Patogenesis de la infeccion viral

Departamento de Microbiología Facultad de Medicina Sede Bogotá Manuel Antonio Vargas Córdoba Profesor Titular Objetivos de la sesión • ¿Cómo un agente viral causa enfermedad en el hospedero? • Reconocer los mecanismos de generación de enfermedad en la infecciones virales. • Identificar mecanismos ligados a la replicación viral. • Identificar mecanismos de modulación (evasión) de la respuesta inmune. Problema práctico • En un brote epidémico de HAV se observan diferentes tipos de cursos clínicos en los pacientes afectados: curso fatal, hepatitis aguda autolimitada y cuadros de infeción asintomáticos. – ¿Cuál es la razón para este tipo de comportamiento en diferentes individuos si la fuente de infección fue común? – ¿La respuesta inmune del hospedero influye en el curso de la enfermedad? – ¿La dosis infectante podría ser la causa de este fenómeno? – ¿Las patologías asociadas podrían estar involucradas? Problema práctico http://emedicine.medscape.com/article/177484-overview#a6 Patogénesis viral puntos claves • • • • • • ¿Cómo entra el virus al hospedero? ¿Cuál es la respuesta inicial? ¿Dónde ocurre la replicación inicial? ¿Como se disemina el virus en el hospedero? ¿Qué órganos se ven afectados? ¿El virus se elimina en su totalidad? – Infección aguda, crónica o persistente • ¿Cómo se transmite a otros hospederos susceptibles? Tejidos de replicación Virus Vasos sanguíneos Tracto respiratorio Tracto gastrointestinal Superficies topológicas según polarización celular: º Apical: mira hacia fuera. º Basal: mira hacia adentro. º Lateral: contactos entre los lados de la célula Vejiga Mucosa oral Mucosa genital Piel Principles of Virology. Fouth Edition. Flint, Racaniello, Rail, Skalka, Enquist. ASM. 2015. Vol 2 Figure 3.12 Elementos en juego en el curso de la infección viral HOSPEDERO INFECCION VIRAL RESPUESTA INMUNE Efectos sistémicos de las citoquinas e inflamación Principles of Virology. Fouth Edition. Flint, Racaniello, Rail, Skalka, Enquist. ASM. 2015. Vol 2 Figure 3.12 Tormenta de citoquinas SARS FluH5N1 FluH1N1 Ébola Viruela Micrology and Molecular Biology Reviews March 2012 Volume 76 Number 1p. 16–32 Estudio de la patogénesis viral In vitro In vivo Principles of Virology. Fouth Edition. Flint, Racaniello, Rail, Skalka, Enquist. ASM. 2015. Vol 2 Box 5.1 Estudio de la patogénesis viral in vivo Principles of Virology. Fouth Edition. Flint, Racaniello, Rail, Skalka, Enquist. ASM. 2015. Vol 2 Box 5.2 Determinantes de patogénesis • Interacción con el tejido blanco. – – – – – Acceso al tejido Presencia de receptores. Estabilidad del virus en el hospedero. (Tº, pH). Capacidad de causar viremia Capacidad de dirigirse al S.R.E. • Habilidad para lisar células (citopatogenicidad). – – – – – Eficiencia de la replicación viral. Mejor temperatura para infectar. Proteinas citotóxicas Inhibición de la síntesis de macromoléculas. Alteración del metabolismo celular. Determinantes de patogénesis • Respuesta inmune del hospedero. – – – – Respuesta intrínsica de la célula. Respuesta inmune innata. Respuesta inmune adquirida. Mecanismos virales de la modulación de respuesta. • Inmunopatología. – Síntomas y sistema de IFN. – Respuesta T retardada. – Anticuerpos, complemento, citotoxicidad mediada por anticuerpos, complejos inmunes. Elementos en juego en el curso de la infección viral • • • • • Edad de contacto con el agente infeccioso. Lugar de ubicación: urbano, rural, país. Clima y presencia de estaciones. Condiciones socioeconómicas. Factores genéticos. Determinantes de patogénesis Flint Principles of Virology. Molecular biology, pathogenesis and control Determinantes de enfermedad viral Flint Principles of Virology. Molecular biology, pathogenesis and control Componentes epidemiológicos Flint Principles of Virology. Molecular biology, pathogenesis and control Componentes epidemiológicos Flint Principles of Virology. Molecular biology, pathogenesis and control Vías de acceso al hospedero • Capas de células vivas se encuentran en contacto con el medio externo para realizar diferentes actividades: • Intercambio gaseoso • Absorber nutrientes • Liberar orina y secresiones sexuales Virología Médica. Coedición Universidad Nacional de Colombia-Manual Moderno. Vargas-Córdoba MA. 2016. pag. 92 Modos de transmisión viral Virología Médica. Coedición Universidad Nacional de Colombia-Manual Moderno. Vargas-Córdoba MA. 2016. pag. 92 Períodos de incubación Virología Médica. Coedición Universidad Nacional de Colombia-Manual Moderno. Vargas-Córdoba MA. 2016. pag. 99 Períodos de incubación Kaslow: Viral infections of humans: epidemiology and control. 