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Herança epigenética, anomalias cromossômicas, defeitos congênitos e

resultados perinatais em pessoas concebidas por técnicas de reprodução
assistida

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5 authors, including:

Bruno Ramalho de Carvalho Taciana Fontes Rolindo

Bruno Ramalho Reprodução Humana
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Romina Soledad Heredia David Barreira Gomes Sobrinho

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BONVENA Medicina Reprodutiva
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 ARTIGO DE ATUALIZAÇÃO Ímpar Medical Journal
>> Herança epigenética

Herança epigenética, anomalias

cromossômicas, defeitos congênitos e
resultados perinatais em pessoas concebidas
por técnicas de reprodução assistida

Maternidade Brasília

Bruno Ramalho de Carvalho1, Taciana Fontes Rolindo2, Romina Soledad Heredia Garcia Silva3,
David Barreira Gomes-Sobrinho4, Raquel Medeiros Vasques5.
1
Mestre em ciências médicas pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo – USP. Médico ginecolo-
gista do corpo clínico da Bonvena – Medicina Reprodutiva e da Maternidade Brasília/Rede Ímpar, Brasília, DF, Brasil.
2
Médica ginecologista do corpo clínico da Bonvena – Medicina Reprodutiva e da Maternidade Brasília/Rede Ímpar, Brasília, DF,
Brasil.
3
Mestre em ciências médicas pela Universidade de Brasília – UnB. Médica geneticista do corpo clínico da Bonvena – Medicina
Reprodutiva e da Maternidade Brasília/Rede Ímpar, Brasília, DF, Brasil.
4
Mestre em ciências médicas pela Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho – Unesp. Médico ginecologista do corpo
clínico da Bonvena – Medicina Reprodutiva e da Maternidade Brasília/Rede Ímpar, Brasília, DF, Brasil.
5
Doutora em biotecnologia e biodiversidade pela Universidade de Brasília – UnB. Embriologista da Bonvena – Medicina Reproduti-
va, Brasília, DF, Brasil.

Correspondência:
Bruno Ramalho de Carvalho
Bonvena – Medicina Reprodutiva
QMSW 06, Lotes 11/12, Consultórios Médicos Brasília, 1o subsolo, salas 13/14, Sudoeste, Brasília, Distrito Federal – Brasil –
CEP 70680-643
Tel.: +55 (61) 3026-0035
E-mail: bruno@bonvena.med.br, ramalho.b@gmail.com

Correspondência da revista: imj@redeimpar.com.br

Conflito de interesse:
Não existem potenciais conflitos de interesse declarados pelos autores deste manuscrito.

RESUMO

Estima-se que tenham nascido mais de 8 milhões de pes- pelos quais tal associação aconteceria. Nesta revisão,
soas concebidas por técnicas de reprodução assistida pretendemos agrupar as evidências disponíveis sobre tal
nos últimos 40 anos. É crescente o volume de estudos so- possível associação, no que tange a herança epigenética,
bre a saúde dessas pessoas, sugerindo haver prognóstico as anomalias cromossômicas, os defeitos congênitos e
perinatal adverso, assim como aumento do risco de altera- os resultados perinatais.
ções epigenéticas, anomalias cromossômicas e defeitos
congênitos. Assumindo-se haver uma relação potencial Palavras-chave: Técnicas de Reprodução Assistida; Fertiliza-
entre as técnicas de reprodução assistida e os resultados ção In Vitro; Anormalidades Congênitas, Padrões de Herança;
adversos para a prole, não se conhecem os mecanismos Desenvolvimento Infantil.
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 ARTIGO DE ATUALIZAÇÃO
>> Herança epigenética

