Jihadistgruppen Hayat Tahrir al-Sham och dess allierade invaderade staden Hama från flera håll och rebellerna säger att de har tagit kontroll över distrikt i stadens nordöstra del och över centralfängelset där de har fritagit fångar.
Den syriska armén medger att den har tvingats dra sig tillbaka och säger att den har positionerat sig utanför staden för att skydda civilbefolkningens liv.
Enligt armén har rebellerna tagit till självmordsattacker för att bryta sig igenom stadens försvar.
Strategiskt viktig seger för rebellerna
Det här är ytterligare en stor seger för rebellerna i deras blixtframryckning över norra Syrien och ett nytt slag mot president Bashar al-Assad och hans ryska och iranska allierade.
Rebellerna tog kontroll över den viktigaste nordliga staden Aleppo förra veckan i en blixtattack som överraskade armén fullkomligt. Sedan dess har rebellerna tagit sig allt längre söderut.
Miljonstaden Hama ligger kring 210 kilometer norr om huvudstaden Damaskus och är strategiskt viktig på grund av sitt läge mellan Aleppo och Damaskus som är president Bashar al-Assads maktsäte.
Hama ses som avgörande i arméns ansträngningar att skydda huvudstaden.
Hama är en av de få städer som regeringen har haft full kontroll över under inbördeskriget i Syrien, som bröt ut i mars 2011 efter ett folkligt uppror.
Och nu ökar rädslan för en fortsatt rebellmarsch söderut först mot Homs som är en viktig knutpunkt som förbinder Syriens mest folkrika regioner och sedan mot huvudstaden.
Homs ligger cirka 40 kilometer söder om Hama.
Hama är också avgörande för kontrollen av två större städer med stora religiösa minoriteter. Muhrada där det bor många kristna och Salamiya där det finns många ismailimuslimer. Ismailismen är en gren av shiaislam.
Assad ger soldater högre lön
Tiotusentals människor har drivits på flykt av striderna mellan rebeller och regeringsstyrkor. Enligt FN har 115 000 människor fördrivits från Idlib och norra Aleppo på grund av striderna.
Enligt Syriska människorättsobservatoriet har närmare 730 människor dödats efter att rebellernas blixtoffensiv inleddes förra veckan.
Största delen av dem är stridande men också civila har dödats.
Bashar al-Assad har enligt den statliga nyhetsbyrån SANA gett order om en 50-procentig höjning av karriärsoldaternas lön i ett försök att stärka sina styrkor för motoffensiven.
Iran, iranstödda Hizbollah och Ryssland har varit viktiga stöd för Assads regering i inbördeskriget. Men både Ryssland och Hizbollah har under den senaste tiden haft fullt upp med sina egna konflikter i Ukraina och Libanon.
Källor: Reuters, AFP, AP