Antidepresivele

Depresia este o stare de tristeţe exagerată însoţită de afectarea gândirii, care devine lentă
şi orientată spre elemente care justifică starea afectivă alterată, şi diminuarea marcată a
activităţii psiho-motorii şi a iniţiativei.
De asemenea, bolnavul prezintă
o marcată lipsă de interes pentru
activităţile care fac plăcere
(anhedonie).
Intensitatea stărilor depresive
este variabilă, de la tristeţea normală
(nepatologică), trecând prin depresia
de intensitate nevrotică (în general
supărătoare şi care îl determină pe
bolnav să se adreseze uneori frecvent
medicului), până la depresia de
intensitate psihotică în care starea de
tristeţe poate fi resimţită ca o durere
morală, gândirea prezintă elemente de
idei şi interpretări delirante, în special
idei de inutilitate şi de autoacuzare, iar
bolnavul nu îşi recunoaşte boala.
Foarte frecvent depresia asociază ideea de suicid însă, de obicei, bolnavul depresiv este
abulic (nu poate trece de la idee la faptă) nefiind capabil să îşi pună în practică ideile. Totuşi,
riscul de suicid este real la bolnavul depresiv şi, din acest motiv, depresia trebuie considerată o
boală cu risc vital.
Depresia poate fi întâlnită la cca. 10% din populaţie. În cca. 60% din cazuri este uşoară,
de intensitate nevrotică, în cca. 25% din cazuri este intensă, de intensitate psihotică, numită
stare depresivă majoră (majore depressive disorder, MDM), iar în cca. 15% din cazuri depresia
alternează, la intervale mari de timp, cu mania, situaţie în care se vorbeşte de psihoză maniaco-
depresivă sau psihoză bipolară.

Medicamentele antidepresive sunt eficace în toate tipurile de depresie, indiferent de

intensitatea depresiei şi indiferent dacă este vorba de o tuburare unipolară (numai depresie) sau
de o tuburare bipolară (tulburare maniaco-depresivă).
În depresia uşoară pot fi eficace nu numai medicamentele antidepresive ci şi
medicamentele neuroleptice, medicamentele sedative, sau medicamentele anxiolitice.
În depresia majoră şi în depresia din psihoza maniaco-depresivă sunt eficace însă
numai medicamentele antidepresive.
 Efectul antidepresiv a fost descoperit întâmplător, prin anii 1950, studiindu-se efectele clinice
ale unor derivaţi de fenotiazine. Cu această ocazie s-a constatat că înlocuirea atomului de sulf al
nucleului fenotiazinic cu o grupare etil generează molecule lipsite de proprietăţi neuroleptice, dar care
posedă efecte antidepresive. În acest fel a luat naştere o gamă largă de medicamente antidepresive
numite, în acord cu structura lor chimică, antidepresive triciclice. Ulterior au apărut şi medicamente
antidepresive cu alte structuri chimice dar antidepresivele numite triciclice rămân medicamentele de
referinţă în domeniu.

Antidepresivele sunt eficace faţă de toate manifestările clinice ale depresiei iar
eficacitatea lor în depresia majoră este probabil în jur de 60-70% din bolnavii trataţi.
Efectul antidepresiv se instalează, în general, după 2-4 săptămâni de tratament sau
chiar mai mult.
Nu toate manifestările depresiei răspund la fel de prompt la tratamentul cu medicamente
antidepresive.
Una din manifestările depresiei care răspunde prompt la tratamentul cu antidepresive
este abulia (lipsa voinței – incapacitatea de a-și pune în practică ideile), ceea ce creşte
capacitatea de iniţiativă a bolnavului, situaţie care poate creşte riscul de suicid în primele
săptămâni de tratament. Din aceste considerente bolnavul cu depresie majoră tratat cu
antidepresive trebuie supravegheat foarte atent cel puţin în primele săptămâni de tratament.
Progresiv, starea timică a bolnavului se ameliorează, dispare suferinţa şi manifestările
legate de aceasta, creşte activitatea psihomotorie şi capacitatea bolnavului de a comunica cu cei
din jur.
Ideile delirante răspund ceva mai greu la tratamentul cu antidepresive.
Uneori după un tratament suficient de îndelungat starea bolnavului poate evolua către o
manie uşoară, cunoscută sub numele de hipomanie, şi care constituie, după unii autori, o reacţie
adversă a acestor medicamente.

