Kajian Ilmiah

Thalassemia
Divisi Hematologi dan Onkologi Medik
Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK UNSRI/RSMH Palembang
 Definisi Thalassemia
Kelainan hemoglobin bawaan yang ditandai
dengan penurunan /tidak ada sintesis rantai
globin beta (thalassemia beta) atau rantai globin
alpha (thalassemia alpha)
Kelainan hemoglobin lain:
Perubahan jenis asam amino yang menyusun
rantai globin beta atau alpha tanpa ada
penurunan sintesis rantai globin alpha atau
beta Hemoglobin variant (Hemoglobinopati)
Defisiensi besi
 Kelainan-kelainan yg termasuk
hemoglobinopati
1. Hemoglobinopati struktural
a. Sindrom sel sickle:
- Hb S
- Heterozigot ganda HbS dengan varian hemoglobin
thalassemik:
Hb SC, Hb SD, Hb S, Hb S-thalassemia-, Hb S-
thalassemia-
b. Hemoglobin dengan afinitas oksigen yang berubah:
Contohnya, Hb Yakima
c. Hemoglobin tidak stabil (unstable): Contohnya, Hb Koln
2. Thalassemia:
a. Thalassemia-
b. Thalassemia-
c. Thalassemia-, thalassemia-, dan thalassemia-
d. Heterozigot ganda thalassemia- atau - dengan varian
hemoglobin thalassemik:
- Contohnya, thalassemia /HbE
3. Varian hemoglobin thalassemik:
HbC, HbD-Punjab, HbE, Hb Constant Spring, Hb Lepore ,
 KOMPOSISI HEMOGLOBIN
Molekul Hemoglobin Komposisi Hb dewasa:
HbA (>98%)
2 2

HbA2 (2,5-3,5%) - 22
HbF (<1%) - 22

- 2 rantai globin-
- 2 rantai globin-
- 4 molekul heme
 Beta globin chain

The heme group (in red) is held in place by interactions with

histidine side chains (shown in green). The iron atom is located in
the middle of the heme molecule
Jenis hemoglobin selama
perkembangan

HbGower1 HbF HbA &

HbA2
HbGower2 <<HbF
Beta Thalassemia

Alpha thalassemia
 Akibat mutasi gen globin-

Mutasi di gen globin-

Produksi rantai globin- (-) atau
Normal Hb

Kelebihan Sintesis Hb
rantai globin- - Anemia
- mikrositik (MCV)

- hipokrom (MCH)
Hb composition
in -thalasaemia
 AKIBAT MUTASI GEN GLOBIN-

Rantai globin- berlebihan

4 (tidak stabil)
terurai


rantai globin- bebas (tidak larut)

presipitasi
Sumsum tulang sirkulasi
Prekursor sel darah merah Sel darah merah matang
trauma fisik
perubaha
metabolisme
eritropoiesis tidak efektif Hemolisis di mikrosirkulasi
destruksi di sumsum (limpa)
Fig.
The pathophysiology
of -thalassemia
Diagnosis :
Apusan darah : anemia hipokrom
mikrositer, sel target, normoblast
Tanda hemolisis : peningkatan retikulosit,
bilirubin indirek
Elektroforesis Hb
 DIAGNOSIS THALASSEMIA BETA

Mutasi thalassemia-o atau -+ berat homosigot

Sintesis rantai globin- (-)
Klinis anemia berat sejak umur 6 bulan
(Thalassemia major)
Morfologi SDM khas
Hanya ada HbF (>90%) dan HbA2 (normal
atau sedikit meningkat), sedikit HbA (%)

pada mutasi + berat

Gejala klinik :
Mongoloid Facies/Facies Rodent
Anemi, sklera ikterik, hepatosplenomegali
Ggn maturitas seksual
Ggn pertumbuhan
Gagal jantung kongestif
Blood films in -thalassemia.
A. Thalassemia minor. Anisocytosis. poikilocytosis.
hypochromia. Occasional spherocytes and
stomatocytes.
B. Scanning electron micrograph of cells in (A)
showing more detail of the poikilocytes. Note
the knizocyte (pinch-bottle cell) at the lower
right.
C. Thalassemia major. Marked anisocytosis with
many microcytes. Marked poikilocytosis.
Anisochromia. Nucleated red cell on the right.
Small lymphocyte on the left.
(Used with permission from Lichtman's Atlas of Hematology.
www.accessmedicine.com.)
 Radiologic appearances of the hands in homozygous
-thalassemia.
The scattered lucent areas in the bones of the fingers
reflect the marked expansion of marrow in distal areas.
Bentuk-bentuk thalassemia
pada orang dewasa

