La cholécystokinine : mise au point

Nutr Clin Métabol 2002 ; 16 : 4-13  2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés S0985-0562(01)00059-0/SSU Mise au point La cholécystokinine : mise au point Catherine Massoubre 1∗ , A. Rattner 1 , J. Pellet 2 , J. Frey 1 , A. Chamson 1 1 Laboratoire de biochimie, faculté de médecine, rue Ambroise Paré, 42100, Saint-Étienne, France ; 2 service de psychiatrie adulte 52 B, hôpital de Bellevue, CHU de Saint-Étienne, 42055 Saint-Étienne cedex 2, France (Reçu le 23 janvier 1999 ; accepté le 15 décembre 2000) Résumé La cholécystokinine fait l’objet depuis plusieurs années de nombreuses publications scientifiques car il s’agit d’un ensemble de peptides régulateurs dont l’action se situe à plusieurs niveaux de l’organisme, avec une fonction importante dans le domaine nutritionnel et un rôle dans la régulation de la prise alimentaire par le déclenchement de la sensation de satiété. Cet article passe en revue de façon détaillée la biosynthèse et la structure de cette famille de peptides, les récepteurs de la cholécystokinine ainsi que les aspects digestifs, nutritionnels, métaboliques et de contrôle de la satiété de ce peptide régulateur. Les aspects psychocomportementaux de la CCK ne seront pas ou peu abordés ici.  2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS anxiété / neurotransmetteur / nutrition / satiété Summary – Cholecystokinin, an update. Many papers in the literature focused on cholecystokinin for some years. It is a group of small peptides which act at several levels in the organism. Cholecystokinin plays an important role in nutrition, food regulation and satiety signaling. This article presents the biosynthesis and structure of this family of peptides, the cholecystokinin receptors and the digestive, nutritional, metabolic and satiety control exerted by these regulatory peptides. The psychobehavioral aspects of cholecystokinin are not described here in details.  2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS anxiety / neurotransmitter / nutrition / satiety La cholécystokinine représente un groupe de peptides qui a d’abord été décrit au niveau du tube digestif avant d’être mis en évidence au niveau du système nerveux central. Elle a fait l’objet d’importantes recherches durant ces deux dernières décennies, comme en témoignent les nombreux travaux publiés. Il nous a semblé intéressant de faire le point sur la structure, la biosynthèse et surtout les propriétés de ce peptide en relation avec ses récepteurs. L’article développe largement les aspects digestifs, nutritionnels, métaboliques et de contrôle de la satiété. Pour ce qui est des aspects psychocomportementaux et cognitifs peu ou pas abordés ici, le lecteur pourra se référer à d’autres revues plus exhaustives sur ces points spécifiques [1]. Les découvertes ont eu lieu chez l’animal dans un premier temps, puis chez l’homme. C’est en 1928 que Ivy et Oldberg décrivent des expériences sur des chiens montrant que le mucus de la partie haute de l’intestin grêle contient une substance qui, déversée dans le courant sanguin, favorise la contraction de la vésicule biliaire. Cette substance fut nommée cholécystokinine (CCK). En 1943, Harper et Raper montrent que des extraits intestinaux de porc contiennent un facteur hormonal, distinct de la sécrétine, qui, en administration intraveineuse, est capable de stimuler la sécrétion d’enzymes pancréatiques. Cette enzyme fut désignée sous le nom de pancréozymine (PZ). En 1971, Mutt et Jorpes isolent un polypeptide de 33 acides aminés qui possède les propriétés décrites aussi bien pour la CCK que pour la PZ. Il s’agit en fait d’une seule et même hormone. Elle fut alors nommée « cholécystokinine-pancréozymine » (CCK-PZ), puis plus simplement cholécystokinine. À partir de 1975, ∗ Correspondance et tirés à part. 4 La cholécystokinine : mise au point Nutr Clin Métabol 2002 ; 16 : 4-13 d’importantes quantités de CCK furent découvertes non seulement dans les cellules endocrines de la muqueuse intestinale, mais aussi dans le système nerveux central et périphérique [2, 3]. espèces, des formes biologiquement actives allant de 8 à 83 AA ont été décrites [8, 9]. La forme la plus longue (CCK-83) correspond à la séquence amidée 1-83 de la proCCK [10]. Cette