se ao gene e expressam a interleucina, fosforilar, ou seja, vão pegar uma molécula de fósforo e
ou ativam um conjunto proteico que manda vão ativar os domínios imunoglobulínicos alfa e beta. Essa
sinalizador, ou então muitas macroquinases sinalizam ativação levará à fosforilação. Paralelamente, se o
para alterar a estrutura do gene e produzir a proteína. conjunto proteico reconhecer também outro
microrganismo, também fará a fosforilação. Esse conjunto

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de fosforilação leva as quinases (JUNK, RAS RAQ) até que eu consiga expressá-los. Então, tantos os TCRs quanto
que haja a ativação da célula B. Quando ativada, a os BCRs vão sofrer esses rearranjos gênicos para que eu
célula B se torna uma produtora de anticorpos, ao tenha variabilidade, pois se eu tiver só um jeito de
tornar-se plasmócito para secretar anticorpo tanto de receptor, só um molde, eu não conseguiria reagir com
superfície, quanto de anticorpos que saem da célula todos os peptídeos diferentes que tenho na fenda e nem
para realizar as funções efetoras (que são: neutralizar com os MHCs que tenho. Há diversos tipos de peptídeos,
microrganismos, aumentar capacidade dos logo, receptores precisam ter conformações distintas, pois
macrófagos de fagocitar microrganismos – se isso não ocorresse, eles não se conectariam (é
opsonização: anticorpo se liga ao microrganismos para importante também ter afinidade química para haver
que seja melhor para macrófago fagocitá-lo). ligação). Para isso, assim como há no anticorpo, tenho a
capacidade de variar o BCR para que ele seja distinto em
diversos momentos, ou seja, para que ele tenha várias
conformações e consiga interagir com diversos peptídeos.
A imunogenicidade também depende das
propriedades daquele peptídeo que está interagindo. O
vírus é formado por material genético, capsídeo e
envelope. O HIV tem proteína GAC na superfície, contra a
qual certamente produzo anticorpos, pois no momento de
destruição ela será clivada, pequenos epítopos serão
pegos, serão apresentados na fenda, a célula T
reconhecerá, será expresso por uma célula B e esta
produzirá anticorpos que poderiam reagir contra esse
epítopo. Então, pode-se dizer que esse epítopo é
imunogênico sim, mas provavelmente os anticorpos não
Além desses dois grupos, há vários tipos de conseguirão reagir contra ele, pois há um envelope
receptores. Receptores de Citocina, por exemplo, liga a protegendo. Então, por mais que o anticorpo seja
IL2, IL3, IL4, IL5, interferon, fatores de crescimento, antigênico, ele não é imunologicamente favorável para
proteína G, etc. O importante é saber que eles existem conter uma infecção, pois não consegue ser efetivo.
e que posso ter mais de um receptor para a mesma Muitas vezes, a imunogenicidade medida não está
molécula. relacionada com o fato de a proteína ser imunogênica, mas
A produção dos receptores (principalmente sim na capacidade de conter infecção e de ser capaz de
dos relacionados às células B e T) está relacionada ao reagir, o que normalmente é muito baixo. Isso faz com que
processo de maturação das células. O processo de como anticorpos não conseguem neutralizar esse vírus, e
maturação do linfócito B, a princípio, não tem por consequência, o corpo entende que produzir essas
expressão de nada na sua superfície, o pré linfócito células de defesa não é satisfatório para segurar infecção
começa a expressar anticorpos na sua superfície, e o e que, portanto, seria melhor produzir anticorpos contra
maduro já tem anticorpo pronto na sua superfície (IgM essas glicoproteínas de superfície, porque essas sim iriam
e IgD) pronto para ser ativado, se transformando em interagir com os anticorpos.
