Júlia Pelegrini T33

Aula farmaco

Benzodiazepínicos

u PSICOFÁRMACOS

u Drogas que atuam sobre nosso cérebro, alterando de alguma maneira o psiquismo

u PSICOFARMACOLOGIA

u Estudo dos comportamentos individuais sob a ação dos medicamentos chamados psicotrópicos

u Psico= psiquismo (sentir, fazer e pensar)

u Trópico = tropismo, atração

Conceitos e Definições

u Medicamentos ou Substâncias Psicotrópicas:

u Substância que pode determinar dependência física ou psíquica e relacionada, como tal, nas listas
aprovadas pela convenção sobre substâncias psicotrópicas, reproduzidas nos anexos da Portaria nº
344/98 SVS/MS – listas A3, B1 e B2)”

u Ex. Benzodiazepínicos, Barbitúricos, Anfetaminas

u Substâncias e medicamentos sujeitos a controle especial: Benzodiazepínicos

u Consultar Portaria 344/98 ANVISA – Lista B1

u Fármacos:

u Diazepam

u Clonazepam

u Lorazepam

u Alprazolam

u Bromazepam

u Cloxazolam
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Período máximo de
tratamento
dispensado: 60 dias
ou 5 ampolas

Validade 30 dias

Usos e Consumo de Benzodiazepínicos

u O Clordiazepóxido foi o primeiro BZD lançado comercialmente em 1960, e o Diazepam em 1963. Na década
de 1970, os BZD estiveram entre os fármacos mais vendidos no mundo.

u O Brasil registrou recorde de venda e consumo de BZD em 2015 com 70,8 milhões de unidades comercializadas
(SNGPC).

u Clonazepam foi a 20ª droga mais vendida no Brasil em 2017.

u Usos:

u Ansiolíticos

u Sedativo/Hipnóticos

u Anticonvulsivantes

u A taxa de dependência de BZD estimada é de 0,5%, a AMB em sua Diretriz sobre Abuso e Dependência de BZD
recomenda evitar o uso prolongado (mais de três meses), pois isto aumenta a possibilidade de tolerância e
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dependência, de acordo com predisposição genética, uso de outras medicações e álcool, além de
características da personalidade.

Introdução

u Há algumas características farmacológicas que influenciam a escolha do tipo de benzodiazepínico a ser

prescrito pelo médico:

u USOS TERAPÊUTICOS

u LIPOSSOLUBILIDADE - característica química que favorece a permeabilidade (em membranas) de fármacos.

u METABOLIZAÇÃO E TEMPO DE MEIA-VIDA – determina a dose, duração do efeito farmacológico e intervalo

entre as doses.
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u LIPOSSOLUBILIDADE:

u Os BZD são altamente lipossolúveis, o que lhes permite uma absorção completa e
penetração rápida no SNC, após a ingestão oral.

u A lipossolubilidade é variável entre os benzodiazepínicos:

u Midazolam e o clonazepam também possuem boa hidrossolubilidade e são

agentes seguros para a administração intramuscular.

u Diazepam e o Clordiazepóxido são altamente lipossolúveis e, por isso, têm

distribuição errática quando administrados por essa via. Desse modo, a utilização
da via intramuscular deve ser evitada para esses.

u METABOLIZAÇÃO:

u As vias de metabolização e a meia-vida são aspectos importantes, tanto para escolha

terapêutica de um benzodiazepínico quanto para o manejo de intercorrências como
intoxicações e síndrome de abstinência.

u Os benzodiazepínicos têm metabolização hepática. O Clordiazepóxido é ostensivamente

metabolizado.

u Já o Lorazepam e o Oxazepam são conjugados diretamente, demandando pouco trabalho

hepático, portanto estão indicados para idosos e hepatopatas.

u MEIA VIDA PLASMÁTICA

u Os benzodiazepínicos são classificados, de acordo com sua meia-vida plasmática, como sendo
de ação muito curta, curta, intermediária e longa.