séquence est clivée de façon variable pour libérer de nombreux peptides tels que la CCK58, CCK-33, CCK-22 et la CCK-8. Les structures dans l’intestin grêle ont été déterminées pour des peptides de 58 AA chez le chien, 39 et 33 AA chez le porc, 25 et 18 AA chez le chien, 22 et 8 AA chez le rat et le cobaye, 7 et 5 AA chez le chien [11 – 13]. Toutes ces formes ont en commun une extrémité Cterminale dont dépendent l’activité biologique et l’affinité pour les récepteurs. Cette extrémité est tout à fait comparable à celle de la gastrine (Fig. 1). La sulfatation et l’amidation C-terminales sont importantes toutes les deux pour l’activité biologique. Ainsi, la CCK sulfatée est 100 à 300 fois plus puissante que la CCK non sulfatée et les formes non amidées n’ont aucune activité. La tyrosine de la séquence terminale est toujours sulfatée dans la CCK, alors qu’elle est sulfatée ou non dans les différentes formes de gastrine. La CCK-8 est la plus petite molécule naturelle capable d’exercer un effet agoniste complet (de puissance et d’efficacité maximales) sur les récepteurs pancréatiques. 1. BIOSYNTHÈSE En utilisant les techniques de la biologie moléculaire, la structure du produit de la traduction de l’ARNm de la CCK primaire a été déterminée. Chez l’homme, un ARNm de 345 bases code pour un précurseur de 115 acides aminés (AA) [4], produit d’un gène situé sur le chromosome 3, et qui comprend un peptide signal de 20 AA, un segment de liaison de 25 AA, la CCK-58, et une extension C-terminale de 12 AA. Au cours de la maturation, cette dernière est clivée, la phénylalanine est amidée comme dans le cas de la gastrine, les différentes formes sont alors générées par clivage protéolytique de la CCK-58. La procholécystokinine humaine est une protéine de 95 AA. Elle a quatre tyrosines, dont trois sont sulfatées. Il semble que la sulfatation des tyrosines de la pro-CCK soit très importante pour son transfert correct et sa maturation [5]. La séquence 84–86 (Gly-Arg-Arg) constitue le site crucial d’amidation, qui demande un « processing » par des convertases de la prohormone, la carboxypeptidase E, et le complexe enzymatique d’amidation pour libérer les peptides bioactifs carboxyamidés de la CCK [6]. 3. LOCALISATION Dans le système nerveux central, plusieurs formes moléculaires de la CCK cérébrale ont été découvertes, mais c’est la forme sulfatée CCK-8 qui apparaît cependant prédominante [14]. La synthèse de la CCK a été démontrée dans les neurones corticaux et il semble qu’elle soit stockée dans les vésicules synaptosomales des neurones [15, 16]. Les neurones contenant de la CCK sont largement distribués dans le cerveau, sauf dans le cervelet qui en est dépourvu [17]. On estime qu’approximativement 1 % des neurones du cortex cérébral contient de la CCK et que la CCK est l’un des neuropeptides les plus abondants au niveau central [18, 19]. Bien que tous les noyaux hypothalamiques contiennent de la CCK immunoréactive, 2. STRUCTURE Compte tenu des nombreux variants moléculaires de la CCK, il s’agit plus d’une famille que d’une entité, ce qui explique en partie les difficultés pour développer des méthodes de dosage immunologique parfaitement fiables et reflétant l’activité biologique [7]. La CCK se présente sous la forme de plusieurs séquences polypeptidiques dans les tissus et dans le sang circulant. Dans plusieurs Figure 1. Les séquences moléculaires de la cholécystokinine ( : clivages protéolytiques, en gras : séquence commune avec la gastrine). 5 Nutr Clin Métabol 2002 ; 16 : 4-13 C. Massoubre et al. les cellules contenant de la CCK sont présentes en grand nombre dans les noyaux supraoptiques, paraventriculaires et dorsomédians. Les zones extrahypothalamiques contenant de la CCK incluent l’hippocampe et les structures associées, les ganglions basaux, les amygdales, le septum, la substance grise périaqueducale, la substance noire, l’aire tegmentale ventrale, les tubercules olfactifs, le thalamus et la moelle épinière [20, 21]. Chez le rat, la cholécystokinine coexiste avec la dopamine dans les neurones mésencéphaliques du groupe A10, mais on note également la projection principale des neurones mixtes de l’aire tegmentale ventrale sur le noyau accumbens [22, 23]. La colocalisation avec la dopamine et/ou la neurotensine