e-ISSN:2528-66510; Volume 6; No.

2 (June, 2021): 376-385 Jurnal Human Care

PERAN PROPROTEIN CONVERTASE SUBTILISIN / KEXIN TYPE 9

(PCSK9) SEBAGAI KONTROL DISLIPIDEMIA
PADA CARDIOVASCULAR DISEASE
Rizki Widyarsya1*, Akmal M.Hanif2
1
RSUP Dr. M. Djamil Padang
2
Subbagian Kardiologi Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Andalas,
RSUP Dr. M. Djamil Padang
*Email Korespondensi : rizkiwidyarsya@gmail.com

Submitted: 05-02-2021, Reviewer: 26-02-2021, Accepted: 26-02-2021

ABSTRACT
The cause of the highest morbidity and mortality worldwide is cardiovascular disease. The estimated
annual incidence of myocardial infarction in the US is 550,000 new attacks and 200,000 recurrent
attacks with the mean age at the time of first attack being 65.1 years for men and 72.0 years for
women. Whereas in Indonesia itself, based on data from the National Basic Health Research
(RISKESDAS) in 2018, 1.5% of the entire population in Indonesia suffers from cardiovascular disease
with nearly 80% affecting the population aged> 45 years and it is more common in women than men.
Lipid-lowering therapy with statins is very useful for the prevention of primary and high-risk
atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). PCSK9 inhibitor is a new drug that responds very
well to hypercholestrolemia conditions, PCSK9 was discovered 14 years ago, which is responsible for
the occurrence of familial hypercholesterolemia. PCSK9 is located at the LDL and ApoB receptors on
the short arm of chromosome Ip32.3 and all three are associated with cholesterol metabolism.
Improvements in cardiovascular outcomes were observed with combination treatment statin with
ezetimibe, but these improvements not significant, and the results on monotherapy with ezetimibe
were limited so that the proprotein convertase subtilisin / kexin type 9) inhibitors evolocumab and
alirocumab have been associated with reduced LDL-C levels and cardiovascular events from 20%
become 5.9% .

Keywords— Dyslipidemia, PCSK9 inhibitor, Cardiovascular Disease

ABSTRAK
Penyebab morbiditas dan mortalitas tertinggi di seluruh dunia adalah penyakit kardiovaskular.
Perkiraan insiden infark miokard tahunan di AS adalah 550.000 serangan baru dan 200.000 serangan
berulang dengan usia rata-rata pada saat serangan pertama adalah 65,1 tahun untuk pria dan 72,0
tahun untuk wanita. Sedangkan di Indonesia sendiri, berdasarkan data Riset Kesehatan Dasar
Nasional (RISKESDAS) tahun 2018, 1,5% dari seluruh populasi di Indonesia menderita penyakit
kardiovaskular dengan hampir 80% diderita oleh populasi dengan usia > 45 tahun dan lebih banyak
terjadi pada wanita dibandingkan pria. Terapi penurun lipid dengan statin sangat bermanfaat untuk
pencegahan penyakit kardiovaskular atherosclerotic primer dan risiko tinggi (ASCVD). PCSK9
inhibitor adalah obat baru yang memberikan respon yang sangat bagus terhadap kondisi
hiperkolestrolemia, PCSK9 ditemukan 14 tahun yang lalu, yang bertanggung jawab terhadap
terjadinya hiperkolesterolemia familial. PCSK9 terletak pada reseptor LDL dan ApoB pada lengan
pendek kromosom Ip32.3 dan ketiganya berhubungan dengan metabolisme kolesterol. Perbaikan
dalam hasil kardiovaskular diamati dengan pengobatan kombinasi statin dengan ezetimibe, namun
perbaikan ini sangat terbatas, dan pada monoterapi dengan ezetimibe hasilnya tidak signifikan
sehingga proprotein convertase subtilisin / kexin tipe 9 inhibitor evolocumab dan alirocumab telah
dikaitkan dengan pengurangan kadar LDL-C dan angka kejadian kardiovaskular resiko berkurang dari
20% menjadi 5.9%.

