CLINICAL TRIAL

I Gde Raka Widiana,

Gede Wira Mahadita
Divisi Ginjal-Hipertensi
Departemen/KSM Penyakit Dalam
FK-UNUD/RSUP Sanglah Denpasar
 CLINICAL TRIAL

Experimental Study
• Keyword

The investigator assign who should receive which

treatment, and analyzes the outcome of the intervention
• Determine cause – effect relationship

Clinical Trial:
• Compares treatment (intervention, maneuver)
• Treatment: drugs(s), surgical method, psychological,
nutrition, health education, etc  efficacy, harm, prevention
 Table 3. Applying Classification of Recommendations and Level of Evidence

*Data available from clinical trials or registries about the usefulness/efficacy in different subpopulations, such as gender, age, history of diabetes, history of prior
myocardial infarction, history of heart failure, and prior aspirin use. A recommendation with Level of Evidence B or C does not imply that the recommendation is weak.
Many important clinical questions addressed in the guidelines do not lend themselves to clinical trials. Even though randomized trials are not available, there may
be a very clear clinical consensus that a particular test or therapy is useful or effective.
†In 2003, the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines developed a list of suggested phrases to use when writing recommendations. All guideline
recommendations have been written in full sentences that express a complete thought, such that a recommendation, even if separated and presented apart from
the rest of the document (including headings above sets of recommendations), would still convey the full intent of the recommendation. It is hoped that this will
increase readers’ comprehension of the guidelines and will allow queries at the individual recommendation level.
Berbagai bentuk uji klinik
seperti
 1). Rancang kelompok paralel dengan besar sampel pasti. Masalah
utama pada rancang paralel ini adalah kondisi pasien saat awal penelitian
berbeda satu dengan lainnya dan efek terapi pada semua pasien harus
diestimasi secara valid dan handal;
 2). Cross-over dimana pasien menerima lebih dari satu perlakuan. Contoh
sederhana adalah rancang 2X2 dimana satu kelompok pasien menerima
dua terapi A dan B dengan urutan AB, sementara kelompok lainnya
menerima terapi B dan A dengan urutan BA yang diacak menjadi dua
kelompok A dan B, kemudian B dan A. Rancang ini hanya cocok untuk
penyakit kronik dan stabil, dan
 3). Rancang faktorial. Suatu rancang faktorial yang meneliti beberapa
terapi dengan kontrol dilakukan dengan melakukan randomisasi secara
serentak untuk masing-masing 3 terapi aktif dengan kontrolnya dengan
rancang faktorial 2X2X2. Pada rancang ini, interaksi dan efek kombinasi
diantara terapi aktif dapat diketahui.
Placebo effect
 Suatu plasebo didefinisikan sebagai substansi atau
prosedur yang secara obyektif tidak memiliki aktivitas
terhadap kondisi yang diobati. Pasien yang diberikan
plasebo sering memberikan efek yang secara nyata
dirasakan sebagai perbaikan pada kondisi klinik pasien.
 Efek plasebo pada suatu individu melibatkan
mekanisme neurobiologi dari aktivitas nyeri,
imunosupresi, penyakit Parkinson dan depresi . Dengan
teknik pemindaian otak, dapat ditunjukkan bahwa
plasebo dapat memberikan efek fisiologik nyata yang
dapat diukur dalam otak.
Regression to the mean
(RTM)
 adalah suatu fenomena statistik yang
dapat membuat variasi alamiah pada
data berulang yang kelihatannya seperti
terjadi perubahan yang sesungguhnya.
Fenomena ini terjadi bila hasil
pemeriksaan yang terlalu besar atau
terlalu kecil dilulang menghasilkan hasil
berikutnya mendekati nilai rerata.
Efek Hawthorne

 semula dikenal pada bidang industri

yang menemukan hubungan antara
produktivitas dan lingkungan kerja
pabrik. Dilaporkan meningkatnya
produktivitas oleh rangsangan
psikologis pada pekerja yang diamati
oleh tim peneliti.
Randomisasi (alokasi
random atau acak)
 Uji klinik baku yang paling kuat adalah
uji klinik random (acak dengan
penyembunyian) double blind dengan
kontrol (plasebo).
 Randomisasi sederhana.
Cara ini mirip dengan cara melempar
koin yang menghasilkan urutan yang
sama sekali tidak bisa diramalkan.
Randomisasi yang dibatasi
(restricted randomization).