plasmócito e expressar constitutivamente anticorpos. Logo, a capacidade dos BCRs de se modificarem e
Esse processo envolve uma seleção na qual os de se rearranjarem se dá por esses genes – no braço curto
incapazes de fazer sua função são deletados, uma vez do cromossomo 7 locus p da cadeia do BCR, assim como
que não adianta nada ter uma célula B na corrente no braço curto e longo há locus gama; e no cromossomo
sanguínea se ela é incapaz de produzir anticorpo, 14 há locus alfa e beta do BCR; ou seja, é um conjunto de
portanto, ela torna-se disfuncional e é levada a genes chamado sistema VDJ.
apoptose. O mesmo serve para a célula T. Há genes que têm diferentes porções gênicas que
Esses receptores estão relacionados a uma codificam diferentes aminoácidos. Com isso, existe a
modulação gênica, ou seja, a um rearranjo gênico para possibilidade de deslocar esses segmentos para porções
diferentes, produzindo diferentes proteínas com
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diferentes conformações. Quanto mais troco posições, Além do TCR, também há processo de
mais diversificado os produtos ficam. Mas isso diversificação nos B. Isso acontece pelas cadeias H, K e
acontece no domínio variante - o domínio constante delta, fazendo com tenha diferentes regiões variantes dos
serve de “âncora” na superfície e só o variante é anticorpos; Genes da região constante não se modificam,
alterado. No variante, há rearranjos de DNA: por mas as regiões variáveis se modificam, tornando-as
exemplo, ao translocar regiões, cria-se moléculas de diferentes e criando regiões hipervariáveis mais distintas
BCR com conformações distintas. Como é um gene ainda. Logo, há ampla gama de anticorpos para cada
altamente polimórfico e recebemos um de cada pai, peptídeo específico, para cada tipo de proteína e de
temos alta variabilidade genética, permitindo assim microrganismo. Anticorpos são cada vez mais específicos
que reconheçamos grande quantidade de antígenos. (EX: produzir anticorpos contra a dengue significa dizer
Assim, quanto mais miscigenada uma população, que foram produzidos anticorpos contra diferentes tipos
melhor a sua vantagem imunológica, pois tenho maior de epítopos da dengue, não contra o microrganismo em
variabilidade, logo, há maior gama de antígenos geral). Alguns anticorpos serão mais ou menos funcionais,
reconhecidos. Numa população não diversificada, a dependendo de onde forem agir: os mais funcionais são os
presença de um antígeno diferente pode ser mais fatal, que agem contra glicoproteínas e os menos agem contra
uma vez que, na população diversificada, há DAG, por exemplo.
capacidade maior de ter mais tipos distintos de Ocorre mudança na junção VDJ, relocação,
receptores e de reconhecer um antígeno mais mudança da conformação (rearranjo de DNA), gerando
facilmente e responder a ele, o que faz com que transcrito de RNA (ainda imaturo) que pode sofrer splicing,
contato com antígeno seja menos danoso. aumentando ainda mais a variabilidade. Quando maduro,
Posso ter tanto a recombinação no próprio o DNA para de se modificar, produz a região variável do
gene, ou no processo de maturação do RNA (Splicing meu anticorpo e o anticorpo seja ele da cadeia pesada ou
alternativo), no qual ao ler RNA mensageiro retiro da cadeia leve. BCRs ganham a variabilidade perante o
porções, aumentando ainda mais a variabilidade. contato com o antígeno (já o TCRs tem variantes
Genes de TCR seriam capazes de detectar diferenças normalmente), já que só assim os anticorpos só se tornam
proteicas em cerca 10 elevado a 22, devido a variáveis. Isso faz sentido, pois se não produziria muitas
variabilidade genética gigantesca para reconhecer proteínas desnecessariamente. Dessa forma, só produzo
antígenos. caso tenho contato com o microrganismos.