dans certains corps cellulaires de l’aire tegmentale ventrale a également été notée [22]. Ces neurones mixtes projettent au moins en partie sur le cortex préfrontal [24]. Des actions antagonistes entre les systèmes dopaminergiques nigrostriés et glutamatergiques avec la CCK semblent problables. Plusieurs neurones contenant de la CCK dans le cortex cérébral stockent aussi du GABA [25]. La CCK-8 coexiste avec la substance P dans la région péri-aqueducale, avec la sérotonine (5-HT) dans la medulla oblongata, avec l’ocytocine et la met-enképhaline dans le système hypothalamo-hypophysaire [26]. Dans le système périphérique, et plus particulièrement dans la muqueuse du duodénum et du jéjunum des mammifères, des cellules endocrines dites cellules I contiennent de la CCK identifiable par immunocytochimie. Rehfeld a montré que le duodénum et le jéjunum de l’homme et du chien contiennent des concentrations de CCK à peu près équivalentes à celles du cortex cérébral (530–2400 pmol/g tissu) : 10 % de peptides supérieurs à CCK-33 et CCK-39 (probablement de la CCK-58), 8 % de CCK-33 et 39,6 % de CCK avec une masse moléculaire entre CCK-8 et CCK-33, 60 % de CCK-8, 16 à 20 % de produits de clivage de 4 AA. Le système nerveux périphérique contient dans certaines parties du tractus gastro-intestinal de la CCK associée à des cellules neuronales et à des cellules non endocrines, plus de 80 % de l’activité étant due à de la CCK-8 [27]. La CCK a été également trouvée dans les terminaisons nerveuses des îlots pancréatiques et des fibres vagales afférentes [28], ce qui suggère que la CCK pourrait avoir un rôle de neuromédiateur ou de neuromodulateur. On note plusieurs avancées majeures dans le domaine des récepteurs de la CCK : la production de radio-ligands stables et très spécifiques, la découverte d’une grande variété d’agonistes et d’antagonistes très sélectifs, une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires du récepteur CCK-1, spécialement dans les acini pancréatiques, ainsi que l’élucidation de la structure moléculaire des protéines des récepteurs CCK-1 et CCK-2. Tous les récepteurs des peptides intestinaux appartiennent à la superfamille des récepteurs couplés à la protéine G qui consistent en une chaîne polypeptidique simple (350–450 AA) avec sept segments transmembranaires, un domaine N terminal extracellulaire et un domaine C terminal cytoplasmique [32]. Les récepteurs de la CCK ont été classés sur la base de leur affinité pour les agonistes peptidiques de la CCK et de la gastrine qui partagent la même séquence pentapeptidique COOH-terminale, mais diffèrent par leur sulfatation sur les résidus tyrosine et par leurs antagonistes récemment développés spécifiques des sous-types. Deux classes principales de récepteurs de la CCK ont été mises en évidence et ont été dénommées CCK-1 et CCK-2 (nouvelle nomenclature officielle ayant remplacé respectivement CCK-A et CCK-B). Les caractéristiques des récepteurs CCK-1 et CCK-2 sont résumées dans le Tableau I. Notons que les récepteurs CCK-2 ne peuvent pas être distingués des récepteurs de la gastrine [33 – 35]. On trouve les récepteurs CCK-1 dans les acini pancréatiques, la muqueuse gastrique, la vésicule biliaire, le muscle lisse gastrointestinal, certaines zones spécifiques du système nerveux central et périphérique (noyau accumbens postérieur, corne dorsale de la moelle épinière chez les primates, nerf vague) et dans certaines lignées cellulaires néoplasiques (carcinome pancréatique du rat, neuroblastome humain). Quant aux récepteurs CCK-2, ils sont prédominants dans le système nerveux central. La colocalisation de la CCK et de la dopamine dans des neurones des voies mésolimbiques et nigrostriatales et la présence de récepteurs de la CCK dans ces voies dopaminergiques a permis de démontrer le rôle régulateur de la CCK sur la libération de la dopamine et un rôle possible dans la pathogenèse de troubles du comportement et du mouvement liés à la dopamine chez l’homme comme la maladie de Parkinson, la chorée de Huntington et la schizophrénie [36]. On les retrouve aussi dans le noyau accumbens antérieur. Leur présence sur les cellules du système immunitaire telles que les lymphocytes et les monocytes a aussi été mise en évidence. Comme pour les récepteurs CCK-1, on trouve des récepteurs CCK-2 dans certaines lignées cellulaires cancéreuses comme le léiomyosarcome humain. 