Pembawa sifat tersembunyi

thalassemia-
(silent carrier): >>>>>
Thalassemia- minor: >>>
Thalassemi- intermedia: >
Thalassemia- mayor

Thalassemia-/Hemoglobin-E
 Pembawa sifat tersembunyi
thalassemia- (silent carrier)

variasi mutasi heterogen

gangguan produksi rantai-: hanya sedikit
rasio rantai globin dan : hampir
normal
kelainan hematologis (-):
- kadar HbA2 normal
- mungkin mikrositosis yang sangat ringan
studi keluarga (+) pada anak dengan
thalassemia- yang > berat daripada
kedua orangtuanya (thalassemia- trait)
 Thalassemia- minor

Anemia hemolitik ringan asimtomatik

Hb: 10 13 g% ; eritrosit normal/sedikit
tinggi.
Darah tepi: mikrositik hipokrom,
poikilositosis, sel target, eliptosit, eritrosit
yang stippled >>
Sumsum tulang: hiperplasia eritroid
ringan - sedang, eritropoiesis yang
sedikit tidak efektif
Hepatomegali dan splenomegali: <<<
HbA2 tinggi: 3,5 % - 8 %
HbF: 1 - 5 %; pada bentuk varian lainnya
HbF 5 -20 %
 Thalassemia-
intermedia (1)
Hb 7 g% atau > tinggi (tanpa mendapat
transfusi)
Ketidak seimbangan sintesis ranta- dan :
di antara thalasemia trait dan mayor,
Fenotip klinik: thalassemia mayor (sangat
bergantung transfusi darah) > thalassemia
trait asimtomatik
Genotip:
Homozigot untuk mutasi yang menyebabkan
penurunan ringan ekspresi globin- atau
Heterozigot ganda untuk untuk mutasi ringan
atau mutasi yang menyebabkan pengurangan
yang lebih nyata ekspresi globin-
Co-inheritance dengan thalassemia-
homozigot mutasi thalassemia- yang > berat
dapat tetap berbentuk thalassemia yang
 Thalassemia intermedia
(2)
Peningkatan kapasitas untuk
memproduksi rantai globin- dari
mekanisme non-delesi ke bentuk delesi
dengan hasil meningkatnya produksi HbF
gambaran thalassemia intermedia
Bentuk mutasi gen lainnya :
- delesi thalassemia-: homozigot atau
heterozigot ganda antara thalassemia-
dan mutasi thalassemia-
- pewarisan bersama thalassemia dengan
lokus- triple () dan thalassemia-
heterozigot
 Thalassemia intermedia
(3)
Morfologi eritrosit: menyerupai thalassemia
mayor
Elektroforesis Hb:
HbF 2 -100 % , HbA2 s/d 7 %, HbA 0 - 80 %
Gambaran klinik : bentuk ringan (walau anemia
sedang) s/d anemia berat (tidak dapat
mentoleransi aktivitas berat dan fraktur
patologik)
Iron overload (+), walau tidak mendapat
transfusi darah
Eritropoiesis meningkat, namun tidak efektif
peningkatan turnover besi dalam plasma
merangsang penyerapan besi via saluran cerna.
Komplikasi jantung dan endokrin muncul 10 20
tahun kemudian pada penderita yang tidak
mendapat transfusi darah
A.Thalassemia intermedia. Blood films. Marked
anisocytosis, poikilocytosis with elliptical, oval, tear-
drop-shaped, and fragmented red cells. Target cells.
B. Postsplenectomy. Morphology similar to that in (A) but
with a nucleated red cell, coarsely stippled cell in center
of field, and large and numerous platelets, indicative of
the changes superimposed by splenectomy.
(Used with permission from Lichtman's Atlas of Hematology. www.accessmedicine.com.)
 KOMPLIKASI THALASSEMIA
INTERMEDIA
Hipersplenisme: Splenomegali,
pansitopenia/bisitopenia, sumsum tulang
normal
Iron overload komplikasi hati, jantung,
pankreas DM, kulit
Batu empedu
Deformitas dan kelainan tulang
(osteoporosis) /sendi
Eritropoiesis ekstramedula: massa
Infeksi
Hiperurikemia dan Gout
Luka di tungkai
Hypercoagulability, trombosembolisme:
Thalassemia-/Hemoglobin-
E
Asia Tenggara: prevalensi cukup
tinggi.
HbE kurang diproduksi =
thalassemia- bila kedua mutasi
gen ini diwariskan bersama
defisiensi produksi rantai globin-
Gambaran klinik: di antara
thalassemia intermedia s/d
thalassemia yang bergantung
transfusi darah( tidak dapat
dibedakan dengan thalassemia-
homozigot)
 MASALAH PENDERITA
THALASSEMIA DEWASA