Recombinação VDJ: mecanicamente, pode As vacinas são uma forma de entrar em contato
acontecer através de deleção, adição, alteração das com o microrganismo X e produzir resposta contra esse
repetições, posso ter 3 repetições, inversão de uma microrganismo X. Elas podem ser feitas só de proteínas ou
porção; gene pode dobrar e fazer recombinações conter as partículas virais mortos ou atenuados, as quais,
homólogas de uma região, ou pode fazer diferentes ao contato com o organismo, as células captem,
dobras. Quando genes ficam paralelos com a fita degradem, apresentem os mais diferentes peptídeos
aberta, eu posso ter processo de recombinação daquele antígeno e consiga produzir anticorpos. Uma das
homóloga: terei sequências semelhantes que podem vacinas que só usa a proteína é da hepatite B. Apesar de
fazer inversões – um genoma ser inserindo no outro e todos tomá-la, nem todo mundo consegue a
vice-versa, ou partes se integram e passam a ser lidas soroconversão devido à dificuldade de a vacina só ser de
nas conformações em que foram incorporadas. Isso proteína. Isso só acontece porque inocular o vírus dela é
acontece diária e permanentemente na nossa vida, muito perigoso, uma vez que por mais atenuado que
pois se o linfócito tivesse que esperar o MHC expressar esteja, pode ocorrer conversão e pessoas passarem a ter
algo para produzir resposta, essa resposta imune iria hepatite crônica para o resto da vida. Logo, devemos fazer
demorar muito. Quem não interage, morre; quem o teste para ver se houve soroconversão, além de tomar
interagiu bem é quem é ativado e permanece no todas as doses da vacina corretamente. Fizeram técnica do
processo de resposta imune. Posso ter 6 replicações no DNA recombinante: pegam bactéria, clonam gene das
mesmo padrão genético que leva a variabilidade. proteínas da bactéria que passa a expressar a bactéria do
vírus, purificando a proteína (não pegam o vírus). daquilo é muito baixa, por mais que use substâncias
Como são só as proteínas, a capacidade imunogênica como alumínio e afins, que são imunoquimiotáticos, ou
Talita Navarro e Leonan José – T5
 IMUNOLOGIA – BBPM III

seja, que faz com que células imune migrem para essa antígeno novamente, pois reativará as células de
região, às vezes não são eficazes. Pode tomar até 5 doses memória.
para se soroconverter para hepatite B (depois disso não Ter tamanha diversificação faz com que resposta
pode tomar mais). Tem que tomar no período correto. imune seja tão complexa e eficiente. Consiste em,
Com a variabilidade de anticorpos, terei analogamente ter um molho enorme de chaves
maturação de células B tanto no fígado como na medula suficiente para abrir diversas fechaduras.
óssea, formando arsenal de células B no baço esperando
contato com antígenos para serem ativados. Os
CONCEITOS
anticorpos de superfície são produzidos naturalmente. O
que não produzo é a hipervariabilidade dos anticorpos, o Correceptores: proteína de sinalização
que só acontece após o contato. Logo, essas células B transmembrana em um linfócito, que pode facilitar a
ficam esperando para serem ativadas, se transformarem ativação de receptores de antígenos, por
em plasmócitos, para assim secretarem vários simultaneamente, se ligar ao mesmo antígeno que
está sendo reconhecido pelo receptor de antígeno -
anticorpos. Lembrando que a célula B secreta grupo de
CD4 e CD8 são correceptores de células T. CD21 é
anticorpos durante um dado momento apenas, após correceptor de células B.
entrar em contato com seus epítopos. Simultaneamente,
um outro grupo da mesma linhagem celular se Receptores coestimuladores: cooperam com os
transformará em célula de memória, tendo a capacidade sinais dos receptores de antígenos, fornecendo os
de produzir o anticorpo em um contato posterior com o chamados segundo sinais de linfócitos. Ao contrário
antígeno. Logo, a atuação inicial dos anticorpos finda de correceptores, eles não reconhecem
componentes dos mesmos ligantes. Suas
assim que o efeito da vacina acaba ou que o contato com
sinalizações são integradas com os sinais
o microrganismo termina (mediante a melhora da provenientes dos receptores de antígenos e esses
enfermidade, por exemplo). Após isso, só haverá outra sinais cooperam para ativar completamente os
liberação dos anticorpos caso haja o contato com linfócitos. CD28 é o coestimulador das células T.

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