4. RÉCEPTEURS Ils constituent un des axes essentiels de recherche actuels sur la CCK [29 – 31]. Il faut remarquer cependant que peu de travaux ont été réalisés sur tissus humains. De tels travaux sont nécessaires sachant l’importance des différences interespèces concernant l’expression des récepteurs. 4.1. Couplage récepteur-effecteur Le mécanisme de transduction des récepteurs de la CCK a été bien mis en évidence dans les cellules des acini 6 La cholécystokinine : mise au point Nutr Clin Métabol 2002 ; 16 : 4-13 Tableau I. Caractéristiques des deux types principaux de récepteurs à la CCK. Nomenclature Masse moléculaire CCK-1 CCK-2 85–95 kDa 74–78 kDa CCK-8  gastrine, CCK-8
gastrine, CCK-8 désulfatée (≈ 500 à 1000 fois) CCK-8 désulfatée (0 à 10 fois) CCK-8 >>> CCK-4 (≈ 10000 fois) CCK-8 > CCK-4 (≈ 10 à 600 fois) L-364,718 L-365,260 Couplage à la protéine G oui oui Phospholipase C, inositol oui oui oui non Affinité Antagoniste sélectif Signal de transduction phosphate, diacylglycérol, Ca2+ cAMP Adapté de Wank [29]. pour stimuler la libération d’insuline, de glucagon, de somatostatine et de polypeptide pancréatique [42]. Dans la lignée cellulaire AR42J (carcinome pancréatique), il a été décrit un récepteur de grande affinité et de grande sélectivité pour un précurseur de la gastrine et la gastrine porteuse d’une glycine supplémentaire [43]. Ce récepteur appartiendra probablement à la famille des récepteurs de la CCK en attendant des études sur le signal de transduction et sa structure. pancréatiques, où la CCK stimule la libération d’enzymes digestives. L’occupation des sites membranaires du récepteur CCK-1 par la CCK initie un couplage à une protéine G. L’activation de la protéine G et le couplage par la suite à la phospholipase C conduit à l’hydrolyse de l’inositol biphosphate et à la formation d’inositol 1,4,5triphosphate (IP3) et de 1,2-diacylglycerol (DAG) [37]. L’augmentation de IP3 provoque la libération de Ca2+ intracellulaire et la DAG active la protéine kinase C (PKC) avec ensuite délocalisation de celle-ci du cytosol à la membrane. L’activation de la PKC et des kinases dépendantes du Ca2+ conduit à la phosphorylation de protéines multiples et enfin à la sécrétion d’enzymes digestives [29]. La cascade de transduction-signal pour les récepteurs CCK-2/gastrine a été beaucoup moins bien caractérisée à cause des difficultés à travailler avec des neurones isolés exprimant le récepteur CCK-2 ou des cellules de la muqueuse gastrique exprimant des récepteurs à la gastrine. 5. LIBÉRATION DE LA CHOLÉCYSTOKININE L’axe adréno-hypothalamo-hypophysaire, en particulier les glucocorticoïdes, semble jouer un rôle important dans la régulation des fluctuations circadiennes des peptides cérébro-intestinaux, de même que dans le cycle cellulaire du mucus gastro-intestinal [44]. Les stimuli qui permettent la libération de la CCK à partir du mucus duodénal varient probablement selon les espèces [45]. La concentration plasmatique en CCK augmente après un repas [46]. Bien que la plupart des aliments soit susceptible de provoquer une libération de CCK, les plus efficaces sont les produits de digestion des graisses et des protéines [47, 48]. Les triglycérides, pour être actifs, nécessitent une hydrolyse avec dispersion de leurs acides gras ; seuls les acides gras dont la chaîne possède au moins neuf atomes de carbone sont efficaces. Expérimentalement, l’oléate de sodium (C18) est le plus couramment employé. Les protéines doivent aussi être hydrolysées pour stimuler notablement la sécrétion de CCK. Parmi les acides aminés les plus efficaces chez l’homme, on trouve la phénylalanine. Les hydrates de carbone semblent de faibles stimulants. Seule une étude a montré une augmentation modeste 4.2. Nouveaux récepteurs potentiels de la CCK Une protéine se liant à la gastrine a été décrite dans la lignée cellulaire humaine de cancer du colon HCT116 [38] et dans la muqueuse gastrique [39]. Ce récepteur a une faible affinité pour la CCK et la gastrine et est la cible de l’effet antiprolifératif des antagonistes des récepteurs de la CCK. Des études sur la liaison et les effets biologiques de la gastrine sur une lignée