În general, se apreciază că după 7-8 săptămâni de tratament aproximativ 1/3 din bolnavi
răspund complet la tratament, aproximativ 1/3 din bolnavi răspund parţial, iar aproximativ 1/3
prezintă lipsă de răspuns (eficacitate 60-70 %).
Prin înlocuirea antidepresivului iniţial cu un alt antidepresiv, în caz lipsă de răspuns, sau
prin asocierea unui alt antidepresiv la antidepresivul anterior, în caz de răspuns parţial, se
ajunge până la urmă la o rată de răspuns de peste 2/3 din bolnavii trataţi.
În unele situaţii, ca în cazul antidepresivelor inhibitoare specifice ale recaptării
serotoninei sau al antidepresivelor inhibitoare ale recaptării serotoninei şi noradenalinei (a se
vedea mai jos), poate fi utilă asocierea de antipsihotice atipice care pot creşte eficacitatea
acestor antidepresive.
 În afară de înlăturarea manifestărilor depresiei, în funcţie de preparat, aceste
medicamente pot avea şi alte efecte psihofarmacologice.
• Unele au efect sedativ şi anxiolitic şi sunt numite antidepresive sedative,
• altele, invers, au efecte psihostimulante şi chiar anxiogene şi sunt numite
antidepresive psihotone (termenii antidepresiv sedativ și antidepresiv psihoton se
utlizează în special pentru antidepresivele triciclice).
• Efectul sedativ sau cel stimulant psihomotor se instalează, de regulă, precoce,
după primele administrări, cu mult înaintea instalării efectului antidepresiv.
Medicamentele antidepresive prezintă, de asemenea, în funcţie de preparat, şi unele
efecte somatice. Acestea diferă în general de la o grupă de antidepresive la alta, în principal în
funcţie de particularităţile lor farmacodinamice.

Mecanismul de acţiune al medicamentelor antidepresive nu este la ora actuală suficient

de clar elucidat.
Modelele de farmacologie experimentală sunt, în general, puţine. Cele mai sensibile sunt o serie
de teste în cadrul cărora medicamentele antidepresive înlătură fenomenele aşa-numite de neputinţă
învăţată. Este vorba de o serie de teste în care animalele sunt supuse unor stimuli dureroşi, nocivi sau
cu periculozitate vitală, fără a le oferi nici o posibilitate de a scăpa de sub influenţa acestor stimuli.
După o perioadă de luptă, animalul renunţă la orice încercare de a mai scăpa de sub influenţa
stimulilor respectivi. Sub efectul medicamentelor antidepresive creşte capacitatea de luptă a animalelor.
Din punct de vedere al neurotransmiţătorilor cerebrali influenţaţi de medicamentele
antidepresive, sub influenţa acestor medicamente creşte disponibilul unor neurotransmiţători
în fanta sinaptică, cum ar fi serotonina, noradrenalina sau dopamina, fie prin împiedicarea
recaptării acestora, fie prin împiedicarea metabolizării lor.
De asemenea, în funcţie de preparat, antidepresivele blochează uneori:
• receptori colinergici de tip muscarinic,
• receptori α-adrenergici
• receptori histaminergici de tip H1.
Teoria monoaminoergică
La ora actuală, se apreciază că mărirea disponibilului noradrenalinei şi a serotoninei în
fantele sinaptice corespunzătoare este responsabilă de efectul antidepresiv, fenomen care stă la
baza aşa-numitei teorii monoaminergice privind mecanismul de acţiune al medicamentelor
antidepresive.
În sprijinul acestei teorii vine şi faptul că rezerpina, medicament care, prin inhibarea
activităţii transportorului asociat veziculelor de depozit al monoaminelor (VMAT2), epuizează
depozitele de serotonină, noradrenalină şi dopamină, cu scăderea consecutivă a disponibilului
neurotransmiţătorilor respectivi, produce stări depresive ca reacţii adverse.
 O problemă delicată în interpretarea acestei teorii constă în faptul că disponibilul de
noradrenalină şi disponibilul de serotonină cresc în sinapse după primele administrări, pe
când efectul antidepresiv se instalează după cel puţin 2-4 sptămâni de tratament.
În aceste condiţii, s-a apreciat că această creştere a disponibilului de neurotransmiţători
determină modificări adaptative (care necesită timp) în sensul scăderii numărului de receptori
pentru neurotransmiţătorii respectivi şi tocmai această scădere a numărului de receptori ar fi
responsabilă de efectul antidepresiv.
Deci efectul antidepresiv s-ar datora unei îngreunări a transmisiei sinaptice. În sprijinul
acestei teorii vine constatarea experimentală ca medicamentele antidepresive triciclice
determină o scădere a numărului de receptori β-adrenergici ca şi terapia electroconvulsivantă,
terapia electroconvulsivantă fiind categoric eficace în tratamentul depresiei.

O problemă delicată a acestei teorii o constituie faptul că medicamentele β-blocante nu

au efect antidepresiv, astfel încât nu se poate afirma că scăderea numărului acestor receptori ar
fi responsabilă de efectul antidepresiv.
Într-o etapă ulterioară a interpretărilor, se afirmă că medicamentele antidepresive, prin
creşterea disponibilului de neurotransmiţători în fanta sinaptică, ar determina fenomene
adaptative în sensul scăderii numărului de receptori presinaptici pentru neurotransmiţătorii
respectivi, şi, în special, al receptorilor serotoninergici de tip 5-HT1A şi 5-HT1D şi a
receptorilor α2-adrenergici presinaptici, ceea ce a şi fost demonstrat experimental.
Deci, până la urmă, conform acestei teorii, pare să fie vorba de o facilitare a
transmiterii sinaptice în sinapsele serotoninergice sau noradrenergice, prin scăderea
densităţii receptorilor presinaptici neurotransmiţătorii respectivi nemaiputând să îşi inhibe
propria eliberare în fanta sinaptică.