 Cara ini dapat meningkatkan kemungkinan

untuk mendapatkan urutan alokasi yang
lebih seimbang, misalnya dengan cara
menggunakan blok (blocking).
Randomisasi blok ini bertujuan untuk
mendapatkan kelompok yang seimbang
dalam jumlah maupun karakteristiknya
selama penelitian dilakukan.
tabel bilangan random, atau dengan bilangan random yang dihasilkan dengan program komputer, dengan
memakai ukuran blok tertentu (misalnya ukuran 6), seperti dibawah ini.
Alokasi A and B: urutan blok
BLOK 1; 1: A 2: B 3: A 4: A 5: B 6: B
BLOK 2; 1: B 2: A 3: A 4: B 5: B 6: A
BLOK 3; 1: B 2: B 3: B 4: A 5: A 6: A
BLOK 4; 1: B 2: B 3: A 4: B 5: A 6: A
BLOK 5; 1: B 2: B 3: A 4: B 5: A 6: A
BLOK 6; 1: A 2: B 3: A 4: A 5: B 6: B
BLOK 7; 1: A 2: A 3: B 4: B 5: A 6: B
BLOK 8; 1: A 2: B 3: A 4: B 5: A 6: B
BLOK 9; 1: B 2: B 3: A 4: B 5: A 6: A
BLOK 10; 1: B 2: A 3: B 4: B 5: A 6: A
Jadi dengan 10 blok beranggota enam terdiri 2 kelompok A dan B, didapatkan setiap 6 urutan akan didapat
jumlah yang sama (1:1) kelompok A dan B, dalam hal ini dengan 60 urutan didapat 30 kelompok A dan
kelompok B.
Namun bila penelitian dihentikan pada jumlah sampel 52, maka didapat jumlah sampel yang tidak sama,
yakni 25 kelompok A dan 27 kelompok B.
Menggunakan aturan random(random
allocation rule).
 Cara ini adalah cara yang paling sederhana untuk
menghasilkan kelompok yang sama jumlahnya pada akhir
studi, namun dilakukan pada tengah studi (analisis interim)
cara ini dapat menghasilkan jumlah yang tidak seimbang pada
kelompok studi. Misalnya untuk menghasilkan masing-masing
100 subyek pada kedua kelompok, dimasukkan sebanyak 200
bola pingpong yang terdiri dari 100 dengan label A dan 100
dengan label B dalam sebuah kotak.
Randomisasi stratifikasi.
Tabel 13.2. Distribusi 200 sampel yang mendapat terapi A dan terapi B pada strata
bedasarkan kelompok jenis kelamin (laki-laki dan perempuan), dan umur (< 18 tahun dan
≥ 18 tahun)
Penyembunyian alokasi.
(allocation concealment)
 
 Cara ini dilakukan agar peneliti dan subyek
penelitian tidak mengetahui alokasi yang akan
datang. Cara penyembunyian ini merupakan tehnik
yang digunakan untuk mengimplentasikan urutan
alokasi, bukan proses menghasilkan urutan itu. Jika
penyembunyian ini tidak dilakukan, maka walaupun
randomisasi telah dilakukan, urutan yang akan
datang pada alokasi masih bisa diprediksi oleh
pasien atau peneliti.
Beberapa tehnik penyembunyian alokasi

 Nomor berurutan dalam amplop opak (tak tembus pandang). Amplop

baru bisa dibuka hanya setelah nama subyek dan informasi lainnya
ditulis pada amplop yang sesuai. Amplop yang dipakai menggunakan
kertas karbon untuk bisa membuat tembusan ke kartu alokasi yang
akan dipakai sebagai bahan audit. Amplop juga dilapisi aluminum foil
agar tidak tembus pandang yang memungkinkan untuk diterawang.
 