u Apesar dessa divisão, sabe-se hoje que o grau de afinidade da substância pelo receptor
benzodiazepínico também interfere na duração da ação.
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Mecanismo de Ação

u Todos os BZD promovem a ligação do ácido γ-aminobutírico (GABA – importante

neurotransmissor inibitório) aos receptores GABAA.

u GABA é o principal transmissor inibitório no cérebro

u Receptores GABAA ocorrem principalmente em nível pós-sináptico, estão diretamente

acoplados aos canais de cloreto, cuja abertura reduz a excitabilidade da membrana.

Farmacodinâmica

B. Principais sítios de ligação no receptor GABAA.

Embora haja evidências indiretas sobre a Fig. 11.3 Representação esquemática do receptor GABAA. A.
localização de muitos dos sítios de ligação de Estrutura pentamérica do receptor GABAA. Cada receptor é
fármacos que estão constituído de cinco subunidades, e cada subunidade pertence
a um de três subtipos predominantes: α, β ou γ. A ativação
esquematicamente indicados nesse diagrama, a exige a ligação de duas moléculas de GABA ao receptor, uma a
localização definitiva desses sítios ainda precisa cada uma das duas subunidades . Cada subunidade do receptor
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Mecanismo de Ação

u A ligação do GABA e de seus agonistas ao receptor GABA-A promove abertura dos canais de
Cloro causando uma inibição sináptica rápida com consequente...

Efeitos Farmacológicos

u Quase todos os efeitos dos benzodiazepínicos resultam de suas ações sobre o SNC, e os mais
importantes são:

u Sedação

u Hipnose

u Redução da Ansiedade

u Relaxamento Muscular

u Amnésia Anterógrada

u Atividade Anticonvulsivante

u Ações Periféricas:

u Vasodilatação coronária

u Bloqueio neuromuscular

Farmacocinética

u Vias de Administração:

u Oral (disponibilidade 80-100% da dose, exceto o Midazolam)

u Intramuscular (Midazolam e Lorazepam)

u Intravenosa (escolha para o Diazepam)

u Meia-Vida:

u Varia em função do fármaco e de seus metabólitos ativos.

u Metabolização:

u Metabolismo hepático – oxidação através das enzimas do citocromo P450.

u Exceção: Lorazepam e Oxazolam – metabolização extra-hepática

u Dizepam: metabolização hepática e extra-hepática

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u BZD não induzem de modo significativo a síntese de CYP hepática, a sua administração
crônica em geral não resulta em aceleração do metabolismo de outras substâncias ou
dos próprios benzodiazepínicos.

u Excreção: renal

Interações Medicamentosas

Efeitos Indesejáveis
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• Reações Adversas próprias dos medicamentos

• Efeitos Tóxicos (Superdosagem /Abuso)

• Tolerância e Dependência

• Em geral, ocorrem apenas com doses elevadas dos fármacos.

• Graus variáveis de delírio;

• Lassidão (esgotamento, fadiga);

• Aumento dos tempos de reação;

• Falta de coordenação motora;

• Comprometimento das funções mentais e motoras;

• Confusão e amnésia anterógrada;

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Efeitos Tóxicos

u Em geral associados à dose mas, superdosagem aguda com menor risco do que outros
ansiolíticos/hipnóticos.

u fármacos com DL50 elevada

u Riscos maiores se associados:

u Álcool

u Depressores do SNC

u Analgésicos Opióides

u Antidepressivos tricíclicos

u Sintomas:

u Sono prolongado (sem depressão grave da respiração ou da função cardiovascular –

variando em idosos ou condições clínica específica)

u Depressão respiratória e vasomotora

u Alteração da consciência

TOLERÂNCIA – definida como diminuição ou perda do efeito farmacológico em uma dose fixa do
fármaco.

u Desenvolve-se mais precocemente para os efeitos colaterais

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u Em seguida para os efeitos hipnóticos

u Por último para os efeitos ansiolíticos (doses altas)

u Não há diferenças significativas entre drogas de meia-vida mais curta ou mais longa no
desenvolvimento da tolerância

u Períodos inferiores a 4 semanas de uso menor risco de tolerância

u Aumento da dose para reduzir efeitos da tolerância, aumenta efeitos colaterais.

