H2 antagonisti

Simetidin, H₂-reseptör antagonistlerinin prototipi.

H₂-reseptör antagonistleri, mide paryetal hücresinde histaminin etkisini bloke ederek bu hücrelerdeki asit salınımını azaltan moleküllerdir. Bu ilaçlar dispepsi tedavisinde kullanılır. Ancak proton pompa inhibitörlerine göre daha az etkili kaldıklarından kullanımları sınırlıdır.

Antihistaminikler'de olduğu gibi H₂ antagonistleri de gerçek reseptör antagonisti olarak değil ancak ters agonist olarak etkirler.

Tarihçe ve gelişim

Simetidin bu sınıftaki diğer moleküllerin kendisi üzerinden geliştirildiği prototip moleküldür. Simetidin Smith, Kline & French (SK&F; şimdi GlaxoSmithKline) bir histamin reseptör antagonistinin mide asit sekresyonunu baskılaması için yapılan geliştirme çalışmaları sırasında keşfedilmiştir.

1964'te histaminin mide asidi sekresyonunu stimüle ttiği biliniyordu ancak geleneksel antihistaminiklerin asit üretimi üzerinde etkisi yoktu. Bu gerçeğe bakarak SK&F bilim adamları iki çeşit histamin reseptörü olabileceği fikrini geliştirdi. Anlaşıldı ki geleneksel antihistaminikler H₁ etkiliydi ; yeni geliştirilenler ise H₂ üzerine etkili olmalıydı.

SK&F takımı rasyonel bir ilaç tasarlama sürecini histaminin yapısını baz alarak başlattı. Bu sırada H₂ reseptorü hakkında hiçbir bilgi yoktu. Yüzlerce modifiye bileşik reseptöre model olmak üzere sentezlendi. İlk sonuç kısmi bir H₂-reseptör antagonisti olan N^α-guanilhistamin ile alındı. Bundan yola çıkarak ilk H₂-reseptör antagonisti olan burimamid ortaya çıkarıldı. Burimamid H₂ reseptörüne spesifik bir kompetetif antagonist idi ve N^α-guanilhistamin'e göre 100 kat daha etkiliydi. Bu sırada H₂ reseptörünün varlığı da ispatlanmış oldu.

Burimamide yapısı üzerinde yapılan çalışmalar sonucunda metiamid sentezlndi. Metiamid etkili bir ajandı ancak nefrotoksik idi ve agranülositoz yapıyordu.

Kaynakça

• Katzung, Bertram G. (2004). Basic and Clinical Pharmacology, 9th ed. ISBN 0-07-141092-9