cellulaire humaine du cancer du côlon (LoVo) suggère l’existence d’un autre type de récepteur de la CCK [40, 41]. Finalement, les résultats d’une étude suggèrent un autre type de récepteur de la CCK nommé CG-4 sur des îlots pancréatiques de porc. Ces récepteurs CG-4 ont 500 à 1 000 fois plus d’affinité pour la CCK-4 que la CCK-8 7 Nutr Clin Métabol 2002 ; 16 : 4-13 C. Massoubre et al. des concentrations plasmatiques de CCK après ingestion orale de glucose [48]. Il a été dit que l’acidité stimulait faiblement la libération de CCK contrairement à son effet sur la sécrétine. Cependant, une instillation intraduodénale de HCl 0,1 M provoque une libération observable de CCK chez l’homme [49]. Les inhibiteurs de la trypsine stimulent la libération de CCK chez le rat, augmentant à court terme la sécrétion pancréatique et à long terme le poids du pancréas. On peut envisager, au moins chez le rat, l’existence d’une boucle de rétrocontrôle de la sécrétion pancréatique. Chez l’homme, la bile intraluminale et aussi la trypsine exercent un effet rétroactif négatif sur la libération de la CCK [50]. Koide et al. [51] ont montré également que la bile endogène diminue les concentrations de CCK basales et postprandiales chez l’homme. Plusieurs études montrent que la libération de la CCK doit être influencée par le système nerveux autonome, mais les résultats actuels ne sont pas tous concordants. Par exemple, la stimulation électrique vagale induit une augmentation modeste des concentrations plasmatiques chez le porc tandis que la libération de la CCK ne change pas chez le chien. La stimulation vagale chez l’homme, induite par une hypoglycémie insulinique, provoque une légère et lente augmentation de la CCK plasmatique (mais non significative), qui a été attribuée à des facteurs non spécifiques plasmatiques interférant avec le dosage [52]. Il a été montré que la 5-HT et la CCK interagissent dans le cerveau, la première augmentant la libération de la deuxième par l’activation des récepteurs type 5-HT3 [53]. On a mis également en évidence une libération de la CCK induite par la bombésine [54]. Tableau II. Localisation et fonction des récepteurs de la CCK. CCK-1 CCK-2 Acini pancréatiques Tout le système nerveux central – sécrétion enzymatique ↑ – anxiété/attaques de panique – croissance – libération de dopamine ↓ Mucus gastrique Mucus gastrique – cellules principales/ pepsinogène ↑ – cellules D/analogue de la somatostatine – croissance – cellules pariétales/acide ↑ – cellules entérochromafines-like/ histamine ↑ – cellules principales/pepsinogène ↑ Vésicule biliaire et muscle Cellules immunitaires lisse gastrointestinal – lymphocytes T – contraction – monocytes – motilité Aires spécifiques des systèmes nerveux central et périphérique – satiété – libération de dopamine ↑ – analgésie opioïde ↓ Cellules néoplasiques Cellules néoplasiques/croissance – AR42J – cellules AR42J – CHP212 – léiomyosarcome – carcinome à petites cellules – carcinome gastrique – carcinome du colon D’après [29]. 6. PROPRIÉTÉS BIOLOGIQUES DE LA CHOLÉCYSTOKININE du contenu en ADN, en ARN et en protéines, et par un accroissement pondéral [57]. La CCK renforce ou potentialise la sécrétion de bicarbonates induite par la sécrétine dont la cible principale est représentée par les cellules des canaux pancréatiques. La CCK stimule aussi la sécrétion gastrique d’acide et de pepsinogène sur la plupart des préparations in vitro. In vivo, son effet sur la sécrétion acide est variable selon les espèces. Chez l’homme et le chien, elle stimule faiblement la sécrétion acide basale, mais inhibe la sécrétion stimulée par la gastrine. Ces effets complexes sont en relation avec l’existence de différents types de récepteurs dans la muqueuse gastrique (récepteurs gastrine et/ou CCK-2 sur les cellules pariétales acido-secrétantes ; récepteurs CCK-1 sur les cellules principales responsables de la sécrétion du pepsinogène). Elle stimule la sécrétion d’insuline (effet incrétine) et d’autres sécrétions endocrines du tube digestif (somatostatine, polypeptide Un nombre important d’effets biologiques a été attribué à la CCK en rapport avec les récepteurs CCK-1 et CCK-2 (Tableau II). La CCK a des effets multiples sur le tube digestif. Elle semble libérée localement à partir de l’intestin