Zobrazenie zdroja stránky Ustekinumab

'''Ustekinumab''' (experimentálny názov: '''CNTO 1275''', obchodný názov: '''Stelara''', ATC kód: L04AC05, vzorec: C<sub>6482</sub>H<sub>10004</sub>N<sub>1712</sub>O<sub>2016</sub>S<sub>46</sub>) je plne humánna monoklonálna [[protilátka]], namierená proti podjednotke p40 [[interleukín 12|interleukínu 12]] a [[interleukína 23|interleukínu 23]], prirodzene sa vyskytujúcim proteínom, ktoré regulujú [[imunitný systém]] a imunitne sprostredkované [[zápal|zápalové ochorenia]]. Ustekinumab tlmí aktivitu ľudského IL-12 a IL-23 tak, že zabraňuje daným [[cytokín]]om nadviazať sa na svoj [[receptor]]. Je schválený v [[Kanada|Kanade]], [[Európa|Európe]] a [[USA]] na liečbu stredne závažnej a závažnej ložiskovej [[psoriáza|psoriázy]] u dospelých pacientov, u ktorých sa nedostavila klinická odpoveď na inú systémovú liečbu vrátane [[cyklosporín]]u, [[metotrexát]]u a [[PUVA]], prípadne je takáto liečba kontraindikovaná alebo ju netolerujú. Ustekinumab je tiež v pokročilom štádiu [[klinická skúška|klinického skúšania]] na iné diagnózy u imunitne sprostredkovaných zápalových ochorení ako je [[psoriatická artritída]], [[reumatoidná artritída]], [[Crohnova choroba]], [[ulcerózna kolitída]], [[primárna biliárna cirhóza]] a [[sarkoidóza]]. Podáva sa vo forme podkožnej [[injekcia|injekcie]].

== Klinické štúdie ==
Klinický skúšky s ustekinumabom sú jedným z najrozsiahlejších psoriatických programov súčasnosti. Zahŕňajú štúdie:
*ACCEPT
*PHOENIX 1
*PHOENIX 2
*PSUMMIT 1 – sleduje pacientov s psoriázou a psoriatickou artritídou
*PSUMMIT 2 – sleduje pacientov s psoriázou a psoriatickou artritídou
*CADMUS (psoriáza u dospievajúcich)
*Klinická štúdia sledujúca čínsku populáciu psoriatikov
*Klinická štúdia sledujúca kórejskú a taiwanskú populáciu psoriatikov
*Klinická štúdia sledujúca japonskú populáciu psoriatikov
*TRANSIT – skúma náhle alebo postupné vysadenie metotrexátu a prevod na ustekinumab v psoriatickej populácii

=== Štúdia PHOENIX 1 ===
V štúdii PHOENIX 1 došlo k signifikantnému zlepšeniu [[symptóm]]ov po prvej dávke ustekinumabu už po 4 týždňoch (p<0.0001 vs [[placebo]]). V 12. týždni (po 2 injekciách), sa pozorovala [[PASI]] 75 odpoveď u dvoch tretín pacientov, ktorým bol podaný ustekinumab. Klinická odpoveď sa hodnotila PASI 90 a [[PGA skóre]]:
* 67 % (45 mg) a 66 % (90 mg) pacientov dosiahlo PASI 75 (p<0.0001 vs placebo – 3 %)
* 42 % (45 mg) a 37 % (90 mg) pacientov dosiahlo PASI 90 (p<0.0001 vs placebo – 2 %) 
* 60 % (45 mg) a 62 % (90 mg) pacientov dosiahlo PGA ‘zahojený’ alebo ‘takmer zahojený’ (p<0.0001 vs placebo – 4 %)

=== Štúdia PHOENIX 2 ===
V štúdii PHOENIX 2 boli pozorované podobné výsledky: 
* 67 % (45 mg) a 76 % (90 mg) pacientov dosiahlo PASI 75 (p<0.0001 vs placebo – 4 %) 
* 42 % (45 mg) a 51 % (90 mg) pacientov dosiahlo PASI 90 (p<0.0001 vs placebo – 3 %) 
* 68 % (45 mg) a 74 % (90 mg) pacientov dosiahlo PGA ‘zahojený’ alebo ‘takmer zahojený’ (p<0.000 vs placebo – 5 %).