Kata Kunci : Dislipidemia, PCSK9 inhibitor, Penyakit Kardiovaskular

376
e-ISSN:2528-66510; Volume 6; No.2 (June, 2021): 376-385 Jurnal Human Care

PENDAHULUAN melakukan pencegahan terhadap kedua

Salah satu penyebab morbiditas dan penyakit ini, karena meskipun kebanyakan
mortalitas tertinggi di seluruh dunia adalah faktor risikonya sama untuk semua negara,
penyakit kardiovaskular. Penyakit namun ada perbedaan pendekatan antar
kardiovaskular membunuh lebih dari empat negara dalam masalah budaya, sosial
juta orang di Eropa setiap tahunnya dengan ekonomi dan juga ketersediaan obat. Data
angka kejadian lebih banyak pada wanita RISKESDAS tahun 2013 menunjukkan
(55%) dibandingkan pria (45%), meskipun bahwa 35,9 % dari penduduk Indonesia yang
angka kematian akibat penyakit berusia ≥ 15 tahun memiliki kadar kolesterol
kardiovaskular pada usia sebelum 65 tahun ≥ 200 mg/dl dimana wanita lebih banyak
lebih sering terjadi pada pria dibandingkan dibandingkan pria dan penduduk perkotaan
wanita.1,2,3 lebih banyak dari di pedesaan. Data
Perkiraan insiden infark miokard RISKEDAS tersebut juga menunjukkan
tahunan di AS adalah 550.000 serangan baru gambaran dislipidemia yang terjadi pada
dan 200.000 serangan berulang dengan usia masyarakat Indonesia dimana 15,9 %
rata-rata pada saat serangan pertama adalah populasi yang berusia ≥ 15 tahun mempunyai
65,1 tahun untuk pria dan 72,0 tahun untuk kadar low density lipoprotein (LDL) yang
wanita. Sedangkan di Indonesia sendiri, sangat tinggi (≥ 190 mg/dl), 22,9 %
berdasarkan data Riset Kesehatan Dasar mempunyai kadar high density lipoprotein
Nasional (RISKESDAS) tahun 2018, 1,5% (HDL) < 40 mg/dl, dan 11,9 % dengan kadar
dari seluruh populasi di Indonesia menderita trigliserida yang sangat tinggi (≥ 500
penyakit kardiovaskular dengan hampir 80% mg/dl).7
diderita oleh populasi dengan usia > 45 tahun Terjadinya dislipidemia disebabkan oleh
dan lebih banyak terjadi pada wanita terganggunya metabolisme lipid akibat
dibandingkan pria.3,4 interaksi faktor genetik dan faktor
Pentingnya pencegahan penyakit lingkungan. Meskipun terdapat bukti
kardiovaskular tetap perlu dilakukan pada hubungan antara kolesterol total dengan
berbagai populasi yang berbeda. Pada kejadian penyakit kardiovaskular, hubungan
populasi umum pencegahan ini dilakukan ini dapat menyebabkan kesalahan
dengan mempromosikan perilaku gaya hidup interpretasi di tingkat individu seperti pada
sehat, sedangkan pada tingkat individu yang wanita yang sering mempunyai kadar
memiliki faktor risiko dengan mengubah kolesterol HDL yang tinggi. Kejadian serupa
gaya hidup yang tidak sehat seperti diet yang juga dapat ditemukan pada subjek dengan
buruk, kurangnya aktivitas fisik dan diabetes atau sindrom metabolik dimana
merokok serta dengan mengurangi faktor kadar kolesterol HDL sering ditemukan
risiko penyakit kardiovaskular seperti rendah. Pada keadaan ini, penilaian risiko
peningkatan kadar lemak atau tekanan darah. hendaknya melibatkan analisis berdasarkan
Pencegahan yang efektif dalam mengurangi kadar kolesterol HDL dan LDL.6
dampak penyakit kardiovaskular dengan Banyak bukti yang menunjukkan peran
menjauhi faktor risiko dapat mencegah sentral dislipidemia dalam pengembangan
setidaknya 80% dari penyakit aterosklerosis dan kejadian penyakit
kardiovaskular, sehingga memberikan nilai kardiovaskular. Tatalaksana dislipidemia
tambah untuk mengurangi penyakit kronis haruslah meliputi modifikasi gaya hidup dan
lainnya. 1,2,5 farmakoterapi berdasarkan identifikasi
Untuk mengupayakan penurunan kelompok yang berisiko tinggi, sedang, atau
jumlah kematian akibat penyakit rendah terhadap kejadian penyakit
kardiovaskular dan stroke, World Health kardiovaskular.7
Organization (WHO) menyarankan agar Terapi penurun lipid dengan statin sangat
setiap negara membuat kebijakan untuk bermanfaat untuk pencegahan penyakit

