Prospects for extending 

healthy life ­ a lot
Aubrey D.N.J. de Grey, Ph.D.
Chairman and CSO, Methuselah Foundation
Lorton, VA, USA and Cambridge, UK
Email: aubrey@sens.org
MF site: http://www.methuselahfoundation.org/
Science site: http://www.sens.org/
   

Prize site: http://www.mprize.org/
 Shameless plug

Out now: 
$17.79 at 
Amazon

   
 Why I am doing this

   
 Why I am doing this

  Fun
 
   Not fun
 
 Structure of this talk
­ Repair versus retardation
­ Specifics: the seven types of damage
­ Intracellular junk/medical bioremediation
­ Longevity escape velocity: concept
­ Some evidence that LEV is realistic
­ The Methuselah Foundation
   
 Structure of this talk
­ Repair versus retardation
­ Specifics: the seven types of damage
­ Intracellular junk/medical bioremediation
­ Longevity escape velocity: concept
­ Some evidence that LEV is realistic
­ The Methuselah Foundation
   
 Aging in a nutshell

Product of evolutionary neglect, not intent
Metabolism ongoingly causes “damage”
Damage eventually causes pathology
Pathology causes more pathology
   
 Strategies for intervention
Gerontology                                Geriatrics

Metabolism               Damage               Pathology

   
How to make a car last 50 years
­­ plan A

   
How to make a car last 50 years 
­­ plan B

   
 Strategies for intervention
Gerontology     Engineering       Geriatrics

Metabolism               Damage               Pathology

Claim: unlike the others, the engineering 
approach may achieve a large extension of 
 
human healthy lifespan quite soon
 
 Structure of this talk
­ Repair versus retardation
­ Specifics: the seven types of damage
­ Intracellular junk/medical bioremediation
­ Longevity escape velocity: concept
­ Some evidence that LEV is realistic
­ The Methuselah Foundation
   
 Reasons for the 
engineering approach
­ it targets initially inert intermediates (“damage”)

   
 Reasons for the 
engineering approach
­ it targets initially inert intermediates (“damage”)

­ damage is simpler than metabolism or pathology

   
Problem 1: this is metabolism

   
 Problem 2:
this is the pathology
• Cancer • Alzheimer’s
• Heart Disease • Stroke 
• Diabetes • Sarcopenia • Parkinson’s
• Osteoarthritis •
• Incontinence Pneumonia
• Hormonal 
• Osteoporosis Imbalance
• Emphysema
• Macular • Kidney Failure • Sex Drive
Degeneration
… and
LOTS
   
more
 This is the damage
Seven Deadly Things
• Junk - Inside Cells
• Junk - Outside Cells
• Cells - Too Few
• Cells - Too Many
• Mutations - Chromosomes
• Mutations - Mitochondria
• Protein Crosslinks

No new type of damage identified since 1982!

   
 Giving the middle­aged              
30 years of extra healthy life:         
     Robust Human Rejuvenation
Damage rising with age It or its effects reversible by
Cell loss, cell atrophy Cell therapy, mainly
Extracellular junk Phagocytosis by immune stimulation
Extracellular crosslinks AGE­breaking molecules/enzymes
Death­resistant cells Suicide genes, immune stimulation
Mitochondrial mutations Allotopic expression of 13 proteins
Intracellular junk Transgenic microbial hydrolases
Nuclear [epi]mutations Telomerase/ALT gene deletion plus
     (only cancer matters)
       periodic stem cell reseeding
 
 Structure of this talk
­ Repair versus retardation
­ Specifics: the seven types of damage
­ Intracellular junk/medical bioremediation
­ Longevity escape velocity: concept
­ Some evidence that LEV is realistic
­ The Methuselah Foundation
   
 Giving the middle­aged              
30 years of extra healthy life:         
     Robust Human Rejuvenation
Damage rising with age It or its effects reversible by
Cell loss, cell atrophy Cell therapy, mainly
Extracellular junk Phagocytosis by immune stimulation
Extracellular crosslinks AGE­breaking molecules/enzymes
Death­resistant cells Suicide genes, immune stimulation
Mitochondrial mutations Allotopic expression of 13 proteins
Intracellular junk Transgenic microbial hydrolases
Nuclear [epi]mutations Telomerase/ALT gene deletion plus
     (only cancer matters)
       periodic stem cell reseeding
 