et agit localement ou de façon systémique pour stimuler la décharge des fibres vagales afférentes et pour modifier la fonction gastro-intestinale proximale [55]. Elle stimule la sécrétion enzymatique du pancréas. La CCK et les mécanismes cholinergiques ont un rôle important dans la coordination de la sécrétion de la lipase gastrique et de la lipase pancréatique pour optimiser la digestion des lipides alimentaires chez l’homme [56]. Les CCK-8, -33 et -58 sont équipotentes pour stimuler la sécrétion exocrine du pancréas [8]. La CCK augmente la croissance du pancréas, ce qui se traduit par une augmentation 8 La cholécystokinine : mise au point Nutr Clin Métabol 2002 ; 16 : 4-13 taire [66 – 70]. De plus, cet antagoniste augmente la faim chez l’homme [71]. On note cependant des variations interindividuelles considérables entre les concentrations plasmatiques de CCK et la sensation de satiété ou de faim [72]. Malgré le nombre d’indices en faveur d’un rôle physiologique de la CCK endogène dans la prise alimentaire, un nombre considérable d’études ont échoué à détecter une augmentation significative de la prise alimentaire après administration de L-364,718 [66, 67, 73 – 75]. La compréhension du rôle de la CCK endogène comme modulateur de la prise alimentaire s’est encore compliquée ensuite avec les résultats obtenus avec L-365,260, antagoniste sélectif du récepteur CCK-2. L’activité de L-365,260 stimulant la prise alimentaire et retardant la satiété postprandiale chez des rats semble supérieure à L-364,718 [75]. Malgré des controverses [67, 77 – 80], on peut penser que sous certaines conditions, le CCK-2 joue aussi un rôle de modulateur dans la prise alimentaire. Certains auteurs ont postulé que le stress ou l’anxiété active les récepteurs CCK-2 et auraient un rôle dans le comportement alimentaire [66, 68]. La cholécystokinine que l’on retrouve à la fois au niveau digestif et du système nerveux central est donc un acteur important dans la régulation du comportement alimentaire. Elle agit probablement par deux mécanismes différents pour inhiber la prise alimentaire ; à un niveau périphérique, elle agit comme un peptide modulateur des sécrétions digestives et des muscles gastro-intestinaux et, à un niveau central, elle agit sur les centres cérébraux de la faim. Une des voies informatives pour déclencher le réflexe satiétogène après le repas est vagale avec transmission initiale au noyau du tractus solitaire, zone qui intègre les signaux afférents provenant de la langue et du système gastro-intestinal. L’information afférente neuronale traverse ensuite cette zone jusqu’à l’hypothalamus. Ce facteur de satiété peut modifier la taille des repas individuels, mais son administration répétée ne change pas le poids corporel. Par exemple, quand la CCK-8 est automatiquement administrée aux rats au début de chaque repas spontané, la taille des repas diminue, mais les animaux compensent en initiant plus de repas et maintiennent donc ainsi leur poids corporel [81]. Kopin et al. [65], grâce à des souris sans récepteurs CCK-1, ou d’autres sans récepteurs CCK-2, ont montré que la diminution de la prise alimentaire est bien liée aux récepteurs CCK-1, mais que la cholécystokinine n’est pas essentielle pour le maintien du poids corporel à long terme. L’influence sur l’adiposité des facteurs de satiété est en fait limitée et implique l’existence d’autres signaux probablement proportionnels à la masse adipeuse et qui participe à l’homéostasie énergétique tels la leptine [81, 82]. Attoub et al. proposent que la cholécystokinine et la gastrine, via le récepteur CCK-2/gastrine, jouent un rôle physiologique dans la régulation à long terme de la leptine dans les adipocytes [83]. Récemment, la leptine a été mise en pancréatique, GIP, calcitonine) avec une puissance variable. Les voies cholinergiques semblent essentielles dans le relargage du Polypeptide Pancréatique stimulé par la CCK, et l’activité cholinergique intrapancréatique semble jouer un rôle limité [58]. La CCK agit sur les muscles gastro-intestinaux. Elle est le stimulus hormonal majeur dans la vidange postprandiale de la vésicule biliaire [59]. La CCK contracte la vésicule biliaire et relâche le sphincter d’Oddi, ce qui provoque une action coordonnée de l’évacuation