377
e-ISSN:2528-66510; Volume 6; No.2 (June, 2021): 376-385 Jurnal Human Care

kardiovaskular atherosclerotic primer dan plasma. Senyawa lipid dengan apoprotein

risiko tinggi (ASCVD). Namun demikian, dikenal sebagai lipoprotein. Berdasarkan
beberapa pasien tidak dapat mentolerir dosis kandungan lipid dan jenis apoprotein yang
statin yang direkomendasikan dan sebagian terkandung maka dikenal lima jenis
besar tidak mencapai pengurangan kolesterol liporotein yaitu kilomikron, Very Low
lipoprotein densitas rendah (LDL-C) yang Density Lipoprotein (VLDL), Intermediate
memadai, meskipun mendapat terapi statin Density Lipoprotein (IDL), Low Density
intensitas tinggi beberapa pasien yang Lipoprotein (LDL), dan High Density
mencapai pedoman pengurangan yang Lipoprotein (HDL). Kelainan fraksi lipid
disarankan masih memiliki risiko ASCVD yang utama adalah kenaikan kadar kolesterol
berulang yang tinggi. Akibatnya, terapi total, Low Density Lipoprotein (LDL),
alternatif untuk menurunkan LDL-C semakin trigliserida, serta penurunan High Density
banyak dilakukan penelitian.8 Lipoprotein (HDL). Dislipidemia merupakan
PCSK9 inhibitor adalah obat baru faktor risiko primer untuk terjadinya
yang memberikan respon yang sangat bagus penyakit kardiovaskular.5,9
terhadap kondisi hiperkolestrolemia, PCSK9 Tingkat risiko penyakit kardiovaskular
ditemukan 14 tahun yang lalu, yang ditetapkan berdasarkan keberadaan penyakit
bertanggung jawab terhadap terjadinya kardiovaskular, diabetes, PGK, faktor risiko
hiperkolesterolemia familial. PCSK9 terletak tunggal yang berat terutama hipertensi dan
pada reseptor LDL dan ApoB pada lengan hiperkolesterolemia familial (FH).
pendek kromosom Ip32.3 dan ketiganya
berhubungan dengan metabolisme kolesterol. HASIL DAN PEMBAHASAN
Perbaikan dalam hasil kardiovaskular Penghitungan tingkat risiko penyakit
diamati dengan pengobatan kombinasi kardiovaskular dengan sistem SCORE
dengan ezetimibe, namun peningkatan ini diberlakukan bagi individu tanpa riwayat
sederhana, dan hasilnya pada monoterapi penyakit kardiovaskular sebelumnya.
dengan ezetimibe terbatas sehingga Kategori risiko dan komponennya dapat
proprotein convertase subtilisin / kexin tipe dilihat pada Tabel 1. Khusus untuk pasien
9) inhibitor evolocumab dan alirocumab dengan tingkat risiko penyakit
telah dikaitkan dengan pengurangan kadar kardiovaskular menengah, perlu diawasi
LDL-C dan angka kejadian kardiovaskular.8 lebih lanjut dengan mempertimbangkan
Penelitian pada 9.524 subjek faktor risiko lain seperti riwayat PJK dalam
keturunan Eropa, 3,2% heterozigot untuk keluarga, obesitas sentral, kadar kolesterol
varian missense PCSK9 p.R46L, terjadi HDL yang rendah, dan trigliserida yang
pengurangan 15% dan 47% per tahun resiko tinggi. Keberadaan faktor risiko tersebut
LDL-C dan ASCVD. Studi Kohort dapat mengubah tingkat risiko pasien dari
Skandinovia pada 66.000 individu: dengan menengah ke tinggi.1,6
heterozigot untuk alel PCSK9 p.R46L Kadar kolesterol total direkomendasikan
memiliki pengurangan 12% dan 28% untuk digunakan untuk memperkirakan
pengurangan risiko LDL-C dan ASCVD. risiko penyakit kardiovaskular melalui
Varian p.R46L secara fungsional terkait sistem SCORE. Namun, dalam kasus
dengan penurunan sekresi protein, individu, kolesterol total tidak sepenuhnya
mengurangi fosforilasi, dan mengurangi bermanfaat bahkan mungkin menyesatkan.
afinitas pengikatan untuk LDLR.7,8 Pasien-pasien tersebut selalu berisiko
tinggi dan harus mendapat perhatian khusus.
TINJAUAN PUSTAKA Penilaian faktror risiko seperti FRS dan
Dislipidemia adalah kelainan metabolisme SCORE tidak cocok untuk mereka yang
lipid yang ditandai dengan peningkatan menderita FH karena pasien ini memiliki
maupun penurunan fraksi lipid dalam risiko penyakit kardiovaskular yang jauh

378
e-ISSN:2528-66510; Volume 6; No.2 (June, 2021): 376-385 Jurnal Human Care

lebih tinggi karena paparan seumur hidup karena kurangnya data kohort nasional di
terhadap peningkatan kadar kolesterol LDL sebagian besar negara. Penting untuk
plasma. Sehingga setiap populasi yang disadari bahwa keakuratan penilaian faktor
berbeda akan memiliki cara penilaian risiko dalam memperkirakan risiko di masa
risikonya sendiri. Namun, ini tidak praktis depan akan sulit dipastikan.1,10,11