Unele din medicamentele antidepresive, numite atipice, ar putea acţiona, nu prin

creşterea disponibilului serotoninei sau noradrenalinei, ci prin blocarea receptorilor
serotoninergici sau noradrenergici presinaptici.

Teoria neurogenă
În ultima vreme se discută tot mai mult despre aşa-numita teorie neurogenă a
depresiei, teorie care ar putea explica atât mecanismele de producere a depresiei, cât şi
mecanismele prin care acţionează medicamente antidepresive, mecanisme care, logic, ar trebui
să fie inverse mecanismelor de producere a depresiei. În principiu, se afirmă în această teorie că
depresia ar fi datoată unor distrugeri neuronale care au loc în creier, în principal în zona
hipocampică şi a cortexului frontal. Aceste distrugeri neuronale ar fi produse de diverşi
factori dar, în principal de stress, prin intermediul unor substanţe endogene eliberate în cantităţi
mari în codiţii de stress, cum ar fi, spre exemplu, cortizonii.
 În aceste condiţii, medicamentele antidepresive protejează faţă de distrugerea neuronilor
produsă de factorii de stress şi stimulează regenerarea neuronală.

Această stimulare a multiplicării neuronilor şi regenerare neuronală ar fi produsă
prin intermediul AMP-ului ciclic intracelular crescut în cantităţi mari în
interiorul celulelor ca urmare a stimulării receptorilor adrenergici şi
serotoninergici cuplaţi cu proteine Gs.

Acest AMPc, prin intermediul unei proteine specifice numită CREB (cAMP
response-element-binding protein), ar activa genele responsabile de producerea
de factor neurotrofic derivat din creier (brain-derived neurotrophic factor,
BDNF),

iar BDNF ar determina multiplicarea neuronilor în hipocamp şi cortexul frontal,
ceea ce ar avea drept efect dispariţia depresiei.

Bineînţeles că multiplicarea neuronilor necesită timp, ceea ce este în deplină
concordanţă cu latenţa mare de acţiune a medicamentelor antidepresive.
Teoria este, desigur, extrem de interesantă, este posibilă după ce s-a demonstrat că
neuronii se pot multiplica pe parcursul vieţii adulte, este foarte optimistă pentru că înlătură un
substrat organic, nu numai funcţional, al depresiei, dar încă nu a generat alte medicamente
antidepresive în afara celor generate de aşa-numita teorie monoaminergică descrisă mai sus și al
căror mecanism de acţiune se poate explica prin clasica creştere a disponibilului noradrenalinei
sau/şi serotoninei.

Farmacocinetica antidepresivelor (medicamente liposolubile)

aceste medicamente se absorb, în general, bine din tubul digestiv. Absorbţia bună
şi latenţa mare a efectului antidepresiv fac să nu fie interesantă administrarea
injectabilă, astfel încât aceste medicamente se administrează, practic, numai pe
cale orală.

Legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie mare, de cca. 90%, iar
distribuţia este în general largă.

Eliminarea din organism se face predominant prin metabolizare hepatică
rezultând, de regulă, compuşi inactivi din punct de vedere biologic.

Există însă şi situaţii de metaboliţi activi. Spre exemplu, imipramina genereză
prin metabolizare desimipramină, iar amitriptilina generează prin metabolizare
nortriptilină, toate acestea fiind antidepresive tricilice, metaboliţii având o
activitate terapeutică atât de importantă încât se folosesc ca atare ca
medicamente antidepresive triciclice de sine stătătoare.

Timpul de înjumătăţire este în general lung, de 20-80 de ore, ceea ce permite o
administrare unică pe 24 de ore. Uneori se administrează însă chiar mult mai rar,
cum este cazul fluoxetinei, primul antidepresiv inhibitor specific al recaptării
serotoninei (a se vedea mai jos) care are un t1/2 de 2-3 zile, dar care generează un
 metabolit activ, norfluoxetina, posibil chiar mai activ decât fluoxetina, şi care
are un t1/2 de 6-10 zile.

Indicațiile terapeutice ale antidepresivelor

Indicaţia terapeutică principală a medicamentelor antidepresive o reprezintă depresia
majoră şi depresia din psihoza maniaco-depresivă.
În depresia uşoară sau moderată se preferă, de obicei, medicamentele anxiolitice sau
medicamentele sedative care prezintă mai puţine reacţii adverse.
Eficacitatea este în jur de 60-70% din bolnavii trataţi, iar bolnavii care nu răspund la
tratamentul cu medicamente antidepresive pot beneficia de terapie electroconvulsivantă.
În afară de depresie există însă şi o serie de alte indicaţii şi utilizări ale medicamentelor
antidepresive:

Răspund de obicei la tratament antidepresiv fobiile de orice fel, inclusiv fobia
socială şi fobia de şcoală a copiilor hiperactivi cu rezultate slabe la învăţătură.