ABSTRACT níveis sobre o impacto das TRA sobre a saúde das pessoas
geradas a partir delas, no que tange a herança epigenética,
It is estimated that more than 8 million people have been as anomalias cromossômicas, os defeitos congênitos e os
conceived by assisted reproductive techniques in the last resultados perinatais.
40 years. The volume of studies on the health of people con-
ceived by assisted reproduction techniques is increasing and HERANÇA EPIGENÉTICA
suggest adverse perinatal prognosis as well as increased risk
of epigenetic alterations, chromosomal anomalies and con- A epigenética é o estudo das mudanças na expressão dos
genital defects. Assuming that there is a potential relation- genes que são herdadas por mitose ou meiose e que não
ship between assisted reproduction techniques and adverse compreendem alterações no sequenciamento do ácido
outcomes for the offspring, the mechanisms by which such desoxirribonucleico (DNA)4. Essas mudanças acontecem
association would occur is unknown. In this review, we intend por modificações na conformação da cromatina por meio
to visit the available evidence on that possible association, re- de diferentes mecanismos, o que leva a que determinados
garding epigenetic inheritance, chromosomal anomalies, con- genes ou segmentos cromossômicos sejam inativados ou
genital defects and perinatal outcomes. não, dependendo da origem materna ou paterna. Quando
um gene ou segmento cromossômico recebe uma marca
Keywords: Assisted Reproductive Technologies; Fertilization epigenética, diz-se que essa região sofreu imprinting. Em
in Vitro; Congenital Abnormalities; Inheritance Patterns; Child tese, qualquer interferência sobre a foliculogênese, a ga-
Development. metogênese ou a embriogênese poderia modificar a he-
rança epigenética4.
INTRODUÇÃO No que tange às TRA, fatores como uso de gonadotrofinas
para estimulação ovariana, meios de cultivo artificiais e ma-
Quarenta anos depois do nascimento da primeira criança ge- nipulação laboratorial de gametas e embriões poderiam, em
rada a partir da fertilização in vitro (FIV), estima-se que mais tese, levar a alterações epigenéticas em genes envolvidos no
de 8 milhões de pessoas concebidas por técnicas de repro- crescimento e no desenvolvimento da prole2. Segundo Sato
dução assistida (TRA) tenham nascido, sem que seja possí- e colaboradores, o uso de gonadotrofinas para estimulação
vel precisar o número, uma vez que dados de grandes países ovariana pode causar perturbações na expressão de genes
como China e Índia são desconhecidos1. que sofreram imprinting em oócitos5.
Os últimos relatórios do European IVF Monitoring (EIM) Con- Dentre as doenças epigenéticas possivelmente associadas
sortium e do International Committee Monitoring Assisted à concepção in vitro destacam-se as síndromes de Beckwith-
Reproductive Technologies (Icmart) destacam as tendências -Wiedemann (BWS)6,7, de Angelman (AS)8 e de Silver-Russell9.
de uso de TRA em todo o mundo, notadamente a preferência Entretanto, uma vez que são síndromes extremamente raras,
pela injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI, do ainda não se pode determinar sua verdadeira associação
inglês intracytoplasmic sperm injection), em cerca de dois ter- às TRA. A literatura sobre o tema é controversa. Enquanto
ços de todos os ciclos, sobre FIV convencional1. Lidegaard e colaboradores não identificaram alterações do
É crescente o volume de estudos contribuindo para a com- imprinting genômico em mais de 5 mil crianças concebidas
preensão da saúde das pessoas concebidas por TRA, su- por FIV ou ICSI10, um estudo que incluiu 1.524 indivíduos
gerindo haver prognóstico perinatal adverso pelo aumento concebidos por TRA identificou características fenotípicas
dos riscos de prematuridade, baixo peso ao nascimento compatíveis com distúrbio do imprinting em mais de 11%
e mortalidade perinatal, mas sem que haja na literatura das crianças: entre 47 crianças avaliadas clinicamente, hou-
evidência robusta de risco ou segurança. Ainda que mais ve um caso de BWS, outros três sugestivos dessa síndrome
presentes como desfechos das gestações múltiplas, re- e um caso condizente com AS11.
sultados adversos têm sido demonstrados em gestações Existe também a suspeita de que alterações epigenéticas possam
únicas advindas de FIV de forma mais frequente que em atribuir a crianças concebidas in vitro maior risco de diabetes e
gestações únicas espontâneas2. obesidade, câncer e doenças cardiovasculares na vida adulta4.
Assumindo-se haver uma relação potencial entre as TRA e os Por fim, interferências sobre os eventos que permeiam o pro-
resultados adversos para a prole, não se conhecem os meca- cesso reprodutivo foram associadas a distúrbios de segre-
nismos pelos quais tal associação acontece. Suspeita-se que gação e integridade cromossômica durante a formação dos
a idade materna avançada e a própria infertilidade de um ou embriões de mamíferos, dando corpo à hipótese de haver um
ambos os genitores sejam os principais fatores de risco3. elo entre mecanismos genéticos e epigenéticos capaz de pro-
Nesta revisão, pretendemos agrupar as evidências dispo- vocar aneuploidias12.
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 Ímpar Medical Journal

ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS à idade materna (> 35 anos), ao fator masculino, à diminuição

da reserva ovariana e aos nascimentos múltiplos21.
Cariótipos fetais alterados foram observados em 3% das ges- Um estudo multicêntrico com mais de 15 mil crianças chine-
tações obtidas por TRA nas décadas de 1980 e 199013, assim sas demonstrou incidências equivalentes de defeitos congê-
como estudos mais recentes demonstraram frequências maio- nitos entre pessoas concebidas por TRA e a população geral
res de monossomia do X14 e poliploidias15. Entretanto, outros (1,23% e 1,35%, respectivamente) e não confirmou diferenças
estudos recentes não foram capazes de confirmar diferenças na incidência de defeitos congênitos entre ICSI e FIV22. Na
entre aneuploidias em gestações espontâneas ou por TRA, ex- mesma linha, um recente levantamento holandês apontou a
ceto em casais com histórico pregresso de perdas gestacio- subfertilidade dos pais como fator de risco para os defeitos
nais aneuploides, principalmente as autossômicas14-17. da parede abdominal, a hipospádia e as malformações car-
Para Martinez e colaboradores, a incidência de cromossomo- díacas; para os autores, FIV e ICSI foram associadas apenas à
patias é significativamente menor na FIV quando comparada polidactilia, principalmente das mãos23.
à ICSI14. Entretanto, no estudo de Ma e colaboradores, as inci- Estudos recentes, entretanto, fazem a contrapartida. Defeitos
dências de aberrações cromossômicas não foram significati- maiores, isolados ou combinados, foram encontrados em 7%
vamente diferentes entre as duas técnicas – 59% versus 71%, das crianças iranianas concebidas por FIV convencional ou
respectivamente16. ICSI, entre as quais hipospádia, hérnia inguinal, ducto arterial
Pela análise citogenética ou por hibridização genômica patente, displasia do quadril, estenose do ducto lacrimal, hi-
comparativa de 80 abortos oriundos de TRA, demonstrou-se dronefrose, criptorquia, estenose de junção ureteropélvica
maior ocorrência da monossomia do cromossomo X após e torcicolo24. Da mesma forma, uma metanálise que incluiu
ICSI quando comparada à concepção espontânea16. Outros 159.021 gestações únicas por FIV/ICSI e 6.704.405 gesta-
autores, posteriormente, documentaram anormalidades dos ções únicas espontâneas demonstrou maior prevalência de
cromossomos sexuais em abortos oriundos da ICSI, principal- malformações congênitas no primeiro grupo, estimada em
mente em casos em que a ICSI foi indicada por infertilidade 484,3/10.000 nascimentos25.
de fator masculino grave17. As taxas elevadas de monossomia De acordo com Hansen e colaboradores, assumindo-se odds
do X em pessoas concebidas por ICSI sugere que a técnica ratio de 1,4 para defeitos congênitos após TRA e prevalência de
pode facilitar a transmissão da anormalidade do cromosso- tais defeitos de 1% na população geral – próximo do que ocorre
mo sexual do espermatozoide para o concepto16. no Brasil –, teríamos um caso a mais a cada 250 nascimentos
Em revisão recente, Woldringh e colaboradores estudaram a por TRA (250, então, seria o NNTH, do inglês number needed to
ocorrência de alterações nos cariótipos de crianças concebi- harm); se considerados apenas os defeitos congênitos maio-
das por FIV em ciclos utilizando espermatozoides obtidos por res, assumindo-se odds ratio de 2,01, o NNTH seria de 10026.
aspiração percutânea (Pesa), aspiração epididimal microcirúr- Entre os possíveis fatores de risco de defeitos congênitos em
gica (Mesa) ou extração testicular (Tese). Não foram encon- pessoas concebidas in vitro, merece destaque a gravidade do
tradas diferenças significativas entre as frequências de carió- fator masculino para infertilidade e a possível transmissão de
tipos anormais quando comparados aos exames de crianças características genéticas indesejáveis, levando a anormalida-
concebidas por TRA com espermatozoides a fresco18. des genômicas ou fenotípicas na prole27. O fator masculino
Pode-se dizer, enfim, que não existe consenso na literatura grave foi diretamente relacionado, por exemplo, à criptorquia
sobre a associação entre TRA e anomalias cromossômicas. em crianças concebidas por ICSI28, corroborando com acha-
A causa de infertilidade mais comumente associada ao au- dos prévios em que se documentou o compartilhamento de
mento de aneuploidias na prole gerada espontaneamente é a genes relacionados à baixa qualidade seminal e a ocorrência
idade materna avançada, fator também presente na maioria de criptorquia ou hipospádia na prole29.
dos casos em que TRA são realizadas19. Outro aspecto relevante é o uso da ICSI como fator isolado
de risco. Embora estudos recentes tenham destacado não
DEFEITOS CONGÊNITOS haver diferenças aparentes entre FIV convencional e ICSI30,31,
e tenham reafirmado inexistência de associação entre ICSI
Em metanálise recente, Rimm e colaboradores sugeriram que e defeitos congênitos mesmo após estratificados os grupos
as TRA não aumentam o risco de defeitos congênitos maiores. pelo estádio de desenvolvimento embrionário no momento
Deram destaque à dificuldade de se quantificar o risco pela pró- da transferência ou o uso da criopreservação32, a heteroge-
pria subfertilidade e separá-lo do risco associado ao tratamen- neidade dos estudos existentes e os potenciais fatores de
to em si20. Em recém-publicada coorte retrospectiva chinesa, o confusão precisam ser considerados para a interpretação dos
risco de anomalias congênitas após a TRA não foi diferente do resultados.
observado para as concepções espontâneas, e sim associado A controvérsia sustenta-se também por achados como os de
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>> Herança epigenética