Tabel 1.Kategori risiko CVD

Kategori Risiko Ketentuan
Risiko sangat Pasien dengan salah satu dari :
tinggi  Riwayat CVD yang terdokumentasi secara klinis atau terdeteksi melalui
pencitraan
 DM dengan kerusakan target organ seperti proteinuria atau dengan faktor risiko
mayor seperti merokok, hipertensi, atau dislipidemia
 PGK berat (GFR <30 mL/menit/1,73m2)
 Nilai SCORE ≥10% .
Risiko tinggi Pasien dengan:
 Faktor risiko tunggal yang meningkat bermakna, khususnya kolesterol total >
310 mg/dL (misal pada hiperkolesterolemia familial) atau TD ≥ 180/110
mmHg
 Kebanyakan pasien dengan DM (beberapa pasien usia muda dengan DM tipe 1
dapat memiliki risiko menengah atau rendah)
 PGK sedang (GFR 30-59 mL/menit/1,73m2)
 Nilai SCORE ≥5% dan <10%
Risiko Nilai SCORE ≥1% dan <5%
menengah
Risiko rendah Nilai SCORE <1%

Prinsip dasar dalam terapi farmakologis kemudian hari. Jenis terapi farmakologis
untuk dislipidemia adalah untuk menurunkan yang dapat digunakan pada pasien
risiko terjadinya penyakit kardiovaskular di dislipidemia seperti yang tertera pada tabel 2.

Tabel 2. Pilihan terapi farmakologis dislipidemia

Jenis Obat Efek Lipid

HMG-CoA Reductase Inhibitors LDL-C ↓ 21-55%
(Statin) HDL-C ↑ 2-10%
TG ↓ 6-30%
Fibric-Acid Derivatives (Fibrat) LDL-C ↓ 20-35%
(fenofibrat)
HDL-C ↑ 6-18%
TG ↓ 20-35%
Cholesterol LDL-C ↓ 10-18% (monoterapi)
Absorption Kombinasi :
Inhibitors (a) statins: ↓ 25%
(b) fenofibrat:
↓ 20-22%
Proprotein LDL-C ↓ 48-71%
convertase Non- HDL-C ↑ 49-58%
subtilisin/kexin type 9 (PCSK 9)inhibitors TC ↓ 36-42%

379
e-ISSN:2528-66510; Volume 6; No.2 (June, 2021): 376-385 Jurnal Human Care

Bile-Acid LDL-C ↓15-25%

Sequestrants HDL-C ↑3-5%
(Anion exchange TG ↔ / ↑
resins)
Nicotinic Acid LDL-C ↓ 10-25%
(Niacin) HDL-C ↑10-35%
TG ↓ 20-30%

PCSK9 INHIBITOR telah dikaitkan dengan pengurangan kadar

Proprotein Convertase Subtilisin / LDL-C dan angka kejadian kardiovaskular.12
Kexin Type 9 (PCSK9) adalah gen yang Penelitian pada 9.524 subjek keturunan
terletak pada kromosom 1p32.3 yang Eropa, 3,2% heterozigot untuk varian
diproduksi terbanyak oleh hati, dan saluran missense PCSK9 p.R46L, terjadi
pencernaan. PCSK9 terletak pada reseptor pengurangan 15% dan 47% per tahun resiko
LDL dan ApoB pada lengan pendek LDL-C dan ASCVD. Studi Kohort di
kromosom Ip32.3 dan ketiganya Skandinovia pada 66.000 individu, dengan
berhubungan dengan metabolisme kolesterol. heterozigot untuk alel PCSK9 p.R46L
PCSK9 berfungsi meningkatkan kadar LDL memiliki 12% dan 28% pengurangan risiko
Cholesterol (LDL-C) melalui degradasi LDL-C dan ASCVD. Varian p.R46L secara
LDL-Receptor (LDLR). PCSK9 inhibitor fungsional terkait dengan penurunan sekresi
adalah obat baru yang memberikan respon protein, mengurangi fosforilasi, dan
yang sangat baik terhadap kondisi mengurangi afinitas pengikatan untuk
hiperkolesterolemia.12,4 LDLR. 13,14
Terapi penurun lipid dengan statin sangat
bermanfaat untuk pencegahan penyakit
kardiovaskular primaryatherosclerotic primer PATOFISIOLOGI
dan risiko tinggi (ASCVD). Namun PCSK9 adalah protein yang larut air,
demikian, beberapa pasien tidak dapat dengan target degradasi ikatan LDLR pada
mentolerir dosis statin yang membran ekstraseluler melalui rute ulang
direkomendasikan dan sebagian besar pasien yang kembali ke jalur lisosom. Di tingkat
tidak mencapai pengurangan kolesterol molekul, PCSK9 menghambat LDLR dalam
lipoprotein densitas rendah (LDL-C) yang sebuah konformasi (terbuka) terbatas. Hal ini
memadai, meskipun dengan terapi statin tercapai ketika terjadi ikatan domain katalitik
intensitas tinggi, pasien yang mencapai PCSK9 dan EGF-A domain LDLR. Reseptor
pedoman pengurangan yang disarankan LDL seperti PCSK9 terbanyak di hati, organ
masih memiliki risiko ASCVD berulang utama yang bertanggung jawab terhadap
yang tinggi. Penelitian untuk mencari terapi pembersihan LDL plasma. Jumlah reseptor
alternatif untuk menurunkan kadar LDL-C LDL pada permukaan sel hati menentukan
semakin banyak dilakukan. Sampai saat ini tingkat pembersihan LDL dari aliran darah.
perbaikan hasil kardiovaskular tercatat PCSK9 menjadi target yang penting untuk
dengan pengobatan kombinasi statin dengan mengontrol homeostasis lipid. PCSK9 akan
ezetimibe, namun peningkatan yang terjadi menyebabkan terjadinya penurunan dari
tidak terlalu signifikan, dan hasil dari jumlah LDLR akibat dari proses degradasi
kejadian kardiovaskular setelah pemberian yang terjadi, jumlah LDLR yang sedikit akan
monoterapi dengan ezetimibe terbatas. menyebabkan penurunan jumlah LDL-C
Proprotein convertase subtilisin / kexin tipe yang akan diikat oleh LDL-R yang kemudian
9) inhibitor evolocumab dan alirocumab