Tot la copii, medicamentele antidepresive pot fi utile în tratamentul
enurezisului nocturn, mecanismul prin care se produce acest efect nefiind
precizat.

Răspund, de asemenea, la tratamentul cu medicamente antidepresive unele
dureri cronice, probabil cele în care este implicată mult o componentă afectivă.

Şi, în fine, aceste medicamente se mai utilizează în
tratamentul cenestopatiilor (senzații anormale resimțite
de către pacient în diferite zone ale corpului și pentru
care nu se găsește o explicație medicală) şi al bolilor
psihosomatice.
Este posibil ca unele cenestopatii să fie, în fapt, stări de
depresie mascată, care nu se manifestă prin deteriorarea
stării afective, ci printr-o suferinţă a unui organ în lipsa
leziunilor organice. În ceea ce priveşte bolile psihosomatice, este cunoscut rolul factorului
psihic în întreţinerea unor astfel de boli şi înlăturarea suferinţei depresive poate contribui la
ameliorarea bolii.

Reacțiile adverse ale antidepresivelor

Reacţiile adverse ale medicamentelor antidepresive depind, în mare măsură, de
mecanismul prin care aceste medicamente îşi manifestă efectul antidepresiv.
Reacţiile adverse care ţin de efectul antidepresiv stricto sensu, cum ar fi creşterea
riscului de suicid şi hipomania, sunt prezente, practic, pentru toate medicamentele
antidepresive. Unele medicamente antidepresive pot produce, chiar până la aproximativ 30%
din bolnavi, tremor, tulburări de vorbire şi, foarte rar, crize convulsive, care nu impun
oprirea tratamentului, ci supravegherea atentă a bolnavului.
Diminuarea sau creşterea activităţii psihomotorii şi chiar efecte anxiogene se pot
manifesta în funcţie de preparat, ele instalându-se după primele administrări, nu după 2-4
săptămâni de tratament, cum se manifestă efectul antidepresiv.
În special antidepresivele triciclice pot produce tulburări de memorie.
Se discută în literatura de specialitate posibilitatea ca aceste tulburări de memorie să fie
datorate, în fapt, proprietăţilor antimuscarinice ale medicamentelor respective şi, deci, să nu fie
legate stricto sensu de efectul antidepresiv.
De asemenea, antidepresivele triciclice prezintă frecvente reacţii adverse somatice de
tip parasimpatolitic, α-adrenolitic sau simpatomimetic. Cele mai importante sunt probabil
hipotensiunea ortostatică şi aritmiile cardiace.
La acestea se adaugă fenomenele anticolinergice precum uscăciunea gurii, tulburări de
vedere, constipaţie, risc de glob vezical la bolnavii cu adenom de prostată, agravarea
glaucomului.

Clasificarea antidepresivelor este relativ dificilă deoarece nu există un criteriu bine