=== Štúdia ACCEPT ===
V štúdii ACCEPT sa priamo porovnávala účinnosť a bezpečnosť ustekinumabu a [[etanercept]]u počas 12 týždňov. Pacienti, ktorým bol podaný ustekinumab 45 mg a 90 mg v týždni 0. a 4. dosiahli signifikantne vyššie PASI 75 odpovede v porovnaní s pacientmi, ktorým bol podaný etanercept v dávke 50 mg dvakrát týždenne. Podobná odpoveď sa preukázala aj v PASI 90 a PGA skóre:
* 68 % (ustekinumab 45 mg) a 74 % (ustekinumab 90 mg) pacientov dosiahlo PASI 75, v porovnaní s 57 % pacientov, ktorým bol podaný etanercept (p=0,012 a p<0,001)
* 36 % (ustekinumab 45 mg) a 45 % (ustekinumab 90 mg) pacientov dosiahlo PASI 90, v porovnaní s 23 % pacientov, ktorým bol podaný etanercept (p<0,001, obe dávky ustekinumabu) 
* 65 % (ustekinumab 45 mg) a 71 % (ustekinumab 90 mg) pacientov dosiahlo PGA ‘zahojený’ alebo ‘takmer zahojený’, v porovnaní so 49 % pacientov, ktorým bol podaný etanercept (p<0.001, obe dávky ustekinumabu). Skúsenosti s predchádzajúcou biologickou liečbou ukazujú, že pri dlhodobom sledovaní je potrebné sa zamerať na [[nežiadúci účinok|nežiaduce účinky]] z srdcovocievnej, neurologickej a alergoimunologickej oblasti. V pláne je zaradenie 4 000 pacientov liečených ustekinumabom z Európy, Ázie, a USA do registra [[PSOLAR]] (Psoriasis Longitudinal Assesment and Registry), kde budú sledovaní po dobu 8 rokov.

== Spôsob podania ==
Ustekinumab cielene blokuje obidva kľúčové [[cytokín]]y –IL-12 a IL-23, preto má oproti ostatným biologickým liekom výrazne vyššiu účinnosť. Významný je i dlhý interval liečby – po úvodnej dávke v 0. a 4. týždni sa potom v udržiavacej fáze aplikuje subkutánne len 1x za 3 mesiace. Pacientom s hmotnosťou do {{kg|100}} sa podáva v dávke 45 mg, u pacientov nad {{kg|100}} je dávka dvojnásobná – 90 mg v jednej podkožnej injekcii. Presný metabolizmus ustekinumabu nie je známy. Priemerný [[systémový klírens]] (CL) po jednorazovom podaní sa u pacientov s psoriázou pohyboval v rozsahu od 1,99 do 2,34 ml/deň/kg. Priemerný polčas (t1/2) ustekinumabu bol približne 3 týždne u pacientov so psoriázou v rozsahu od 15 do 32 dní počas všetkých štúdií zameraných na psoriázu.