380
e-ISSN:2528-66510; Volume 6; No.2 (June, 2021): 376-385 Jurnal Human Care

menyebabkan terjadinya peningkatan kadar LDL-C pada pasien, hal ini dapat dilihat
pada gambar 114,15 jumlah reseptor LDL yang lebih banyak di
permukaan sel. Ekspresi reseptor LDL yang
lebih tinggi pada permukaan sel mengarah
pada peningkatan clearance yang akan
menghasilkan penurunan kadar LDL, hal ini
dijelaskan pada gambar 3. Penelitian pra-
klinis yang telah dilakukan memberikan hasil
yang menjanjikan, pengembangan inhibitor
terapi PCSK9 telah dilaporkan dari fase 2
dan 3 studi klinis, perkembangan ini terjadi
pada pasien familial hiperkolesterolemia atau
kondisi statin-toleran dengan pencapaian
kadar LDL-C yang kurang optimal.
Hiperkolesterolemia berat dapat terjadi tanpa
adanya riwayat keluarga dengan
hiperkolesterolemia maupun dengan riwayat
Gambar 1. Patofisiologi PCSK9 keluarga seperti pada hiperkolesterolemia
familial (FH).12

Gambar 3.Mekanisme kerja PCSK9 inhibitor

Gambar 2. Pengaturan PCSK9
FH adalah kelainan autosomal dominan
Pengaturan ritme makan dan puasa yang umum disebabkan oleh mutasi pada
sehari-hari mencerminkan terdapatnya gen reseptor LDL densitas rendah yang
hubungan antara tingkat PSCK9 dan LDLR. mengakibatkan rusaknya katabolisme LDL
Penelitian Dubac et al (2017) yang plasma oleh hati dan ditandai dengan
memberikan steroid untuk menghambat peningkatan kadar kolesterol LDL, xhantoma
sintesis kolesterol memicu aktivasi SREBP2, tendon, dan pengendapan kolesterol yang
yang menghasilkan peningkatan transkripsi berlebihan di dinding arteri sehingga
PCSK9 mRNA akibatnya meningkatkan menyebabkan aterosklerosis. Kriteria
turnover LDLR.12 diagnostik untuk FH menurut AHA adalah
peningkatan kolesterol LDL hingga ≥ 190
PEMILIHAN PCSK9 INHIBITOR mg/dL (4,9 mmol/L) dan riwayat keluarga
dengan kadar kolesterol LDL ≥ 190 mg/dL
Inhibitor PCSK9 merupakan obat atau kejadian penyakit kardiovaskular
penurun kolesterol LDL terbaru yang bekerja prematur (CVD pada saudara laki-laki
dengan menghambat pengikatan PCSK9 ke dan/atau ayah yang berumur kurang dari 55
reseptor LDL. Interaksi ini mengurangi tahun atau pada ibu dan/atau saudara
degradasi reseptor LDL, menghasilkan