definit după care să se efectueze o astfel de clasificare. Practic, primele antidepresive,
descoperite întâmplător, au continuat să fie denumite după denumirea lor chimică, antidepresive
triciclice, majoritatea celorlate antidepresive au fost denumite după mecanismul lor de acţiune,
iar alte antidepresive, care nu s-au încadrat în nici una din aceste clase, au fost denumite
antidepresive atipice.
 Antidepresivele triciclice, (tricyclic antidepressants, TCA) numite astfel după structura
lor chimică, sunt primele introduse în terapeutică.
Ele acţionează prin inhibarea transportorului de noradrenalină (NET) şi a
transportorului de serotonină (SERT) iar unele din ele inhibă recaptarea dopaminei şi au
efecte parasimpatolitice, α-adrenolitice şi antihistaminice H1.
Eficacitatea lor clinică a fost clar demonstrată.
Capacitatea lor de a bloca receptorii muscarinici face ca aceste medicamente să
producă reacţii adverse de tip atropinic cum ar fi uscăciunea gurii, constipaţie, tulburări de
vedere, tahicardie, agravarea glaucomului, risc de glob vezical la bolnavii cu adenom de
prostată, etc. Este posibil, de asemenea, ca blocarea muscarinică să fie cauză de tulburări de
memorie (în principiu afectarea memorizării).
Blocarea receptorilor α1 adrenergici poate fi cauză de hipotensiune arterială
ortostatică. Creşterea tonusului adrenergic cardiac poate determina tahicardie, palpitaţii,
creşterea consumului de oxigen al miocardului cu o eventuală agravare a unei cardiopatii
ischemice, iar alături de unele efecte de tip chinidinic (efect chinidinic de membrană=blochează
canale ionice de sodiu cu scăderea vitezei de depolarizare sistolică și cu creșterea duratei
potențialului de acțiune) exercitate de aceste medicamente asupra cordului, fac din ele
medicamente care pot fi cauză de aritmii cardiace severe.
Blocarea receptorilor histaminergici H1 produce sedare, creşte pofta de mâncare şi
creşte riscul de obezitate.
Din punct de vedere al stării de vigilenţă:
1. unele sunt de tip sedativ, cum ar fi amitriptilina, trimipramina şi doxepina,
care produc sedare şi efecte anxiolitice,
2. iar altele sunt de tip psihoton, cum sunt protriptilina, desipramina şi
clomipramina, producând creşterea stării de vigilenţă, uneori chiar anxietate.
Antidepresivele triciclice au fost considerate medicamente de primă alegere, în toate
indicaţiile specifice acestei grupe de medicamente. Eficacitatea lor este considerată practic
maximă pentru grupa terapeutică din care fac parte (60-70% din bolnavii cu depresie majoră).
Alte medicamente antidepresive nu s-au dovedit mai eficace decât antidepresivele triciclice şi
există astăzi bolnavi care nu au răspuns la tratamentul cu alte antidepresice şi care răspund la
tratament cu antidepresive triciclice.
Datorită faptului că noile antidepresive sunt mult mai bine suportate decât
antidepresivele triciclice, astăzi medicamentele antidepresive triciclice sunt din ce în ce mai
puţin utilizate, cel puţin ca tratament de primă intenţie.
Se ridică adesea şi problema legată de creşterea riscului de suicid în primele săptămâni
de tratament al unei depresii majore cu medicamente antidepresive. După cum se arăta mai sus,
acest risc este prezent pentru toate medicamentele antidepresive, dar medicamentele
antidepresive triciclice, spre deosebire de antidepresivele moderne, şi în special de
antidepresivele inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei, pot avea efect letal dacă se ingeră
în cantităţi mari. De aceea, fie se evită medicamentele antidepresive triciclice, fie, dacă se
apelează la ele, se pun la dispoziţia bolnavului numai cantităţi de medicament necesare şi
suficiente pentru o săptămână de tratament, nu mai mult. Probabil că antidepresivele triciclice
rămân însă cele mai eficace şi cele mai ieftine medicamente antidepresive. În depresiile
anxiogene se preferă antidepresivele de tip sedativ care au şi efect anxiolitic. Dacă se utilizează
antidepresive psihotone, în general mai bine suportate din punct de vedere al stării de vigilenţă,
de obicei se asociază medicamente anxiolitice pentru a contracara proprietăţile anxiogene ale
acestui tip de antidepresive.
Medicamentele se administrează obişnuit în doze progresiv crescătoare timp de 2-3 zile,
până la doza de atac care este în general în jur de 150-250 mg pe zi, repartizate în 2-3 prize.
După 2-3 săptămâni de tratament, odată cu ameliorarea stării bolnavului, se poate trece la doza
de întreţinere care este 1/3 – 1/4 din doza de atac într-o singură priză pe zi.

Antidepresivele inhibitoare specifice ale recaptării

serotoninei (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI)
cuprind o serie de medicamente, mai recent intrate în terapeutică,
care inhibă în mod specific recaptarea serotoninei, fără să
inhibe recaptarea noradrenalinei, şi, de obicei, fără să aibă efecte
antimuscarinice, α-adrenolitice sau antihistaminice H1.
Astfel sunt medicamente precum fluoxetina, sertralina,
paroxetina, fluvoxamina, citalopramul, sau izomerul său,
escitalopramul.
Eficacitatea acestor medicamente în tratamentul depresiei majore este probabil
comparabilă cu a medicamentelor antidepresive triciclice.
Există unele studii clinice care sugerează că aceste medicamente ar putea fi mai eficace
decât antidepresivele triciclice în tratamentul fobiilor sociale.
Neavând însă efecte antimuscarinice, α-adrenolitice sau antihistaminice H1 şi
neinfluenţând mediaţia adrenergică şi dopaminergică, aceste medicamente sunt mult mai bine
suportate de bolnav şi prezintă mult mai puţine reacţii adverse comparativ cu antidepresivele
triciclice.
Nu prezintă nici efect chinidinic asupra fibrelor miocardice şi deci nu prezintă risc de
aritmii.
Ele pot creşte însă transmisia serotoninergică la nivelul aşa-numitului sistem nervos
enteric (constituit din plexurile Meisner şi Auerbach cu conexiunile funcţionale dintre ele şi
bogat în sinapse serotoninergice) ceea ce poate fi cauză de reacţii adverse digestive
manifestate în principal prin greţuri şi, mai rar, diaree, care apar repede după debutul
tratamentului şi dispar, de regulă, după 1-2 săptămâni de tratament.
La doze mari, vărsăturile şi diareea pot fi, de asemenea, datorate stimulării receptorilor
serotoninergici 5-HT3 din creier.
 Stimularea excesivă a receptorilor 5-HT2 cerebrali poate fi cauză de insomnie,
anxietate, iritabilitate, disfuncţii sexuale, agravarea unor manifestări ale depresiei.
Aceaste fenomene de hiperactivitate serotoninergică pot fi agravate de asocierea cu
antidepresive IMAO.
Oprirea bruscă a tratamentului cu antidepresive inhibitoare specifice ale recaptării
serotoninei poate fi cauză de sindrom de abstinenţă caracterizat prin tremor, cefalee, greţuri,
nervozitate, insomnie. Întrucât un sindrom de abstinenţă este cu atât mai sever cu cât t1/2 al
substanţei este mai scurt, pentru unele asemenea medicamente din această grupă un asemenea
sindrom de abstinenţă practic nu poate fi observat. Astfel este, spre exemplu, fluoxetina care are
un t1/2 de 2-3 zile şi care generează un metabolit activ, norfluoxetina, posibil chiar mai activ
decât fluoxetina, care are un t1/2 de 6-10 zile.
Astăzi medicamentele inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei sunt cele mai
prescrise medicamente antidepresive. Totuşi, aceste medicamente sunt, în general, mai
scumpe decât antidepresivele triciclice, astfel încât antidepresivele triciclice nu au fost scoase
din uz. Dacă se începe tratamentul cu antidepresive triciclice, antidepresivele inhibitoare
specifice ale recaptării serotoninei se utilizează, de obicei, atunci când medicamentele
antidepresive triciclice nu pot fi suportate din cauza reacţiilor adverse.

