Izvorni kod stranice Ciklus ureje

'''Ciklus ureje'''<ref name="Voet">{{cite book | author=Voet D, Voet J | title=Biokemija (''Biochemistry'') | edition=2 | issue= | pages= | publisher=Wiley | year=1995 | isbn= | doi= | url=http://www.wiley.com/college/math/chem/cg/sales/voet.html }}</ref> je metabolički ciklus kojim sisavci i još neki organizmi smanjuju koncentraciju [[amonijak]]a u [[krv]]i i vanstaničnom prostoru. Amonijak se nakuplja u organizmu kao posljedica [[Katabolizam|katabolizma]] [[aminokiselina]]. Pošto amonijak postaje toksičan u visokim koncentracijama, različiti su organizmi razvili druge načine ekskrecije amonijaka iz tijela. Ribe izbaciju amonijev ion bez promjene, dok ga ptice metabolički pretvaraju u [[Mokraćna kiselina|mokraćnu kiselinu (urat)]].

Ciklus ureje je prvi otkriveni metabolički ciklus. Otkrili su ga [[Hans Adolf Krebs]] i [[Kurt Henseleit]] [[1932.]] godine, ali detaljni opis pojedinih reakcija učinjen je kasnije od strane Sarah Ratner i Philipa Cohena.

== Reakcije ==
[[Datoteka:Urea_cycle.svg|360px|desno|mini|1. Ornitin<br />2. Karbamil fosfat<br />3. Citrulin<br />4. Argininsukcinat<br />5. Fumarat<br />6. Arginin<br />7. Urea<br />L-Asp = Aspartat<br />CPS-1 = Karbamilfosfat sintetaza I<br />OTC = Ornitin transkarbamilaza<br />ASS = Argininsukcinat sintetaza<br />ASL = Argininsukcinat liaza<br />ARG1 = Arginaza 1]]
Ciklus ureje počinje u [[mitohondrij]]u prvom reakcijom kondenzacije [[Amonijak|amonijevog]] [[ion]]a NH<sub>4</sub><sup>+</sup> s [[ion]]om [[hidrogenkarbonat]]a HCO<sub>3</sub><sup>-</sup> i s jednom molekulom [[fosfat]]a. Ovu reakciju katalizira enzim '''karbamil fosfat sintetaza I''' i kao konačni produkt formira se molekula [[karbamil fosfat]]a. U reakciji se troše dvije molekule [[ATP]].

Slijedi druga reakcija kondenzacije karbamil fosfata s molekulom [[ornitin]]a koja daje [[citrulin]] kao produkt. Ovu reakciju katalizira enzim '''ornitin transkarbamilaza'''.

Citrulin potom izlazi iz [[mitohondrij]]a u [[citosol]] i spaja se s jednom molekulom [[aspartat]]a i formira [[arginin]] [[sukcinat]]. Ovu reakciju kondenzacije katalizira '''Argininsukcinat sintetaza'''.

Molekula arginin sukcinata se cijepa na [[arginin]] i [[fumarat]] od strane '''argininsukcinat liaze''' i fumarat biva usmjeren u [[Krebsov ciklus]] kao prekursor za formiranje [[oksalacetat]]a, koji se prethodno potrošio za formiranje [[aspartat]]a procesom transaminacije.

Posljednja reakcija je je cijepanje molekule [[arginin]]a u [[ornitin]] i [[Urea|ureu]] od strane enzima '''arginaze'''. [[Urea]] potom izlazi iz stanice i izlučuje se u [[krvotok]], koja je prenosi do [[bubreg]]a gdje biva otopljena u [[urin]]u i eliminirana. Ornitin se pak vraća u [[mitohondrij]] i ulazi u slijedeći ciklus.

U tablici niže ukratko su prikazane sve reakcije:

{| class="wikitable"
 |+ Reakcije u ciklusu ureje
 ! Reakcija || Reaktanti || Produkti || Enzim || Lokacija
 |- 
 ! 1
 | NH<sub>4</sub><sup>+</sup> + HCO<sub>3</sub><sup>−</sup> + 2ATP || karbamil fosfat + 2ADP + P<sub>i</sub>  || Karbamoilfosfat sintetaza (CPS1) || mitohondrij
 |- 
 ! 2
 | karbamoil fosfat + ornitin || citrulin + P<sub>i</sub>  || ornitin trankarbamilaza (OTC) || mitohondrij 
 |- 
 ! 3
 | citrulin + aspartat + ATP || argininsukcinat + AMP + PP<sub>i</sub> || Argininsukcinat sintetaza (ASS) ||  citosol
 |- 
 ! 4
 | argininsukcinat || arginin + fumarat  || argininsukcinat liaza (ASL) || citosol
 |- 
 ! 5
 | arginin + H<sub>2</sub>O || ornitin + urea  || arginaza (ARG1) || citosol
|}

Konačna stehiokemijska jednadžba ciklusa ureje je:

NH<sub>4</sub><sup>+</sup> + HCO<sub>3</sub><sup>-</sup> + [[Aspartat]] + 3ATP + H<sub>2</sub>O → [[Urea]] + [[Fumarat]] + 2ADP + AMP + 2Pi + PPi

Za napomenuti je da se tijekom ciklusa ureje formiraju dvije molekule [[NADH]], tako da je sam ciklus oslobađa nešto više energije nego što je troši.