381
e-ISSN:2528-66510; Volume 6; No.2 (June, 2021): 376-385 Jurnal Human Care

perempuan yang berumur kurang dari 60 pada pasien intoleran statin dengan resiko
tahun). Selain itu, individu berusia 21 tahun sangat tinggi seperti pasien dengan infark
atau lebih yang memiliki peningkatan kadar miokard, diabetes mellitus, penyakit arteri
kolesterol LDL ≥ 190 mg/dL memiliki perifer dengan LDL-C > 70 mg/dl.
peningkatan risiko seumur hidup CVD dan
direkomendasikan pemberian terapi statin
dosis tinggi dan pertimbangan penggunaan
obat non statin. Namun meskipun kadar
kolesterol LDL ≥ 190 mg/dL mencerminkan
hiperkolesterolemia berat, banyak orang
yang memiliki kadar peningkatan tersebut
tidak memiliki FH yang ditentukan secara
genetik. Pemberian Statin akan
menyebabkan terjadinya penurunan dari
jumlah kolesterol di hati yang menyebabkan
terjadinya aktivasi SREBP-2 dan
peningkatan jumlah PCSK9.
Pemberian statin selama 14 hari dengan
dosis 40 mg/day menyebabkan peningkatan
plasma PCSK9 68 + 85%. Taylor (2016) Gambar 4. Pemilihan Pemberian PCSK9
meta analisis pada 15 penelitian untuk
menilai efek pemberian statin (termasuk Saat ini, ada tiga inhibitor PCSK9 yang
atorvastatin 10 – 80 mg/hari dan simvastatin telah dievaluasi terhadap risiko penyakit
dan rouvastatin 10 – 40 mg/hari kardiovaskular yaitu evolocumab,
meningkatkan konsentrasi PCSK9 sebesar 41 alirocumab dan bococicumab.13
ng/ml. 14Menurut PERKI, pasien dengan
risiko penyakit kardiovaskular sangat tinggi EVOLUCUMAB
dengan kadar kolesterol LDL ˃ 140 mg/dL Evolucumab adalah PCSK9 inhibitor
direkomendasikan untuk diterapi dengan human monoclonal antibody. Dosis
kombinasi statin-inhibitor PCSK9 seperti evolocumab yang direkomendasikan adalah
yang ditunjukkan pada gambar 4. 140 mg secara subkutan setiap dua minggu
Selain bagi pasien dengan risiko CVD atau 420 mg setiap bulan. Waktu yang
sangat tinggi, kombinasi statin-inhibitor diperlukan untuk mencapai dosis maksimum
PCSK9 juga diindikasikan bagi pasien adalah 3-4 hari setelah pemberian dosis
hiperkolesterolemia familial heterozigot tunggal. Penurunan kadar LDL sama baik
dengan hanya sekitar 20% pasien yang dengan pemberian 140 mg setiap 2 minggu
mencapai target terapi kolesterol LDL ˂ 100 atau 420 mg sekali sebulan dengan efek pada
mg/dL dengan terapi statin, ezetimibe, hari ke 14. Percobaan MENDEL pada 614
dan/atau bile acid sequestrant. Sementara pasien hiperkolesterolemia yang diberikan
itu, terapi dengan statin-inhibitor PCSK9 evolucumab dibandingkan dengan
menurunkan kadar kolesterol LDL sebesar penggunan ezetimibe dan placebo.
49-55% pada pasien tersebut. Pemberian Evolucumab menyebabkan penurunan kadar
terapi PCSK9 menurut American College of 55-57 % dibandingkan placebo dan 38 -40%
Cardiology diberikan pada pasien dengan dibandingkan dengan ezetimibe. Penelitian
kadar LDL-C lebih dari 70 mg/dl setelah ini diperkuat oleh LAPLACE pada 631
diberikan tambahan terapi ezetimibe hal ini orang penderita hiperkolesterolemia yang
dijelaskan pada gambar 4. 6,12 diberikan dosis evolucumab selama 10 -12
Penelitian FOURIER menyebutkan minggu didapatkan penurunan kadar LDL-C
pemberian PCSK9 dapat langsung diberikan 66-75 % dibandingkan dengan placebo dan