DEPENDÊNCIA – resposta homeostática de adaptação em usuários crônicos de BZD.

u Tempo variável para desenvolvimento da dependência (2 a 20 semanas) – ocorre em 50

% dos pacientes em uso por mais de 4 meses.

u Mais provável em fármacos de meia-vida mais curta.

u Sintomas:

u Sintomas cognitivos, comportamentais e psicológicos que incluem busca pela droga e

preocupação em usá-la

u É importante salientar que mesmo doses terapêuticas podem levar à dependência.

Síndrome De Abstinência por Benzodiazepínicos (SAB)

u Os benzodiazepínicos têm potencial de abuso: 50% dos pacientes que usam BZD por mais de 12
meses evoluem com síndrome de abstinência (SAB);

u Os sintomas começam progressivamente dentro de 2 a 3 dias após a parada de BZD de meia-

vida curta e de 5 a 10 dias após a parada de BZD de meia-vida longa, podendo também ocorrer
após a diminuição da dose.

u Não se justifica o uso de benzodiazepínicos por períodos prolongados, exceto em situações

especiais (em geral de 4 a 6 semanas).

u Apesar do desconforto inicial, devido à presença da síndrome de abstinência, pacientes que

conseguem ficar livres de BZD por pelo menos 5 semanas apresentam redução nas medidas de
ansiedade e melhora na qualidade de vida.
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Retirada dos Benzodiazepínicos

u Opções de retirada em pacientes crônicos:

u Redução gradual da dose;

u Substituição por outro BZD de ação mais longa;

u Intervenções psicoterápicas;

u Tratamento dos sintomas da SAB, observando o potencial aumento do uso abusivo do

tabaco, álcool e drogas ilícitas;

u A melhor técnica e mais amplamente reconhecida como a mais efetiva é a retirada

gradual da medicação, sendo recomendada mesmo para pacientes que usam doses
terapêuticas.

u Além das vantagens relacionadas ao menor incidência de sintomas e maior

possibilidade de sucesso, essa técnica é facilmente executável e de baixo custo.

u Redução de 25% da dose a cada semana (exceto se sintomas de retirada severos);

u Estabelecer prazos junto ao paciente;

u SUBSTITUIÇÃO POR BENZODIAZEPÍNICOS DE MEIA-VIDA LONGA

u Pacientes que não conseguem concluir o plano de redução gradual podem se beneficiar
da troca para um agente de meia-vida mais longa, como o diazepam ou clonazepam.

u Comparado a outros BZD, o diazepam mostrou ser a droga de escolha para tratar
pacientes com dependência, por ser rapidamente absorvido e por ter um metabólito de
longa duração – o desmetildiazepam – o que o torna a droga ideal para o esquema de
redução gradual, pois apresenta uma redução gradativa nos níveis séricos da droga.
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u Hipnóticos devem ser usados com cuidado em idosos (risco de aumento de ataxia, confusão
mental e quedas com fraturas) e não se justificam em crianças, exceto como uso ocasional no
terror noturno e no sonambulismo.

u Embora diferentes benzodiazepínicos – diazepam, estazolam, flurazepam, flunitrazepam,

lorazepam, midazolam, nitrazepam, temazepam, triazolam e outros – sejam apresentados como
agentes hipnóticos específicos, todos são semelhantes com relação ao efeito sedativo. As
principais diferenças entre eles, algumas vezes oferecendo vantagens terapêuticas, são
farmacocinéticas.

u Quanto à avaliação econômica, ela é limitada nessa área. Contemporaneamente, a única

diferença é o custo de cada produto farmacêutico