 Aggregates: major examples

­ Proteins in neurodegeneration

­ Oxysterols in atherosclerosis

   
 Autophagy in Alzheimer’s Disease
Dystrophic Neurites IEM
Calnexin

Cat D

   
 Endothelial
Cells

Lipid-engorged
Lysosome

Foam
Cell

   
 Bioremediation: the concept
­ Microbes, like all life, need an ecological niche

­ Some get it by brawn (growing very fast)
­ Some by brain (living off material than others can't)
­ Any abundant, energy­rich organic material that is 
hard to degrade thus provides selective pressure 
to evolve the machinery to degrade it
­ That selective pressure works.  Even TNT, PCBs…
   
Xenocatabolism: the concept

Graveyards:
     ­ are abundant in human remains…

     ­ accumulate bones (which are not energy­rich)…
     ­ do not accumulate oxysterols, tau etc...
     ­ so, should harbour microbes that degrade them
     ­ whose catabolic enzymes could be therapeutic
   
Environmental decontamination 
in vivo

   
7­ketocholesterol degradation ­ a good start
7KC over time in enrichment cultures

500
450
400
350
300
250
200
150
100
50
HPLC
0 area [arbitrary units]
0 2 4 6 8 10

day

   
7­KC degradation ­ presented at meetings

   
First MF­funded paper submitted

   
 Steps to biomedical application
3) Isolate competent strains; select by starvation
4) Identify the enzymes (mutagenesis, chemistry, genomics)
5) Make lysosome­targeted transgenes, assay cell toxicity
6) Assay competence in vitro (more mutagenesis/selection)
7) Construct transgenic mice, assay toxicity in vivo
8) Assay competence in disease mouse models
9) Test in humans as for lysosomal storage diseases
   
 Structure of this talk
­ Repair versus retardation
­ Specifics: the seven types of damage
­ Intracellular junk/medical bioremediation
­ Longevity escape velocity: concept
­ Some evidence that LEV is realistic
­ The Methuselah Foundation
   
 Reasons for the 
engineering approach
­ it targets initially inert intermediates (“damage”)

­ damage is simpler than metabolism or pathology

­ repairing damage buys time

   
Retarding aging: benefits modest
max
Reserve

frail
0
0
Age
Halving rate of damage starting in middle age
  ­ doubles remaining healthspan
  ­ raises total healthspan by maybe 20%
 
 Comparable repair: far better
max
hard
Reserve

easy

frail
0
0
Age
Fixing half the damage starting in middle age
  ­ doubles total healthspan
  ­ raises remaining healthspan maybe 5­fold
 
Robust human rejuvenation 
(RHR)

Addition of 30 extra years of 
healthy life (and total life) to 
people who are already in middle 
age when treatment is begun
   
Ever­improving repair: better yet
max
very hard
Reserve

hard
easy

frail
0
0
Age
Fixing half the damage, then 3/4
  ­ not as good as doing 3/4 first time…
  ­ but better than doing 1/2 first time…
 
 Infinitely better, in fact
max
Reserve

frail
0
0
Age
Fixing half the damage, then 3/4, then 7/8….
  ­ outpaces the so­far­unfixable damage…
  ­ maintains healthspan indefinitely
 
Longevity escape velocity 
(LEV)

The rate at which rejuvenation 
therapies must improve (following 
the achievement of RHR) in order 
to outpace the accumulation of      
  so­far­irreparable damage
 
 Structure of this talk
­ Repair versus retardation
­ Specifics: the seven types of damage
­ Intracellular junk/medical bioremediation
­ Longevity escape velocity: concept
­ Some evidence that LEV is realistic
­ The Methuselah Foundation
   
 Simulating aging
(Phoenix & de Grey, AGE 2007; 29:133)

Metabolism ongoingly causes “damage”
and
Damage eventually causes pathology
So….
Simulations of aging (and intervention) 
should simulate damage accumulation
   
 Simulating damage: basis
­ damage of many types accumulates
­ any can kill us (i.e. they are not additive)
­ within each type, subtypes are additive
­ damage feeds back to hasten more damage
­ people differ in damage accumulation rates
­ death is from damage X challenge (e.g. flu)
   