Antidepresivele inhibitoare ale recaptării serotoninei şi noradrenalinei (serotonin

norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI – corect SNSRI – selective noradrenaline and
serotonine reuptake inhibitors) sunt medicamente care, la fel
cu antidepresivele triciclice, inhibă atât activitatea
transportorului pentru noradrenalină (NET) cât şi
activitatea transportorului pentru serotonină (SERT), dar
nu au efecte antimuscarinice, blocante α adrenergice sau
blocante ale receptorilor H1 histaminergici.
Din punct de vedere chimic nu au structura tipică a
antidepresivelor triciclice.
Astfel sunt medicamente precum venlafaxina şi
metabolitul său activ desvenlafaxina (venlafaxina
demetilată) care este utilizat astăzi ca medicament
antidepresiv de sine stătător, sau duloxetina.
Ideea dezvoltării acestor medicamente a fost un plus
de efect antidepresiv faţă de antidepresivele inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei prin
adaosul fenomenului de inhibare a recaptării noradrenalinei la inhibarea recaptării serotoninei,
dar fără reacţiile adverse ale antidepresivelor triciclice ca urmare a lipsei efectelor
antimuscarinice, α blocante şi antihistaminice H1.
Într-adevăr unele metaanalize arată o uşor mai mare eficacitate a venlafaxinei faţă de
antidepresivele inhibitoare selective ale recaptării serotoninei.
 Prin inhibarea recaptării noradrenalinei aceste medicamente pot produce stimulare
simpatică a cordului dar, fiind lipsite de efecte chinidinice cardiace, nu prezintă risc de
aritmii cardiace aşa cum prezintă antidepresivele triciclice. În esenţă, antidepresivele
inhibitoare ale recaptării serotoninei şi noradrenalinei sunt antidepresive probabil la fel de
eficace ca şi antidepresivele triciclice, dar mai bine suportate de bolnav.

Au fost dezvoltate şi medicamente inhibitoare specifice ale recaptării noradrenalinei

(norepinephrine reuptake inhibitors, NRI, sau, după alţi autori, selective norepinephrine
reuptake inhibitors, SNRI, prescurtare care pretează însă la confuzie cu serotonin
norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI), cum sunt atomoxetina sau reboxetina, dar acestea
nu au putut demonstra în studiile clinice efect antidepresiv mai intens decât placebo.

Antidepresivele atipice sunt o serie de medicamente care au efect antidepresiv

comparabil cu al celorlalte medicamente antidepresive, dar, spre deosebire de
antidepresivele triciclice, prezintă foarte puţine reacţii adverse de tip simpatomimetic
(tahicardie, aritmii) sau parasimpatolitic, iar mecanismul lor de acţiune este necunoscut şi, în
orice caz, nu pare să implice înhibarea recaptării neurotransmiţătorilor din fanta sinaptică.
Oarecum asemănător cu neurolepticele atipice, aceste medicamente au fost denumite
antidepresive atipice.
 Astfel este, spre exemplu, mianserina, medicament care prezintă efecte antidepresive şi
care nu inhibă recaptarea, în cantităţi semnificative, a nici unui neurotransmiţător. Este posibil
ca efectul antidepresiv al mianserinei să fie datorat blocării receptorilor α2-presinaptici cu
facilitarea transmisiei sinaptice, oarecum asemănător cu rezultatul final al administrării de
inhibitoare ale recaptorii noradrenalinei, dacă se acceptă teoria conform căreia efectul
antidepresiv al medicamentelor care inhibă recaptarea noradrenalinei este datorat, în ultimă
instanţă, scăderii numărului de receptori α2-adrenergici presinaptici (în cazul mianserinei nu
este vorba de scăderea numărului lor ci de blocarea lor).