 Perusahaan farmasi yang memproduksi obat mengkode nomor
kemasan obat yang tak mudah pecah, sama berat dan bentuknya.
Perusahan farmasi ini melakukan prosedur randomisasi.
 
 Randomisasi sentral. Cara ini dilakukan dengan melakukan kontak
telepon, fax atau imel dari kantor pusat melalui prosedur ketat
sebelum penentuan pasien masuk ke dalam alokasi random yang
dilakukan oleh petugas terlatih.
Blinding atau penyamaran
 Adalah cara dimana subyek, peneliti dan asesor, selama
penelitian tidak mengetahui intervensi yang
didapatnya, tidak akan dipengaruhi oleh
penegetahuannya terhadap intervensi yang
didapatkannya.
 Mengurangi:
– bias informasi yang menyebabkan perbedaan mengenai
penilaian terhadap luaran,
– selain itu dapat meningkatkan ketaatan dan retensi subyek
selama penelitian serta
– mengurangi bias terapi atau perawatan tambahan (co-
treatment).
 Clinical Trials

Many types of designs

Generally: the simpler the better
• Straightforward results
• Easy to understand
• No or few assumption

The complicated ones

• Not easily understood
• Frequently uses assumptions
• Gold standard:

“Prospective randomized, double blind, placebo-

controlled clinical trial” (Randomized controlled
trial, RCT)

• High rank in hierarchy of evidence

• Classification (on the basis of objective):

• Pragmatic trial

• Explanatory trial
 Hierarchy of evidence

• N-of-1 Randomized controlled trials

• Meta-analysis of RCT

• Single large RCT

•Prospective randomized double blind placebo
controlled clinical trial)

•Cross over design

•PROBE (prospective open and blind evaluation) design

•2 by 3 factorial design

• Before-after study
 Pragmatic trials:

• Attempt to determine cause-effect relationship

• Assuming the results will be applied in actual
clinical practice
• Preferably: binomial outcome (Yes / No)
• Analysis:

Intention to treat analysis:

All randomized subjects are accounted for the final

calculation according to their original allocation
RR (ITT)=5/100:15/100
RR (perprotocol)= 5/70:15/120 10
a Y 5

100
70
Exp N

b 20
R
Y 15
Ctrl

100 120
N
Pragmatic trial (ITT) vs explanatory
(perprotocol)
A and b, are accounted as failure of Exp arm
 Explanatory trials

• Attempt to explain cause-effect relationship

• Usually in laboratory investigations (pharmacology,

pharmacodynamic, etc)

• Analysis

On treatment analysis:

Only subjects completed the trial are accounted in analysis

• Only minimal drop out is allowed, or replacement for drop outs

CRITICAL APPRAISAL
CLINICAL TRIAL

• VALID

• IMPORTANT

• APPLICABLE
 Patients and Methods

1. SUBJECT SELECTION & SAMPLING ISSUES

• Target and accessible population
• Inclusion
• Exclusion
• Sampling technique (consecutive)
• Informed consent

2. RANDOMIZATION = RADOM ALLOCATION

• Is a CONDITION SINE QUA NON
• Excludes confounding bias
• Usually = START OF THE TRIAL
• Concealment (sealed opaque envelope sequent number), computer
generated (permutted block), centrally randomization)

3. BLINDING
• Single blind
• Double blind (dummy)
 Methods
4. INTERVENTION

Both groups should be treated equally apart from experiment Rx

(table 1)  randomization succeed

5. FOLLOW-UP

• Sufficiently long & complete to answer research question (be

careful with surrogate outcome)  look at K-M curve, cut-off of
d.0 20%

• Withdrawal, drop out, drop in, lost to follow up

6. ANALYSIS

• Intention to treat analysis ITT

• On treatment analysis (per protocol)

 Statistics

1. Magnitude of the treatment effect

• p value
• Relative Risk Reduction (RRR)
• Relative Risk Increase (RRI)
• Absolute Risk Reduction (ARR)
• Absolute Risk Increase (ARI)
• Number Needed to Treat (NNT)
• Number Needed to Harm (NNH)
2. How precise is the treatment effect
 Construct Confidence Interval (CI)
Table (baseline characteristics)