Bilirubin indirek, LDH, retikulosit

tinggi
dan Ikterus Hemolisis (+)
Feritin serum tinggi muatan besi
berlebih
Gangguan peredaran darah klinis +
gangguan hemostasis laboratoris
 Thalassemia-
Pembawa sifat tersembunyi
thalassemia-:
delesi 1 gen (-/)
Thalassemia- trait (minor):
homozigot-+ (-/-) atau
heterozigot- (- -/)
HbH disease: hanya 1 gen yang
memproduksi rantai globin- (- -/- )
atau kombinasi dengan Hb
Constant Spring (- -/ CS )
 AKIBAT MUTASI GEN GLOBIN-

Mutasi di gen globin-

Produksi rantai globin- (-) atau

Kelebihan:
Rantai globin- (janin)

Rantai globin- (dewasa)

4 (Hb Bart)
4 (HbH)

Presipitasi di sel darah merah matang

Hemolisis di limpa & mikrosirkulasi

Normal -thalassemia

--/-- - -/-

4=HbBart
4 =HbH

death during fetal life HbH disease
Hydrops fetalis mild to severe anemia
 Normal -thalassemia
- -/ - /

MCH : < 26-32 pg < 25 pg 25-27pg
HbA2 : 2.5-3.5% normal or low normal or low
HbF : <1% low or absent low or absen
CLINICAL PROBLEMS OF -THALASSAEMIA

Severe haemolytic anaemia during fetal life (Hb Barts,

Hydrops Fetalis)
HbH disease:
Mild to severe anaemia
Jaundice
Hepato-splenomegaly
Severe splenomegaly hypersplenism
Other complication of HbH disease:
Infection
Leg ulcer
Gall stone
Folic acid deficiency
Acute haemolytic episodes in response to infection or drugs
In non transfused patients, iron overload is uncommon
 Thalassemia alpha