Un alt medicament din aceeaşi categorie este nefazodona, medicament care inhibă
receptorii serotoninergici presinaptici de tip 5-HT1A. Efectul său antidepresiv ar putea fi datorat
unui mecanism oarecum asemănător mianserinei dar implicând neurotransmiţătorul serotonină,
nu noradrenalina. Medicamentul nu scade numărul receptorilor serotoninergici presinaptici, ci îi
blochează.
Totuşi, ambele medicamente – mianserina și nefazodona blochează şi receptori
serotoninegici din grupa receptorilor 5-HT2, şi în special 5-HT2A, la fel cu medicamentele
antipsihotice atipice, despre care s-a demonstrat că accentuează efectul antidepresivelor
inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei (SSRI) şi al antidepresivelor inhibitoare ale
recaptării serotoninei şi noradrenalinei (SNRI), când sunt asociate la acestea, deşi, pentru
această indicaţie a fost autorizată numai quetiapina. Aceasta face pe mulţi autori să considere
că efectul antidepresiv al unor medicamente precum mianserina sau nefazodona este datorat mai
degrabă blocării receptorilor serotoninergici de tip 5-HT2.

Bupropiona este un medicament antidepresiv aparte, greu de încadrat alături de alte

medicamente antidepresive. El inhibă NET, SERT şi DAT (transportorul pentru dopamină)
precum şi VMAT2 (transportorul asociat
veziculelor de depozitare a monoaminelor) –
studiile au arătat că efectele majore sunt asupra
NET și DAT și mai puțin asupra SERT.

În plus de aceasta, creşte eliberarea de

noradrenalină şi dopamină în fantele sinaptice.
Efectul antidepresiv este probabil de aceeaşi
intensitate cu al altor antidepresive, dar există
situaţii de depresii majore rezistente la alte
tratamente care răspund la tratament cu bupropionă
precum şi situaţii în care bupropiona creşte
eficacitatea altor antidepresive.
 Bupropiona este considerată un medicament optim a fi asociat la un alt antidepresiv
dacă, după 8 săptămâni de tratament, acesta nu a avut efect, sau de înlocuit un antidepresiv dacă
acesta nu a avut efect după 8 săptămâni de tratament.
Bupropiona este utilizată, de asemenea, în tratamentul tabagismului pentru a facilita
renunţarea la fumat.
Unele studii experimentale au arătat că bupropiona, in vitro, inhibă necompetitiv
receptori nicotinici de tip α3β2, α4β2 sau α7, în felul acesta fiind capabilă să înlăture efectele
nicotinei. Există însă şi autori care afirmă că foarte mulţi fumători doresc să se lase de fumat dar
nu pot trece de la idee la faptă decât ajutaţi de antidepresive (efectul antiabulic al
antidepresivelor), indiferent care este acel antidepresiv. Până la ora actuală nu este autorizată
pentru această indicaţie decât bupropiona, deşi există studii clinice favorabile şi pentru alte
antidepresive, inclusiv unele antidepresive triciclice.

Antidepresivele IMAO – inhibitoare de monoaminoxidază (monoamine oxidase

inhibitors, MAOI) sunt medicamente care inhibă cea de-a doua cale de eliminare a
neurotransmiţătorilor noradrenalină, dopamină şi serotonină din fanta sinaptică, metabolizarea
acestora de către monoaminoxidaze (MAO).