biliaire. La CCK agit directement sur le muscle lisse de la vésicule (récepteurs CCK-1) et indirectement par l’intermédiaire de récepteurs nerveux activant des neurones inhibiteurs non cholinergiques, non adrénergiques dans le cas du sphincter d’Oddi. Les CCK-8, -33 et -58 contractent la vésicule biliaire avec la même puissance [8]. L’insuline semble impliquée dans l’effet inhibiteur de l’hyperglycémie sur la contraction de la vésicule biliaire due à la CCK [60]. Au niveau du sphincter inférieur de l’œsophage, la CCK provoque généralement une relaxation. Elle diminue l’évacuation gastrique in vivo, bien qu’elle contracte in vitro la plupart des préparations de muscles gastriques. La CCK contrôle principalement la vidange gastrique des liquides, mais peu des composants solides [61]. Elle accélère le transit de l’intestin grêle. La CCK et la voie neuronale régulent l’entrée de la nourriture dans le duodénum afin d’assurer la digestion effective et l’absorption [62]. Juanola et al. [63] ont également montré que les mastocytes de la muqueuse intestinale dégranulent sous l’action de la CCK endogène par stimulation des récepteurs CCK-2. La CCK représente un des peptides de la satiété [64]. Il a été montré chez plusieurs espèces de vertébrés tels le poisson rouge, la souris, le rat, le mouton, le porc, le singe et l’homme que l’administration de CCK diminue la prise alimentaire [65]. Des analyses ultérieures utilisant des agonistes sélectifs ont suggéré que la diminution de la consommation alimentaire résultant de la CCK exogène est liée au récepteur CCK-1 [66 – 68]. Ces recherches ont aussi suggéré que l’autre récepteur CCK-2/gastrine ne joue pas de rôle important dans l’inhibition de la prise alimentaire résultant de l’administration exogène du peptide. Le développement d’antagonistes spécifiques des récepteurs a permis d’explorer le rôle de la CCK à la fois exogène et endogène dans le comportement alimentaire. De nombreuses études ont démontré que l’antagoniste spécifique du récepteur CCK-1 (L-364,718) bloque l’inhibition de la prise alimentaire suite à l’administration de CCK-8 [66 – 68]. De plus, des expériences avec l’antagoniste L-364,718 vont dans le sens d’un rôle physiologique de la CCK-8 endogène comme médiateur du comportement alimentaire. En effet, l’administration de L-364,718 seul à des souris, rats, porcs ou singes augmente la prise alimen- 9 Nutr Clin Métabol 2002 ; 16 : 4-13 C. Massoubre et al. évidence dans l’épithélium gastrique, elle semble libérée par la cholécystokinine dans la circulation, mais le rôle physiologique de cette leptine gastrique n’est pas encore connu [84, 85]. Le vieillissement s’accompagne d’une diminution de l’appétit et d’un ralentissement de la vidange gastrique. Les concentrations plasmatiques de la CCK sont plus élevées chez les sujets âgés et pourraient contribuer à expliquer en partie ce phénomène et donc jouer un rôle dans la dénutrition via l’anorexie [86]. Récemment, Abdel-Wahab et al. [87] ont montré que la modification de structure de l’acide aspartique aminoterminal de la CCK-8 par glycation abolit ou antagonise l’activité insulinotropique de ce peptide. Cela augmente nettement l’effet de satiété périphérique sans influencer la sécrétion d’insuline et ainsi en évitant le risque d’une résistance à l’insuline ou d’une hypoglycémie. La CCK-8 modifiée structurellement pourrait représenter une hypothèse thérapeutique comme agent anti-obésité. Par ailleurs, certains auteurs ont montré que la consommation chronique d’alcool augmente la sensibilité à l’effet anorexigène de la cholécystokinine [88] et que ce peptide, de la même façon que la bombésine, inhibe la prise d’alcool dans de nombreuses espèces [89, 90]. Sur le plan psychique, la CCK joue un rôle dans les attaques de panique. Il a d’abord été observé que le traitement avec des benzodiazépines (BZP) antagonisait l’excitation induite par la CCK dans l’hippocampe du rat [91]. De plus, des rats auxquels avaient été injectés de la CCK-4 ont montré des comportements anxieux qui ont été antagonisés par des benzodiazépines. Il existe donc probablement des interactions indirectes entre le récepteur BZP et le système CCK qui auraient des conséquences possibles sur la régulation de l’anxiété [92]. Le rôle potentiel