 Simulating damage: model
Structural parameters
N_CAT: The number of damage categories each person has N_MECH: The number of mechanisms in each category
MECH_WEIGHTm: The contribution of a mechanism to a category
Fitting parameters
BASAL_M: The mean basal damage rate BASAL_SD: The standard deviation of the basal damage rate
BASAL_H: The homogeneity of basal damage rate in a single person EXP_M: The mean exponential damage rate
EXP_SD: The standard deviation of the exponential damage rate
EXP_H: The homogeneity of exponential damage rate in a single person
FATAL_M: The mean yearly challenge FATAL_SD: The standard deviation of the yearly challenge
Values set for each person at initialisation:
PB: Basal rate for the person: lognorm(BASAL_M, BASAL_SD)
PE: Exponential rate for the person: lognorm(EXP_M, EXP_SD)
MBc,m:Basal rate for each mechanism:  lognorm(BASAL_M, BASAL_SD)*(1­BASAL_H) + PB*BASAL_H
MEc,m: Exponential rate for each mechanism:  lognorm(EXP_M, EXP_SD)*(1­EXP_H) + PE*EXP_H
       D_Mc,m : Cumulative damage for each mechanism: 0 D_Cc : Cumulative damage for each category: 0
Variables updated for each person at each time step (year):
Total damage:  PD(t) = [SUM c=1..N_CAT] D_Cc(t)            Damage increment:  DI_Mc,m(t) = MBc,m + MEc,m*PD(t­1)
Cumulative damage: D_Mc,m(t) = DI_Mc,m(t) + D_Mc,m(t­1)
Cumulative category damage: D_Cc(t) = [SUM m=1..N_MECH] DI_Mc,m(t)
   
  Fatality challenge:  FATAL(t) = |norm(FATAL_M, FATAL_SD)|
If D_C (t) > FATAL(t) for any c, the person dies at age t
 Validation: age at death

   
Results: how damage evolves

   
 Results: defeat of damage
Therapies doubling in efficacy every 42 y

0            50          100         150         200         250         300         350
   
 Results: LEV in practice
Therapies doubling in efficacy every 42 y

0            50          100         150         200         250         300         350
   
 LEV decreases with time
max
Reserve

frail
0
0
Age
Fixing half the damage, then 2/3, then 3/4….
  ­ still good enough…
  ­ just like gravitational escape velocity
 
 Data

   
 Structure of this talk
­ Repair versus retardation
­ Longevity escape velocity: concept
­ Some evidence that LEV is realistic
­ Specifics: the seven types of damage
­ Intracellular junk/medical bioremediation
­ The Methuselah Foundation
   
 Funds: current status
­ $4.5M in Mprize pot
­ Research pot being spent as fast as we fill it
­ “LysoSENS” being funded (~$100k/yr) by 
2005­2006 donations to the MF
­ “MitoSENS” being funded (~$150k/yr) by 
Peter Thiel’s donation of $500k
­ Thiel’s challenge pledge ($3M) is 1:2; our 
next goal is to match it in full (i.e. raise $6M)
   
Eventual organisational structure
Medium­term goal: proof of concept in mice
Strategy: solve/combine subgoals (SENS)
Procedure:
­ implement subgoals: ~350 people
­ scientifically interesting and respected
­ best done extramurally by academics
­ combine in same mice: ~150 people
­ scientifically tedious and unrewarded
  ­ best done in­house by paid technicians
 
 Ramping up….
Level  1:  funding  of  up  to  $300k  per  year 
guaranteed  for  at  least  3  years.  (This  is  where 
we  are  now.)  Selected  SENS  strands  supported 
at entry level (1 project/strand, 1­2 FTEs/project)
Level  2:  funding  of  $300k­$3m  per  year,  three 
years. (This is where we will be when the Thiel 
pledge  is  fully  matched.)  Six  SENS  strands 
supported  at  minimal  level  (1­3  projects/strand, 
1­3 FTE/project)
   
 Ramping up….
Level  3:  funding  of  $3M­$20M  per  year 
guaranteed  for  at  least  five  years.  Grant 
applications  solicited;  30­100  FTEs  funded, 
across up to 30 projects
Level  4:  funding  of  $20M­$100M  per  year,  ten 
years. Physical facility (“Institute for Biomedical 
Gerontology”) set up (50­150 FTEs); extramural 
research support as in Level 3 (100­350 FTEs)
   
 Why I am doing this

   
 Why I am doing this

   
 Why I am doing this
I  offer  no  apology  for  using  media 
interest  in  life  extension  to  make 
the  biology  of  ageing  an  exception 
to Planck’s observation that science 
advances  funeral  by  funeral:  lives, 
lots of them, are at stake.
   de Grey 2005, EMBO Reports 6(11):1000
 
 Shameless plug

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