2014 Replicación viral en células del sistema inmune Virología Médica. Coedición Universidad Nacional de Colombia-Manual Moderno. Vargas-Córdoba MA. 2016. pag. 100 Infección aguda. • • • • Inicio súbito o incidioso. Curso autolimitado. El virus se elimina en pocos días. Ejemplos: – Rinovirus. – Influenza. – Rotavirus. Curso de la infección aguda Periodo de Incubación Periodo de convalescencia Replicación viral Vargas MA Virología Médica. Curso clínico de la infección viral aguda Virología Médica. Vargas-Córdoba MA. 2016. pag. 93 Patogénesis viral definición • Patogénesis se define como el proceso por el cual los agentes virales entran al hospedero y producen cambios fisiopatológicos que causan enfermedad en el hospedero. • Componentes de la infección viral – Efectos de la replicación en el hospedero. – Efectos de la respuesta del hospedero ante el agente y su propio organismo. • La patogénesis va desde cuadros leves a severas. • La patogénesis ha evolucionado hacia una ciencia mecanística. Virología Médica. Vargas-Córdoba MA. 2016. pag. 88-93 Rutas de entrada • • • • • • Respiratoria. Entérica (oro-fecal). Sexual. Parenteral asociadas al uso de drogas. Trasplantes, trasfusiones o uso de derivados sanguíneos. Zoonosis – Transmitidas por vectores. • Reservorio humano (Dengue). • Reservorio animal (Fiebre amarilla, aves). – Mordedura de animales infectados (rabia). – Contacto con animales infectados (Hanta, Nipah, Poxvirus). Adenovirus: rutasrespiratoria y gastrointestinal Principles of Virology. Fouth Edition. Flint, Racaniello, Rail, Skalka, Enquist. ASM. 2015. Vol 2 Figure 3.12 Patrones de infección viral Infección aguda Infección persitente Infección latente Virus lento Principles of Virology. Fouth Edition. Flint, Racaniello, Rail, Skalka, Enquist. ASM. 2015. Vol 2 Figure 5.1 Persistencia viral Principles of Virology. Fouth Edition. Flint, Racaniello, Rail, Skalka, Enquist. ASM. 2015. Vol 2 tabla 5.2 Infección viral de curso bifásico Virología Médica. Coedición Universidad Nacional de Colombia-Manual Moderno. Vargas-Córdoba MA. 2016. pag. 94 Tropismo viral: receptores y antireceptores Virología Médica. Coedición Universidad Nacional de Colombia-Manual Moderno. Vargas-Córdoba MA. 2016. pag. 96 Diseminación de agentes virales Virología Médica. Coedición Universidad Nacional de Colombia-Manual Moderno. Vargas-Córdoba MA. 2016. pag. 97 Anticuerpos preformados y cargas virales Virología Médica. Coedición Universidad Nacional de Colombia-Manual Moderno. Vargas-Córdoba MA. 2016. pag. 103 Teoría de los superantígenos Virología Médica. Coedición Universidad Nacional de Colombia-Manual Moderno. Vargas-Córdoba MA. 2016. pag. 103 Especificidad de superantígenos Virología Médica. Coedición Universidad Nacional de Colombia-Manual Moderno. Vargas-Córdoba MA. 2016. pag. 103 Virus e interferencia en la presentación antigénica 1. Bloqueo en el procesamiento por parte del proteasoma. 2. Interferencia en la captura por las proteínas TAP. 3. Retención en el retículo endoplásmico granuloso (REG). 4. Degradación del MHC-I con péptido procesado en los lisosomas. 5. Degradación de los MHCII por los proteasomas. Virología Médica. Coedición Universidad Nacional de Colombia-Manual Moderno. Vargas-Córdoba MA. 2016. pag. 107 Modulación de la expresión MHC-II por virus Virología Médica. Coedición Universidad Nacional de Colombia-Manual Moderno. Vargas-Córdoba MA. 2016. pag. 109 Virus y cáncer Virología Médica. Coedición Universidad Nacional de Colombia-Manual Moderno. Vargas-Córdoba MA. 2016. pag. 109 Virus y oncogenes Virología Médica. Coedición Universidad Nacional de Colombia-Manual Moderno. Vargas-Córdoba MA. 2016. pag. 109 Apoptosis • Las alteraciones bioquímicas generadas por la replicación viral pueden inducir un proceso controlado de muerte celular programada. • Se producen estímulos internos o externos que convergen en vías comunes como las caspasas. • Elimina células infectadas. • Los restos celulares son tomados por células presentadoras del antígeno (Macrófagos y DC). Apoptosis Compactación y agregación de la cromatina. Condensación del citoplasma. Fragmentación del núcleo. Distorsión o enrollamiento de la membrana Formación de cuerpos apoptóticos Fagocitosis de cuerpos apoptóticos Apoptosis en una célula CD4+ ADN de células normales y apoptóticas Célula CD4+ normal Célula CD4+ en fase inicial de apoptosis Célula CD4+ en fase terminal de apoptosis Flint, Enquist, Racaniello, Skalka. Principles of Virology. Volume 2. Pathogenesis and Control. 