==Odpoveď na liečbu==
Účinnosť ustekinumabu je porovnateľná s odpoveďou podľa PASI 75 pozorovanou u väčšiny liekov proti [[TNF-α|tumor nekrotizujúcemu faktoru α]] (anti-TNF-α), [[adalimumab]]u a [[infliximab]]u. Údaje z dánskej databázy Dermbio ukazujú výborné výsledky v adherencii – pokračovanie v liečbe ustekinumabom a rovnako dobrú účinnosť u pacientov, ktorí boli predtým liečení jedným z troch inhibítorov TNF-α v porovnaní s pacientmi, ktorí dovtedy neboli liečení inhibítormi TNF-α. Predchádzajúce zlyhanie jedného alebo viacerých inhibítorov TNF-α nemalo vplyv na liečebnú odpoveď podľa merania doby do dosiahnutia PASI 75 alebo podielu pacientov, ktorí dosiahli PASI 75. Liečba ustekinumabom vedie ku klinickej odpovedi nielen u pacientov ktorí doteraz neboli liečení biologickými liekmi, ale tiež u pacientov, u ktorých boli anti-TNF-α lieky neúčinné. Pri prerušení liečby nedochádza ku strate účinnosti a opakovaná liečba má rovnakú účinnosť ako liečba počiatočná. Tvorba protilátok sa objavila u 5 % pacientov. Jej klinický dopad nie je doteraz objasnený. Zníženie účinnosti lieku či reakcie typu [[anafylaxia|anafylaxie]] alebo [[sérová choroba|sérovej choroby]] doteraz neboli pozorované.

==Mechanizmus účinku==
Ustekinumab je plne humánna monoklonálna protilátka IgG1θ, ktorá sa viaže s vysokou [[afinita|afinitou]] a [[špecificita|špecificitou]] na p40 podjednotku proteínu humánnych cytokínov IL-12 a IL-23. Ustekinumab tlmí aktivitu ľudského IL-12 a IL-23 tak, že zabraňuje daným cytokínom nadviazať sa na svoj receptor proteínu [[IL-12Rβ1]] s expresiou na povrchu imunitných buniek. Ustekinumab sa nemôže viazať na IL-12 alebo IL-23, ktoré sa predtým nadviazali na bunkové povrchové receptory IL-12Rβ1. Je preto nepravdepodobné, že by ustekinumab mohol prispievať ku [[komplementácia|komplementácii]] alebo [[cytotoxicita|cytotoxicite]] sprostredkovanej protilátkami [[receptorová bunka|receptorovej bunky]]. IL-12 a IL-23 sú heterodimérické cytokíny vylučované bunkami aktivovanými [[antigén]]mi, ako sú [[makrofág]]y a [[dendritová bunka|dendritové bunky]]. IL-12 a IL-23 sa podieľajú na imunitnej funkcii tým, že prispievajú k aktivovaniu „prirodzených zabíjačov“ (NK, z angl. natural killer) buniek a k diferenciácii a aktivácii CD4+ [[T-lymfocyt|T-buniek]]. Na druhej strane sa s chorobami s poruchou imunity, akou je psoriáza, spája abnormálna regulácia IL-12 a IL-23. Ustekinumab zabraňuje IL-12 a IL-23, aby sa podieľali na aktivácii imunitných buniek ako je vnútrobunkový signál a sekrécia cytokínov. Preto sa predpokladá, že ustekinumab prerušuje signály a kaskády cytokínov, ktoré sú relevantné pre patológiu psoriázy.

==Nežiaduce účinky==
Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi účinkami sú [[nazofaryngitída]] a infekcie horného dýchacieho traktu. Väčšinou majú mierny priebeh a nevyžadovali si prerušenie liečby.

==Zdroje==
* Stelara®, súhrn charakteristických vlastností lieku, február 2012
* Leonardi LC: ''Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)''; Lancet 2008; 371: 1665–74
* Papp KA: ''Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 52-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 2)''; Lancet 2008; 371: 1675–84
* Griffiths: ''Comparison of Ustekinumab and Etanercept for Moderate-to-Severe Psoriasis'', N Engl J Med 2010;362:118-28
* Clemmensen A., Spon M., Skov L., Zachariae C., Gniadecki R.: ''Responses to ustekinumab in the anti-TNF agent-naive vs. anti-TNF agent-exposed patients with psoriasis vulgaris'' JEADV 2010, DOI: 10.1111/j.1468-3083.2010.03914.x
* Benáková N.: ''Farmakoterapie'' 3/2009; 254-256.

[[Kategória:Imunosupresíva]]
[[Kategória:Monoklonálne protilátky]]