Prva molekula [[NADH]] dobije se djelovanjem enzima glutamat dehidrogenaze, koja katalizira pretvorbu [[glutamat]]a u [[amonijak|amonijev ion]] i [[α-ketoglutarat]], reducirajući pri tome NAD<sup>+</sup> u NADH. Glutamat ima u biti ulogu netoksičnog prenositelja amonijevih skupina. Amonijev ion potom ulazi u prvu reakciju ciklusa ureje. 
Tijekom četvrte reakcije ciklusa ureje, [[fumarat]] izlazi iz [[mitohondrij]]a u [[citosol]] i biva convertiran u [[malat]] od strane enzima fumaraze u sklopu [[Krebsov ciklus|Krebsovog ciklusa]]. Malat se potom konvertira u [[oksalacetat]], generirajući jednu molekulu NADH. Oksalacetat se često koristi kao [[Supstrat (biokemija)|supstrat]] za transaminaciju pretvarajući ga tako u [[aspartat]], što pridonosi održavanju dotoka [[dušik]]ovih spojeva u ciklus ureje.
Oba reducirana NADH mogu dati dovoljno kemijske energije za proizvodnju 5 molekula [[ATP]].

== Regulacija ciklusa ureje ==

[[N-acetilglutaminska kiselina]] (NAcGlu) je molekula od koje ovisi sinteza karbamil fosfata, prvog produkta ciklusa ureje. Ona molekula ima ulogu aktivatora enzima Karbamoil fosfat sintetaze 1 (CPS1), koji katalizira prvu reakciju ciklusa. Molekula N-acetulglutaminske kiseline je proizvod stimulacije enzima N-acetilglutamin sintetaze (NAGS). Eksperimentalno je utvrđeno da povećanje koncentracije [[aminokiselina]] [[arginin]]a i [[glutamat]]a ima ulogu aktivatora N-acetilglutamin sintetaze. Povećanje koncentracije slobodnih aminokiselina stoga ima ulogu aktivatora ciklusa ureje.

Ostali su enzimi ciklusa ureje kontrolirani od strane vlastitih [[Supstrat (biokemija)|supstrata]].

== Zdravstveni problemi ==

Toksičnost NH4+ i mehanizam kojim štetno deluje na organizam nije temeljno objašnjen. Ono što se zna je da organizmu velike količine NH4+ molekula u krvnim sudovima šteti. Izrazito osetljiv na koncentraciju NH4+ u krvotoku je mozak. Bilo kakav poremećaj u ciklusu, dovodi do nagomilavanja molekula NH4+, i za posledicu ima mentalnu retardaciju i letargiju. Bolesti najšenjće povezane sa defektom ovog ciklusa su citrulinemija i hiperamonemija.

=== Hiperamonemija ===

Kao što sama reč govori, hiperamonemija je metabolički defekt u kojem dolazi do akumulacije prevelike količine amonijeu [[krv]]i. Hiperamonemija je veoma ozbiljno stanje, i ukoliko nije pod kontrolom vodi do encefalopatije i [[smrt]]i. [[Amonijak]] je jedinjenje koje sadrži [[azot]]. [[produkt (hemija)|Produkt]] je katabolizma [[protein]]a. Pre izlučivanja iz organizma putem [[urin]]a iz [[bubreg]]a, amonija se prerađuje u ureu, po organizam manje toksično jedinjenje. Prerada amonije u ureu je 
glavni cilj ciklusa ureje.

Hiperamonemija može biti primarnog ili sekundarnog oblika:

* Primarna hiperamonemija je rezultat genetskog defekta koji za ishod ima ili smanjenu aktivnost jednog od [[enzim]]a koji reguliše ciklus, ili potpuni nedostatakj ednog od enzima. Ovo rezultira u defektnom radu metabolizma ciklusa uree. 
* Sekundarna hiperamonemija je rezultat genetskog defekta nekog od molekula koji nije direktno uključen u rad ciklusa uree, ali koji može znantno indirektnim putem da utiče na verodostojnost rada ciklusa.

==== Konkretni primeri ====
* [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=311250 OMIM|311250] - Hiperamonemija kao posledica nedostatka enzima ornitin transkarbamilaze 
* [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=606762 OMIM|606762] - Hiperinsulinizam-hipoamonemija
* [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=238970 OMIM|238970] - Hiperornitinemija-hiperamonemija-homocitrunilerija 
* [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=237310 OMIM|237310] - Hiperamonemija kao posledica [[Nedostatak N-acetilglutamin sinteze|nedostatka enzima N-acetilglutamin sintetaze]] 
* [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=237300 OMIM|237300] - Hiperamonemija kao posledica nedostatka enzima Karbamil fosfat sintetaze 1

== Izvori ==
{{reflist|2}}

== Literatura ==
* {{Cite book |ref= harv|author=Voet D, Voet J | title=Biochemistry | edition=2 | issue= | publisher=Wiley | year=1995 | isbn= | doi= | url=http://www.wiley.com/college/math/chem/cg/sales/voet.html }}

== Vanjski linkovi ==
{{Commonscat|Urea cycle}}

{{-}}
{{Mapa Metabolizma}}

{{Metabolizam}}

== Vanjske poveznice ==
* {{eng icon}} [http://homepage.ufp.pt/pedros/bq/urea.htm Ciklus ureje]
* {{eng icon}} [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=bnchm.figgrp.3102 ''Osnove neurokemije''] - Poremećaji u metabolizmu aminokiselina

[[Kategorija:Ciklus ureje]]
[[Kategorija:Celularna biologija]]
[[Kategorija:Biokemija]]