La fel cu antidepresivele triciclice, şi aceste medicamente au fost descoperite

întâmplător prin anii 1950, la scurtă vreme după descoperirea antidepresivelor triciclice.
Studiindu-se noi derivaţi de izoniazidă în scopul de a sintetiza noi medicamente
antituberculoase precum izoniazida, s-a sintetizat iproniazida care îmbunătăţea starea timică a
bolnavilor depresivi şi inhiba monoaminoxoidazele.
Efectul antidepresiv al acestor medicamente este probabil de aceeaşi intensitate cu cel al
antidepresivelor triciclice şi se instalează cu aceeaşi latenţă de 2-4 săptămâni ca şi în cazul
antidepresivelor triciclice.
 Aceasta ne face să putem aprecia că şi în cazul antidepresivelor IMAO efectul
antidepresiv este datorat creşterii disponibilului de neurotransmiţători în fanta sinaptică cu
producerea de modificări adaptative în sensul scăderii numărului de receptori presinaptici şi
facilitării transmisiei sinaptice.
Medicamentele clasice din această grupă, cum sunt fenelzina sau tranilcipromina
inhibă ireversibil MAO.
Efectul lor nu depinde de persistenţa medicamentelor în organism ci de timpul necesar
sintezei de noi molecule de monoaminoxidaze, în general de 1-2 săptămâni. Cu toate acestea,
medicamentele se administrează zilnic. Aceste medicamente inhibă monoaminoxidazele în
general, nu numai pe cele din terminaţiile neuronale. Inhibă, spre exemplu, inclusiv
monoaminoxidazele hepatice împiedicând, în acest fel, metabolizarea unor substanţe endogene
sau exogene.
Creşterea disponibilului monoaminelor în organism sub influenţa acestor medicamente
face ca reacţiile adverse ale acestor medicamente să fie mai frecvente decât în cazul
antidepresivelor triciclice.
Ele pot produce:
o fenomene de hipotensiune arterială, mai ales la vârstnici (este o reacție
adversă destul de frecventă – hipotensiunea arterială are caracter
ortostatic – tipic se înregistrează cel mai frecvent la 2-4 săptămâni de la
începerea tratamentului cu IMAO – s-au conturat mai multe explicații
dar niciuna nu e definitivă – o explicație rezonabilă e legată de
consumul de alimente care au un conținut mare de tiramină –
 tiramina funcționează ca un simpatomimetic indirect care în
asociere cu un IMAO poate fi responsabil de o criză hipertensivă
prin eliberarea în exces de CA
 dar în timp tiramina în exces intră într-un proces de beta-
hidroxilare din care rezultă un compus secundar ce se comportă
ca un ”fals” neurotransmițător și care este stocat în terminațiile
nervoase înlocuind parțial CA dar acest ”fals”
neurotransmițator are o activitate adrenergică scăzută
 în momentul eliberării continutului veziculelor de depozit,
cantitatea de CA este mai redusă pentru că parțial CA sunt
înlocuite de către acest fals neurotransmițător – ceea ce se
translatează într-o activitate simpatică mai redusă.
 Această explicație se potrivește cu momentul apariției cel mai des
a hipotensiunii – la 2-4 săptămâni de tratament – pentru că este
necesară o perioadă de timp suficientă pentru metabolizarea
tiraminei și modificarea încărcării veziculelor de depozit cu CA
în sensul scăderii proporției de CA).
 o crize hipertensive (prin exces de CA – favorizate de consumul de
alimente bogate în tiramină sau de asocierea cu diferite
vasoconstrictoare – o astfel de criză hipertensivă se instalează brusc cu
cefalee intensă, transpirații abundente, tulburări de vedere, palpitații,
înroșirea tegumentelor – cel mai adesea apar la o perioadă foarte scurtă
de timp după ingestia alimentului bogat în tiramină – 5-20 minute)
o dacă se compară frecvența crizelor hipertensive cu cea a hipotensiunii
ortostatice, pacienții prezintă mai frecvent episoade de hipotensiune
ortostatică decât crize hipertensive pentru că în general, pacienții vor
evita alimentele foarte bogate în tiramină care precipită o criză
hipertensivă dar nu pot evita complet ingestia de tiramină și astfel în
decurs de câteva săptămâni de tratament cu IMAO se poate ajunge la
fenomenul descris mai sus de sinteză a unui ”fals” neurotransmițător cu
înlocuirea parțială a CA.
o afectare hepatică,
o polinevrite,
o agitaţie,
o hiperreflexie,
o delir,
o convulsii.
În prezenţa lor tiramina, un aminoacid care este un simpatomimetic indirect care
determină eliberarea de catecolamine în fantele sinaptice, poate determina crize severe de
hipertensiune arterială. Or, tiramina se găseşte într-o serie de alimente fermentate cum sunt
brânzeturile fermentate, berea, vinul, ficat de pasăre, alimente pe bază de carne de tipul salam,
cârnați, preparate pe bază de pește afumat, sosul de soia, drojdia, alimente bogate în proteine
ce nu sunt conservate adecvat, etc.
Bolnavii sub tratament cu antidepresive IMAO, la care tiramina nu mai este
metabolizată complet la prima trecere prin ficat datorită faptului că monoaminoxidazele
hepatice sunt inhibate, trebuie sfătuiţi să nu consume astfel de alimente. De asemenea, aceste
medicamente potenţează foarte mult efectele adverse serotoninergice ale medicamentelor
antidepresive inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei (SSRI) sau inhibitoare ale recaptării
serotoninei şi noradrenalinei (SNRI) când sunt asociate la acestea .
Au fost descrise 2 tipuri de monoaminoxidază:
1. monoaminoxidază A (MAO A), oarecum specifică pentru serotonină,
2. o monoaminoxidază B (MAO B) specifică pentru dopamină şi în bună masură şi
pentru noradrenalină.
În ultima vreme au apărut medicamente inhibitoare specifice pentru una sau alta din cele
două monoaminoxidaze, medicamente care se fixează reversibil de aceste enzime.
 Medicamentele inhibitoare specifice pentru monoaminoxidaza A cum sunt clorgilina şi
moclobemida au efect antidepresiv, fiind însă mai bine suportate decât inhibitoarele nespecifice
de monoaminoxidază, fenelzina şi tranilcipromina. Inhibitoarele specifice de MAO B, cum este
selegilina, se folosesc în principal ca antiparkinsoniene, nu ca antidepresive.
Antidepresivele IMAO au probabil aceeaşi eficacitate ca şi antidepresivele triciclice dar,
în principiu, sunt mult mai greu suportate de bolnav. Din aceste considerente, aceste
medicamente se utilizează foarte rar astăzi, în principiu pentru aceleaşi indicaţii ca şi
antidepresivele triciclice, dar numai la bolnavii la care alte antidepresive nu au avut efect şi care
au, în acelaşi timp, contraindicaţii pentru terapia electroconvulsivantă.