382
e-ISSN:2528-66510; Volume 6; No.2 (June, 2021): 376-385 Jurnal Human Care

40 – 42% dibandingkan dengan statin hiperkolesterolemia dan resiko

terapi.16 kardiovaskular sedang, dari 103 pasien
Pada pasien dengan kondisi intoleran didapatkan penurunan LDL-C 47% dengan
terhadap stain pemberian evolucumab alirocumab dibandingkan 16% dengan
memberikan hasil yang lebih baik ezetimibe. Dosis alirocumab dapat diberikan
dibandingkan dengan ezetimibe, penelitian 75 - 150 mg setiap dua minggu.14,16
GAUSS menyatakan pada pemberian Pasien dengan intoleran statin pemberian
evolucumab terjadinya intoleran sangat kecil, alicorumab pada 232 pasien didapatkan
efek samping yang terjadi berupa myalgia penurunan angka LDL-C sebanyak 56%.
hanya 7,4% sedangkan dengan statin 15% Penelitian ODYSSEY pada 2341 pasien
dan ezetimibe 3.1%. Pemberian evolucumab dengan hiperkolesterolemia dan kadar LDL
420 mg yang dibandingkan dengan ezetimibe > 70 mg/dl yang toleran dengan statin,
10 mg perhari pada pasien dengan intoleransi diberikan 150 mg alirocumab setiap 2
statin penurunan kadar LDL-C didapatkan minggu menunjukan penurunan LDL sebesar
56% dibandingkan dengan ezetimibe 62%, penurunan LDL ini juga berkaitan
37%.11,16 dengan penurunan angka kejadian kematian
Pemberian evolucumab pada penelitain akibat sindrom coroner akut, unstable angina
OSLER didapatkan hasil penurunan kadar yang memerlukan perawatan 1,7% pada
plasma LDL kolesterol dari 61% dari 120 pasien dengan alicorumab sedangkan pada
mg/l menjadi 48 mg/l yang akan placebo sebesar 3.3%.14
menyebabkan penurunan angka kejadian Waktu yang diperlukan untuk
penyakit kardiovaskular (Sindrom coroner Alicorumab mencapai dosis maksimal adalah
akut, gagal jantung, stroke atau transient 3-7 hari dan tidak dipengaruhi oleh lokasi
ischemic attack) dari 2.18% pada pasien penyuntikan, penurunan kadar LDL akan
yang diberikan terapi standar menjadi 0.95% terjadi pada hari ke 3 dan hari ke 15 setelah
pada pasien yang diberikan evolucumab. obat digunakan, tidak perlu penambahan
Penelitian FOURIER penurunan LDL-C 59 dosis pada pasien dengan gangguan fungsi
% dengan median 92 mg/dl menjadi 30 hati dan ginjal. Komplikasi yang sering
mg/dl pada pasien dengan evolucumab, terjadi dengan pemberian alirocumab adalah
setelah follow up selama 2 tahun didapatkan nasofaringitis dan reaksi didaerah suntikan
angka rawatan karena angina sekitar 9.8% yang terjadi pada sekitar 2-4%.16
dibandingkan dengan 13.3% pada placebo,
kematian akibat kardiovaskular, infark BOCOCIZUMAB
miokard atau stroke berkurang 20% dari Bococizumab adalah monoclonal antibody
7.4% menjadi 5.9%. Komplikasi yang terjadi golongan ketiga yang menghambat PCSK9,
berupa MRSE (Musle-related side effect) tidak seperti evoculumab dan alicorumab,
terjadi 125 pada pasien dengan evolucumab bococizumab monoclonal antibody dimana
dan 23% pada pasien dengan ezetimibe.14 3% tetap berada pada daerah tempat
terjadinya ikatan antara PCSK9 dengan
ALIROCUMAB LDL-R. Penelitian Studies of PCSK9
Alicorumab adalah monoclonal antibody inhibitor and the reduction of Vascular
yang menghambat PCSK9. Pada percobaan Events (SPIRE) didapatkan pemberian 150
phase II sebagai monoterapi, didapatkan mg subkutan selama 2 minggu bococizumab,
penurunan kadar LDL-C lebih baik setelah pemberian selama 14 hari terjadi
dibandingkan dengan penggunaan statin. penurunan LDL sebanyak 56%.16
Percobaan pada Phase III ODYSSEY- Pemberian bococizumab yang memiliki efek
MONO yang membandingkan pemberian imun yang tinggi sering menyebabkan
alicorumab dengan ezatimibe selama lebih terbentuknya antibody yang menyebabkan
dari 24 minggu, pada pasien dengan terjadinya peningkatan reaksi pada tempat