– Demography
– Severity of the disease
– Co-morbidity
– Co-treatments
Diagram. cara pelaporan uji klinik terkendali menurut CONSORT gudeline
Figures/tables

 K-M survival curve

 (RR, cumulative survival)
 Mean difference
 Multivariate ANCOVA, regression (log,
linear)
 ARR  NNT
 ARI  NNH
Analisis statistik pada uji klinik
 Laporan efek terapi harus disertai dengan laporan efek
mengenai informasi efek yang tidak diinginkan (efficacy
and safety) secara transparan.
 Analisis kemanjuran obat terdiri dari parameter relative
risk reduction (RRR), absolute risk reduction (ARR) dan
number needed to treat (NNT).
 Analisis mengenai keamanan terapi terdiri dari relative
risk increase (RRI), absolute risk increase (ARI) dan
number needed to harm (NNH)
 Dengan masing-masing besar interval kepercayaan-nya
sebagai parameter presisi.
Cara menghitung NNT dan NNH

 NNT= 1/(R1-R2), dimana R1-R2 = ARR atau absolute risk

reduction (penurunan risiko absolut),
 maka NNT adalah 1/ARR. R1 adalah risiko luaran yang
diinginkan pada kelompok kontrol; R2 adalah risiko
luaran yang diinginkan pada kelompok terapi aktif.
 NNH= 1/(R1-R2), dimana R1-R2 adalah ARI atau absolute
risk increase (peningkatan risiko absolut),
 maka NNH= 1/ARI; R1 adalah risiko luaran yang tak
diinginkan pada kelompok kontrol; R2 adalah risiko
luaran yang tidak diinginkan pada kelompok terapi aktif.
NNT = number needed to terat
= number of patients should be treated to avoid 1
bad outcome
= number of patients should be treated to have 1
additional good otucome

NNH = number needed to harm

= number needed to harm one more patient from
the therapy
 Example

A study
• Double-blinded randomized controlled trial with
intention to treat analysis
• Antihypertensive drugs (AHD), for 2 years
• Target disorders: diastolic BP < 90 – 100 mmHg
• Event being prevented: stroke
• Adverse event: mild cough
B. IMPORTANCE

Y N

E 40 10 50

C 30 20 50

X2 = ; df = 1; p = 0.04
B. IMPORTANCE

Y N

E 40 10 50

C 30 20 50

CER = 20/50 = 0.4; EER = 10/50 = 0.2

RRR = (CER-EER)/CER = (0.4-0.2) / 0.4 = 50%
B. Importance

USA, 1960’s
Newspaper: The risk of suffering from deep vein thrombosis in OC
users was 2 times compared to that in non OC users!
(This is a RRR)

Closer examination:
The risk for DVT in non OC: 1/100.000 person-year
The risk for DVT in OC: 2 / 100.000 person-year

Thus: To have 1 additional bad outcome, one has to treat 100.000

women for 1 year
 B. IMPORTANCE

Y N

E 40 10 50

C 30 20 50

CER = 20/50 = 0.4; EER = 10/50 = 0.2

ARR = (CER-EER) = 0.4-0.2 = 0.2
NNT = 1/ARR = 1/0.2 = 5
Summary of risk and benefits of therapy

Outcome CER EER RRR ARR NNT

Stroke 40% 20% 50% 20% 5

Outcome CER EER RRR ARR NNH

Mild cough 20% 70% 250% 50% 2

NNT = 5
• We would need to treat 5 people with AHD for 2 years to
prevent one additional people from suffering stroke

NNH = 2 We would only treat 2 patients with ADH for 2 years to

harm one more patient

NNT and NNH provide us

• A measure of the effort to expend to prevent or cause 1 more
bad outcome
• An effort : yield ratio
 How precise is the treatment effect

CI for NNT:
NNT = 1 / ARR

First calculate CI for ARR

(ARR = diff between proportion)