2009 Regulación de la apoptosis Flint Principles of Virology. Molecular biology, pathogenesis and control Modulación de la apoptosis por virus Virología Médica. Coedición Universidad Nacional de Colombia-Manual Moderno. Vargas-Córdoba MA. 2016. pag. 118 Evasión de la respuesta inmune por virus Virología Médica. Coedición Universidad Nacional de Colombia-Manual Moderno. Vargas-Córdoba MA. 2016. pag. 110 Polarización en la liberación de virus Virus influenza: células MDCK Virus sarampión: células Caco 2 Virus estomatitis vesicular: células MDCK Principles of Virology. Fouth Edition. Flint, Racaniello, Rail, Skalka, Enquist. ASM. 2015. Vol 2 Figure 3.12 ECP: virus HSV Células Vero sin inóculo HSV-1 5 días posinoculación ECP: virus HSV Células Vero E6 sin inóculo SARS 1 día posinoculación Extensión de la infección • Los virus pueden permanecer localizados a una superficie o extender a otros tejidos incluido el sistema inmune. • Los virus que se diseminan causan infecciones sistémicas. • Las barreras anatómicas e inmunes deben ser “violadas”. • Las barreras de tejidos subyacentes (fluidos, linfáticos, fagocitos, etc. limitan la diseminación. • Utilización de la polaridad celular. • Diseminación hemática – Viremia primaria. – Viremia secundaria Transmisión • El sitio de eliminación viral y la estabilidad física de la partícula viral determinan las vías de transmisión. • Los virus cubiertos son frágiles, sensibles a el estrés físico (pH, desecación, temperatura) por lo tanto se transmiten por contacto directo. • Los virus desnudos son mas resistentes por lo que se pueden transmitir por fomites, alimentos, aguas o vía respiratoria. • Econichos específicos. Infección crónica persistente. • Inicio súbito o incidioso. • Curso corto de la fase aguda. • El virus se produce en forma continua por mas de 6 meses. • El virus se elimina en forma crónica. • Ejemplos: – Hepatitis B. – Hepatitis C. – VIH Infección persistente con inicio agudo • • • • • Inicio súbito. Curso corto de la fase aguda. El virus queda latente y no sale del hospedero. El virus se reactiva a lo largo de la vida. Ejemplos: – Herpes simple. – Epstein Barr. – Citomegalovirus. Virus lento • • • • • Períodos de incubación prolongados. Enfermedad lenta y progresiva. El virus queda latente y no se del hospedero. El virus se reactiva a lo largo de la vida. Ejemplos: – Virus de inmunodeficiencia humana. – Sarampión. – Priones. Transmisión viral • • • • • Iatrogénica. Nosocomial. Vertical. Horizontal. Germinal. Efecto de la infección HIV en el sitema inmune • Linfopenia. • Disminución en el número de células CD4. • Alteración en las reacciones de hipersensibilidad retardada. • Activación policlonal de células B. • Disminución en la respuesta humoral a nuevos antígenos. • Disminución de la respuesta proliferativa a mitógenos de linfocitos T y B. • Disminución de la respuesta de citotoxicidad. • Disminución de la respuesta de células NK. • Disminución en la expresión de proteínas del MHC de clase II. • Disminución en la producción de IFN-γ. • Disminución en la producción de IL-2. • Disminución en la quimiotaxis de monocitos. Virología Médica. Vargas-Córdoba MA. 2016. pag. 101 Mortalidad según patología Infección aguda típica • Inicio súbito. • Curso corto. •El virus se elimina por corto período de tiempo. Principles of Virology. Fouth Edition. Flint, Racaniello, Rail, Skalka, Enquist. ASM. 2015. Vol 2 Fig 5.3 http://expasy.org/viralzone/all_by_protein/875.html Antagonistas virales Inmunidad vs inmunopatogénesis 514 | july 2010 | VOLUME 10 www.nature.com/reviews/immunol Respuesta proinflamatoria vs anti-inflamatoria 514 | jULy 2010 | VOLUME 10 www.nature.com/reviews/immunol Infección: Variación estacional VRS Excreción viral • Cómo pasa un virus entre dos hospederos? • Contacto estrecho. • Eliminación por fluidos corporales: saliva, heces, orina, secresiones genitales, leche materna, células descamativas. • En el sistema nervioso central el virus queda atrapado, pero se ha eliminado de otros sitios de replicación (órganos internos). Vargas MA Virología Médica. 2016 Excreción viral Virología Médica. Coedición Universidad Nacional de Colombia-Manual Moderno. Vargas-Córdoba MA. 2016. pag. Bloqueo de la presentación Ag Flint, Enquist, Racaniello, Skalka. Principles of Virology. Volume 2. Pathogenesis and Control. 2009 Deriva antigénica: reordenamiento genético Flint, Enquist, Racaniello, Skalka. Principles of Virology. Volume 2. Pathogenesis and Control. 2009 Recombinación genética Flint, Enquist, Racaniello, Skalka. Principles of Virology. Volume 2. Pathogenesis and Control. 2009 Modelo de varicela zoster Flint, Enquist, Racaniello, Skalka. Principles of Virology. Volume 2. Pathogenesis and Control. 2009