383
e-ISSN:2528-66510; Volume 6; No.2 (June, 2021): 376-385 Jurnal Human Care

pemberian dan pengurangan efek dari Update: A Report from the American
pemberian. Penelitian ODYSSEY yang Heart Association. Vol. 135,
berhubungan dengan major cardiovascular Circulation. 2017. 146–603 p.
effect (MACE) tidak terlalu signifikan pada 4. Erwinanto, Santoso A, Putranto JNE,
penggunaan bococicumab. Penelitian Tedjasukmana P, Sukmawan R,
FOURIER menyebutkan rata-rata LDL Suryawan R, dkk. Panduan Tata
dengan pemberian bococizumab (109,3 Laksana Dislipidemia. Perhimpunan
mg/dl) dibandingkan dengan alirocumab Kardiovaskular Indonesia. 2017 : 1-80
(96.1 mg/dl) atau evolucumab (95.6 5. Wiciński M, Żak J, Malinowski B,
mg/dl).16 Popek G, Grześk G. PCSK9 signaling
pathways and their potential importance
SIMPULAN in clinical practice. EPMA J.
Dislipidemia merupakan faktor risiko 2017;8(4):391–402.
primer untuk terjadinya Penyakit 6. Arsana PM, Rosandi R, Manaf A,
Kardiovaskular, Obat penurun LDL adalah Budhiarta AAG, Permana H, Sucipta
statin, ezetimibe, bile acid sequestrant, dan KW, dkk. Panduan Pengelolaan
inhibitor PCSK9, Proprotein Convertase Dislipidemia di Indonesia. Perkumpulan
Subtilisin / Kexin Type 9 (PCSK9) adalah Endokrinologi Indonesia. 2015 : 1-41
gen yang terletak pada kromosom 1p32.3 7. Rosenson RS, Hegele RA, Fazio S,
diproduksi oleh hati, saluran pencernaan, dan Cannon CP. The Evolving Future of
ginjal. PCSK9 berfungsi meningkatkan kadar PCSK9 Inhibitors. J Am Coll Cardiol
LDL Cholesterol (LDL-C) melalui degradasi [Internet]. 2018;72(3):314–29.
LDL-Receptor (LDLR), Tiga inhibitor 8. Anderson TJ, Grégoire J, Pearson GJ,
PCSK9 yang telah dievaluasi terhadap Barry AR, Couture P, Dawes M, et al.
penurunan risiko penyakit kardiovaskular Canadian Cardiovascular Society
yaitu evolocumab, alirocumab dan Guidelines for the Management of
bococizumab. Evolucumab menyebabkan Dyslipidemia for the Prevention of
penurunan kadar LDL-C yang lebih efektif Cardiovascular Disease in the Adult.
pada pasien dengan intoleran statin dan Can J Cardiol. 2016;32(11):1263–82.
terapi ezetimibe 9. Hendrani AD. Dyslipidemia
management in primary prevention of
DAFTAR PUSTAKA cardiovascular disease: Current
guidelines and strategies. World J
1. Catapano AL, Graham I, De Backer G,
Cardiol. 2016;8(2):201.
Wiklund O, John Chapman M, Drexel
10. Pećin I, Hartgers ML, Hovingh GK,
H, et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for
Dent R, Reiner E. Prevention of
the Management of Dyslipidaemias. Eur
cardiovascular disease in patients with
Heart J. 2016;37(39):2999-3058l.
familial hypercholesterolaemia: The role
2. Jellinger PS, Handelsman Y, Rosenblit
of PCSK9 inhibitors. Eur J Prev Cardiol.
PD, Bloomgarden ZT, Fonseca VA,
2017;24(13):1383–401.
Garber AJ, et al. American Association
11. Bandyopadhyay D, Ashish K, Hajra A,
of Clinical Endocrinologists and
Qureshi A, Ghosh RK. Cardiovascular
American College of Endocrinology
Outcomes of PCSK9 Inhibitors: With
Guidelines for Management of
Special Emphasis on Its Effect beyond
Dyslipidemia and Prevention of
LDL-Cholesterol Lowering. J Lipids.
Cardiovascular Disease. Endocr Pract.
2018;2018:1–13.
2017;23(April):1–87.
12. Karatasakis A, Danek BA, Karacsonyi J,
3. Benjamin EJ, Blaha MJ, Chiuve SE,
Rangan B V., Roesle MK, Knickelbine
Cushman M, Das SR, Deo R, et al.
T, et al. Effect of PCSK9 inhibitors on
Heart Disease and Stroke Statistics’2017

384
e-ISSN:2528-66510; Volume 6; No.2 (June, 2021): 376-385 Jurnal Human Care

clinical outcomes in patients with 15. Duprez DA, Handelsman Y, Koren M.

hypercholesterolemia: A meta-analysis Cardiovascular outcomes and proprotein
of 35 randomized controlled trials. J Am convertase subtilisin/kexin type 9
Heart Assoc. 2017;6(12). inhibitors: Current data and future
13. Myers KD, Farboodi N, Mwamburi M, prospects. Vasc Health Risk Manag.
Howard W, Staszak D, Gidding S, et al. 2020;16:403–18.
Effect of Access to Prescribed PCSK9 16. Murphy SA, Pedersen TR, Gaciong ZA,
Inhibitors on Cardiovascular Outcomes. Ceska R, Ezhov M V., Connolly DL, et
Circ Cardiovasc Qual Outcomes. al. Effect of the PCSK9 Inhibitor
2019;12(8):1–12. Evolocumab on Total Cardiovascular
14. Latimer J, Batty JA, Neely RDG, Events in Patients with Cardiovascular
Kunadian V. PCSK9 inhibitors in the Disease: A Prespecified Analysis from
prevention of cardiovascular disease. J the FOURIER Trial. JAMA Cardiol.
Thromb Thrombolysis. 2016;42(3):405– 2019;4(7):613–9.
19.

385