uma metanálise recente, pela qual recém-nascidos de gesta- lidade dos gametas que aos tratamentos propriamente ditos41.
ções únicas por ICSI têm maior risco de desenvolver malforma- Suspeita-se que outros problemas como prematuridade, baixo
ções congênitas quando comparados a crianças concebidas peso ao nascimento e morbidade e mortalidade perinatais de
naturalmente33. Estudos realizados em épocas distintas asso- crianças concebidas por TRA decorram principalmente das ges-
ciam a ICSI a aumento significativo no risco de tetralogia de tações múltiplas, motivo pelo qual a diminuição do número de
Fallot (mas não de outras cardiopatias congênitas)34, defeitos embriões transferidos deve ser, hoje, o norte da prática responsá-
do tubo neural e do trato digestivo, onfalocele e hipospádia35,36. vel da medicina reprodutiva. Felizmente, há uma leve tendência à
diminuição de partos múltiplos em gestações por TRA em todo o
RESULTADOS PERINATAIS mundo, especialmente para os casos em que se transferem blas-
tocistos(38). Em estudo de Veleva e colaboradores, a transferência
De forma geral, pode-se dizer que as gestações duplas asso- eletiva de embrião único foi associada à redução de nascimentos
ciam-se a risco elevado de baixo peso ao nascimento ou pre- múltiplos à metade, comprovando-se ser estratégia eficaz e me-
maturidade, complicações essas esperadas na quase totalidade nos onerosa do que a transferência de dois embriões ou mais42.
das gestações triplas ou de mais fetos. Menos clara na literatura é a existência de riscos aumentados para
Na América Latina, 21% das gestações advindas das TRA com os problemas epigenéticos, genéticos e perinatais de crianças ge-
os próprios oócitos são duplas, e cerca de 1%, de três ou mais radas por ICSI quando comparadas às crianças geradas pela FIV
fetos; quando consideradas concepções ocorridas a partir da convencional, assim como ainda devem surgir no futuro melhores
fertilização de oócitos de doadora, as gestações duplas aproxi- evidências acerca da interferência do cultivo estendido e das bióp-
maram-se dos 30% e, de forma geral, partos pré-termo ocorre- sias embrionárias para testes genéticos pré-implantacionais.
ram em 55% das gestações duplas e em 76% das triplas37. No Em conclusão, os riscos à saúde da prole potencialmente advin-
mais recente registro latino-americano, a mortalidade perinatal dos das TRA precisam ser abordados no aconselhamento inicial
foi de 23/1.000 nascimentos em gestações únicas, 35/1.000 das pessoas candidatas, com destaque para a falta de consenso
em duplas e 36/1.000 nas múltiplas com mais de dois fetos em na literatura. Da mesma forma, deve ficar claro que a própria in-
reproduções assistidas37. fertilidade e a idade reprodutiva avançada dos genitores podem
Ainda de acordo com os dados anotados no mais recente regis- ser fatores mais impactantes que os tratamentos em si ou as
tro global, a mortalidade perinatal pode ser mais frequente em ações deles derivadas. Enfim, ainda que aparentem ser reais, os
transferências embrionárias a fresco (16,3/1.000 nascimentos) riscos à saúde da prole diretamente relacionados à reprodução
quando comparadas à transferência de embriões congelados assistida parecem ser baixos à luz dos dados hoje disponíveis.
(8,6/1.000 nascimentos)38. Maheshwari e colaboradores já
haviam apontado as vantagens da transferência de embriões
criopreservados em relação às transferências embrionárias a REFERÊNCIAS
fresco no que concerne à mortalidade perinatal, ao baixo peso
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