Diagnosis thalassemia alpha lebih sulit karena sering

seperti defisiensi besi lebih sering diperlukan analisis
DNA
Mutasi thalassemia alpha di Indonesia lebih sering yang
non-delesi manifestasi kinis lebih kompleks
Frekuensi thalassemia alpha di Indonesia mungkin tinggi
tetapi tidak terdeteksi karena manifestasi klinis dapat
sangat berat (kematian janin) dan anemia ringan
(penyakit HbH).
 Thalassemia-: HbH
disease
Anemia hemolitik kronik ringan s/d
sedang
Hb 7 10 g% ; retikulosit 5 10 %
Sumsum tulang: hiperplasia eritroid
Limpa: membesar
Krisis hemolitik: bila infeksi, hamil atau
terpapar dengan obat-obat oksidatif
Krisis hemolitik: terdeteksinya kelainan
ini, karena penderita HbH disease klinik
normal
 Thalassemia-: HbH
disease
Eritrosit: mikrositik hipokromik,
poikilositosis nyata, sel target, gambaran
aneka-ragam
HbH: mudah teroksidasi, in vivo secara
perlahan berubah ke bentuk Heinz-lika
bodies dari hemoglobin yang
terdenaturasi
Inclusion bodies: mengubah bentuk dan
sifat viskoelastik eritrosit, menyebabkan
umur eritrosit menurun
Splenektomi: sering memberikan
perbaikan Hb
Hemoglobin H disease (-thalassemia). Blood films.
A. Note hypochromic red cells, anisocytosis, target cells, poikilocytes, including tear-drop-shaped red cells.
B. Wet preparation stained with crystal violet. Inclusions in red cells (Heinz bodies) usually attached to membrane.
C. Postsplenectomy. Note reduction in poikilocytes and frequency of target cells, a change consistent with hemoglobin H
disease and enhanced by postsplenectomy effects. A nucleated red cell is in this field, reflecting an increase in their
prevalence in the blood after splenectomy.
D. Blood incubated for 90 minutes with brilliant cresyl blue. Numerous hemoglobin H intracellular precipitates
(precipitates of excess -globin chains). The frequent crenation is an artifact of the incubation conditions.
(Used with permission from Lichtman's Atlas of Hematology. www.accessmedicine.com.)
 Terapi

Thallasemia minor dan :

1. Infeksi ditangani sedini mungkin
2. Hindari suplemen Fe
3. Suplemen asam folat menghindari eritropoiesis
megaloblastik
4. Koreksi surgikal/ortodontik untuk deformitas fasial
5. Terapi suplemen hormon maturitas seksual dan gangguan
pertumbuhan
6. Vaksinasi hepatitis B sebelum transfusi
7. Vaksinasi pneumokokus polivalen sebelum splenektomi
 Terapi
Talasemia mayor (lanjutan)
Fe chelation
Fe tubuh >40 g ggn fungsi organ
Fe >60 g gagal jantung intraktabel
Deferoksamin dianjurkan setelah transfusi 12-15 kantong
atau feritin mencapai 1000 ng/ml.
Dosis : 20 mg/kgBB s.c. pd dinding abdomen anterior dgn
infusion pump selama 8-12 jam, 5 hari dalam seminggu
atau drip IV 50 mg/kgBB.
Dianjurkan mempertahankan feritin < 1500 ug/l
Oral deferiprone (Ferriprox, L1 =75 mg/kg 3x sehari),
deferasirox 5 -10 mg/kg pehari.
 Terapi

Thallasemia mayor (lanjutan)

Transplantasi sumsum tulang
Reaktivasi gen globin gamma : azacytidine
Meningkatkan sintesis rantai globin sebanyak
4-7 kali dan meningkatkan retikulosit dan Hb
 PROGRAM
PENCEGAHAN
Penapisan pembawa sifat thalassemia
Diagnosis pranatal
Penapisan pembawa sifat thalassemia-
lebih berdaya guna: penilaian indeks sel
darah merah
Individu dengan MCV dan MCH yang
rendah dinilai konsentrasi HbA2-nya
Masalah: penapisan individu dengan
pembawa sifat thalassemia- bersamaan
(co-existent) dengan thalassemia-.
 Diagnosis prenatal
Mutasi thalassemia-, dengan
Sample dari fetus dengan biopsi villus
korionik atau cairan amniosentesis
DNA dianalisis dengan metoda
polymerase chain reaction (PCR) dan
metoda hibridisasi molekular untuk
menentukan adanya mutasi thalassemia
 PROGNOSIS
Penderita talasemia yg mendapat transfusi
adekuat dan iron chelation prognosis baik
Kelangsungan hidup rata-rata 15-25 tahun.
Tanpa terapi : kematian sebelum usia 5 tahun
karena anemia berat atau infeksi.
Umumnya kematian karena gagal jantung
kongestif, sirosis atau diabetes (karena
penimbunan Fe)
Pemantauan 12 tahun :
Fe < 2500 mg kelangsungan hidup 91%
tanpa kelainan jantung
Fe > 2500 mg kelangsungan hidup <20%
TERIMA KASIH