The calculate
1 / (upper CL of ARR)
and 1 / (lower CL of ARR)
Calculating CI for NNT

CER = 20/50 = 0.4; EER = 10/50 = 0.2

ARR = (CER-EER) = 0.4-0.2 = 0.2
NNT = 1 / ARR = 1/0.2 = 5

95% CI ARR
= ARR ± 1.96V(p1q1/n1 + p2q2/n2)
= 0.2 ± 1.96V(0.4x0.6)/50 + (0.2x0.8/50)
=0.2 ± 1.96 x 0.09
= 0.2 ± 0.17 = 0.03 ; 0.37

95%CI NNT = 1/0,37 ; 1/0.03

= 3 ; 34
 C. Applicability (I)

Your own patient(s)

(Educated guess) – determine f, i.e., a factor

reflecting how much severe are your patients
compared to the average of the important
prognosis factors of the subjects

Your NNT = NNT/f

 C. Applicability (II)

Determine PEER = Patient expected event rate

(event rate of your patient if he/she is not treated
with the drug under consideration)

Then : Your NNT = 1 / (PEER x RRR)

 Patient’s preference

NNT = 5
• A patient has a 1 in 5 chance of being helped by AHD

NNH = 2
• A patient has a 1 in 2 chance of suffering an adverse event as a
result of taking AHD

LHH (Likelihood of being helped vs harmed)

LHH = (1/NNT) vs (1/NNH)
= (1/5) vs (1/2) = 0.2 vs 0.5
i.e. 2.5 against AHD
Adjusment of LHH for patient’s preference

Calculate s (severity factor) using

visual analog scale: 1 (death) – 0 (fully
healthy)

0 0.5 1.0
The patient think that having stroke is 0.95
and having cough 0.05, so that s=0.95/0.05
s= 19 meaning stroke 19 times worse than
cough
Adjust patient’s individual risk (PEER) to
study subject CER

Compare PEER with CER yielding, f(t)=3

meaning our individual patient has 3
times risk for stroke than study subject

Set f(h)=1 meaning our individual

patient has the same risk to have
cough
Total adjusment for patient’s preference
and individual risk

LHH= [(1/NNT) x f(t) x s] vs

[(1/NNH) x f(h)]
LHH = 0.2 x 3 x 19 vs 0.5 x 1
23 vs 1
Meaning ACE-I has the likelihood of being
help (prevent stroke) 23 times than harm
(having cough) after the adjustment for
patient’s preference and individual risk
Tabel 13.3 Sekala Jadad yang dipakai untuk melaporkan uji klinik terkendali.
Item Nilai Uraian Contoh
Maks.
Randomisasi 2 1 poin bila randomisasi disebutkan “Pasien dialokasi secara random
1 poin tambahan bila metode randomisasi menjadi dua kelompok”.
memadai Randomisasi di-capai dengan tabel
bilangan random menggunakan
komputer atau lemparan uang
logam, atau am-plop tertutup tak
tembus pandang

Kurangi 1 poin bila metode randomisasi Kelompok perla-kuan ditentukan

tidak memadai (minimum 0) secara selang seling, dengan hari
ulang tahun, nomor rumah sakit,
atau hari dalam minggu tersebut

Penyamaran 2 1 poin bila penya-maran disebutkan “Uji klinik dilaku-kan secara buta
(Blinding) ganda (double- blind)”
1 poin tambahan bila metode penyamaran Memekai tablet atau ampul yang
memadai identik. Memakai tablet dengan
bentuk, warna sama, namun rasa
yang berbeda.

Kurang 1 poin bila metode penya-maran Penyamaran tidak sempurna

tidak me-madai (minimum 0)

Laporan terhadap 1 Nasib semua pasien dalam penelitian “Dijumpai 40 pasien yang diacak,
nasib semua subyek diketahui. namun data1 pasien pada kelompok
Bila tidak ada data, alasannya disebut-kan terapi dan 2 pasien pada kelompok
kontrol dikeluarkan karena
melanggar protokol”
TERIMA KASIH