de la CCK dans les états anxieux et les attaques de panique a été évoqué suite à des recherches précliniques et cliniques [93 – 96]. Des études pertinentes chez l’animal et l’homme avec administration d’agonistes de la CCK existent, de même que des données récentes concernant la concentration de CCK-8 dans le liquide céphalo-rachidien chez des patients présentant des troubles paniques, boulimiques et obsessionnels compulsifs. On note une diminution des symptômes anxieux chez les sujets âgés après injection intraveineuse de CCK-4 par rapport aux sujets jeunes [97]. Des agents qui antagonisent spécifiquement les récepteurs CCK ont été décrits avec une utilisation potentielle thérapeutique de ces nouveaux produits [98 – 100]. À signaler que la 5-HT a été longtemps impliquée dans le contrôle de l’anxiété [101, 102] et qu’en général la stimulation du système 5-HT donne un effet anxiogénique. L’activité anxiolytique a été rapportée pour les antagonistes des récepteurs 5-HT3 [103]. Des études récentes [104] semblent montrer que la CCK et la 5-HT sont impliquées de façon interactive dans la régulation de l’anxiété. La CCK pourrait aussi jouer un rôle dans la physiopathologie de la schizophrénie en modulant la fonction dopaminergique cérébrale. Les concentrations de CCK sont en effet abaissées dans le cortex cérébral des schizophrènes surtout dans les lobes frontaux et temporaux [105]. La CCK-8 agit comme un antagoniste du récepteur endogène aux opioïdes dans le contrôle de la douleur, domaine en pleine évolution [106]. Le système de signal du phosphatidylinositol pourrait jouer un rôle important dans la médiation de cet effet antiopioïde [107]. Il a été démontré par exemple que le blocage des récepteurs à la CCK potentialise la réponse analgésique d’un placebo (due aux opioïdes endogènes), ce qui suggère un rôle inhibiteur de la CCK dans ce type d’analgésie [108]. Concernant le système immunitaire, la CCK inhibe les activités lymphocytaires telles la mobilité et la prolifération induite par les mitogènes [109]. La CCK augmente avec la renutrition la production de cytokines inflammatoires et d’eicosanoïdes par les monocytes [110]. La CCK favorise la croissance des tumeurs acineuses du pancréas ; la prolifération cellulaire est inhibée par les antagonistes des récepteurs gastrine/CCK. On retrouve fréquemment des récepteurs CCK-2/gastrine dans les carcinomes médullaires de la thyroïde, dans les cancers du poumon à petites cellules, dans les astrocytomes et dans les cancers du stroma ovarien. Les récepteurs CCK-1 sont rarement exprimés dans les tumeurs sauf dans les tumeurs gastroentéropancréatiques, les méningiomes et quelques neuroblastomes. Ces résultats pourraient avoir des implications à la fois pathologiques, diagnostiques et thérapeutiques [111]. CONCLUSION La cholécystokinine, facteur de signalisation que l’on retrouve à la fois au niveau digestif et au niveau du système nerveux central est donc un peptide régulateur important de l’organisme car elle agit comme une hormone au niveau périphérique et comme un neurotransmetteur au niveau du système nerveux central. Elle permet actuellement d’ouvrir plusieurs pistes physiopathologiques. La première concerne bien sûr la régulation de la prise alimentaire et l’induction de la satiété. La deuxième piste importante est la relation de la cholécystokinine à l’alcoolisme, car plusieurs études ont montré que cette hormone inhibe la prise d’alcool. Enfin il ne faut pas oublier le rôle de la CCK dans les troubles anxieux, ce qui pousse actuellement les équipes de recherche à mettre au point des antagonistes des récepteurs de la CCK. Il est donc important de constater que la cholécystokinine présente de nombreuses propriétés biologiques dans la sphère digestive et nutritionnelle et que certaines pourraient avoir dans l’avenir des implications pratiques. 10 La cholécystokinine : mise au point Nutr Clin Métabol 2002 ; 16 : 4-13 RÉFÉRENCES 21 Emson PC, Marley PD. Cholecystokinin and vasoactive intestinal polypeptide. In : Iversen L, Iversen SD, Snyder SH, editors. Handbook of psychopharmacology. New York : Plenum Publishing Co ; 1983, p. 255-306. 22 Hökfelt T, Rehfeld JF, Skirboli L, Ivemark B, Goldstein H, Markey K. 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